L’importanza dell’appropriatezza delle cure In Oncologia

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L’importanza della appropriatezza delle cure in Oncologia

Paolo Marchetti

paolo.marchetti@uniroma1.it

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Complessità epidemiologico-cliniche Invecchiamento della popolazione Prevalenza malattie cronico-

degenerative e nuove malattie infettive Maggiore sopravvivenza per tumore Complessità terapeutiche

Nuovi farmaci

Trattamenti multimodali

Sicurezza del sistema di produzione e del prodotto

Complessità tecnologiche

Innovazione e sviluppo tecnologico Modernizzazione e sofisticazione sistema tecnico

Aspettative ed esigenze degli utenti Maggiore cultura del paziente

Aumento e sofisticazione della domanda Aumento richieste di prestazioni

Risorse e costi

Reperimento risorse Vincoli di spesa

Sostenibilità economica

Competizione/emulazione Europea in Sanità

Valorizzazione delle capacità migliori pubbliche e private

Investimento nella ricerca

Accelerazione della modernizzazione della sanità italiana

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Complessità epidemiologico-cliniche Invecchiamento della popolazione Prevalenza malattie cronico-

degenerative e nuove malattie infettive Maggiore sopravvivenza per tumore Complessità terapeutiche

Nuovi farmaci

Trattamenti multimodali

Sicurezza del sistema di produzione e del prodotto

Complessità tecnologiche

Innovazione e sviluppo tecnologico Modernizzazione e sofisticazione sistema tecnico

Aspettative ed esigenze degli utenti Maggiore cultura del paziente

Aumento e sofisticazione della domanda Aumento richieste di prestazioni

Risorse e costi

Reperimento risorse Vincoli di spesa

Sostenibilità economica

Competizione/emulazione Europea in Sanità

Valorizzazione delle capacità migliori pubbliche e private

Investimento nella ricerca

Accelerazione della modernizzazione della sanità italiana

con attenzione verso i principi di universalità, equità e unitarietà,

orientando le politiche e i servizi in funzione delle

reali esigenze e attese dei

cittadini.

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An increasing percentage of healthcare dollars will be spent on new medicines

2005 ($650B)*

2025

($1,650B) Pa ents treated by therapy type

Source: Es mates based on data from ClinicalTrials.gov, Future Medicine, IMS Reports and internal research.

* Prescribed medica on healthcare costs

Crea ng a need for a strong cell therapy manufacturing ecosystem 2015

($1,100B)

Key Trends

• Increasing

personaliza on of medicine

• Spending on specialty medicines to reach

$230-240 billion in 2017, with total

aggregate spending on medicines to exceed

$1.2 Trillion (IMS Health)

• Cancer cellular immunotherapy

expected to reach $20 Billion by 2020

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Un problema di sostenibilità

Il costo delle terapie antitumorali è in rapido e costante aumento, con un’incidenza tra le più alte sull’intera spesa farmaceutica.

In Italia, il costo medio di un trattamento è

passato dai 3850 € circa della seconda metà degli anni Novanta ai 44.900 € della prima metà dello scorso decennio e le proiezioni per il 2020

stimano un costo compreso tra i 70.000 e i 100.000 € per Paziente.

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Liberiamo il campo da alcune frequenti

^ed

errate

convinzioni!

• Agisco sempre nell’interesse del Paziente! Questo è il mio

compito. Voglio proprio vedere chi potrà muovermi addebiti!

• Prescrivo sempre il trattamento migliore, indipendentemente dai percorsi autorizzativi (che posso provare ad eludere...)

• Non mi interessa nulla delle valutazioni economiche. Io sono un MEDICO!

• Quando mi verranno assegnate le risorse umane e gli spazi idonei, organizzerò anche la parte amministrativa. Per ora, mi comporto come credo più opportuno.

• Non ho tempo per questi aspetti marginali della mia attività professionale. Io curo i MALATI!

• ………

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Appropriatezza in oncologia (e non solo!)

• Appropriatezza Scientifica

– adeguamento della prestazione ai risultati di studi clinici (controllati???)

• Appropriatezza Clinica

– adeguamento della prestazione ai trattamenti codificati dalle società scientifiche (linee guida) e alle specifiche caratteristiche cliniche del Paz

• Appropriatezza Prescrittiva

– adeguamento della prestazione alle indicazioni dell’Ente regolatorio nazionale (Note limitative sec le determinazioni AIFA)

• Appropriatezza Regolatoria

– adeguamento della prestazione alle norme indicate dagli Enti regolatori regionali

• Appropriatezza Strutturale

– adeguamento strutturale assistenziale alle necessità del paziente che deve ricevere una prestazione clinicamente appropriata ⁷

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Mod da C. Iacono, AIOM, 2010

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Categories of appropriate care

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Robertson-Preidler et al. BMC Health Services Research (2017) 17:452

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Evidence -based car e

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Evidence-based care

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--- Arrowsmith Oncology LLC, 2005

…but Taxotere received FDA approval for use in prostate cancer only in spring 2004!

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Pemetrexed in Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer

The Billion Dollar Subgroup Analysis

2004 FDA approval for pleural mesothelioma 2008 FDA approval for nonsquamous NSCLC

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Bishal Gyawali, JAMA 2017

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The Billion Dollar Subgroup Analysis

Cisplatin-pemetrexed is considered the standard of care for lung adenocarcinoma by all major oncology

guidelines.

The basis for this recommendation is a 2008 randomized trial that was designed to test the non-inferiority of

cisplatin-pemetrexed vs cisplatin gemcitabine in the

overall NSCLC patient population (

GV Scagliotti, et al., J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-3551

).

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The Billion Dollar Subgroup Analysis

Cisplatin-pemetrexed is considered the standard of care for lung adenocarcinoma by all major oncology

guidelines.

The basis for this recommendation is a 2008 randomized trial that was designed to test the non-inferiority of

cisplatin-pemetrexed vs cisplatin gemcitabine in the

overall NSCLC patient population (

GV Scagliotti, et al., J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-3551

).

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The Billion Dollar Subgroup Analysis

The Scagliotti’s study found similar OS between the

groups: 10.3months, establishing non-inferiority (hazard ratio [HR], 0.94;95% CI,0.84-1.05; upper margin for

noninferiority, 1.18).

However, the authors analyzed survival differences in 19 subgroups, including histology, and found that for

adenocarcinoma OS was significantly increased with cisplatin-pemetrexed combination vs cisplatin-

gemcitabineby 1.7 months(12.6 vs

10.9months;HR,0.84;P = .03). Forsquamous lung cancer, the trend was opposite (9.4 v 10.8 months;HR, 1.23; P = .05).

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The Billion Dollar Subgroup Analysis

• While pemetrexed improved OS in the nonsquamous group (but not squamous group) it did so without an improvement in progression-free survival (PFS).

• there is no reason for a drug like pemetrexed (unlike immunotherapy) to increase OS without increasing PFS. Empirical data confirm this

event is unlikely.

• The study did not adjust for multiple hypothesis testing, and the authors conducted at least 19 subgroup analyses.

• subgroup analyses should always be considered hypothesis generating and not definitive.

• Furthermore, when multiple subgroup analyses are performed and 1 or 2 comparisons produce significant results, it is highly likely that those positive findings are due to chance alone.

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The Billion Dollar Subgroup Analysis

• “... the presence of a statistical effect in one subgroup but not the other does not constitute evidence of a subgroup effect, as many authors mistakenly believe...”

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Wallach JD et al., JAMA Intern Med. 2017;177(4):554-560.

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The Billion Dollar Subgroup Analysis

We cannot incorporate drugs as expensive as pemetrexed into our guidelines or hail them as superior in the absence of robust scientific evidence that supports those claims.

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Cl in ical exper tise

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Appropriatezza scientifica

• Il trattamento convenzionale:

– Come trasferire schemi e dosaggi nella pratica clinica?

• Il trattamento convenzionale:

– L’ultimo lavoro pubblicato?

• La prescrizione off –label :

– Una opportunità solo per il Paziente o anche per l’Industria?

• Il contenimento dei costi:

– i farmaci generici, le liste di trasparenza, i farmaci biosimilari.

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What is Standard of Care?

• It is the degree of prudence and caution

required of an individual who is under a duty of care.

• A duty of care is a legal obligation imposed on an individual requiring that they adhere to a standard of reasonable care while performing any acts that could possibly harm others.

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What is Standard of Care?

• TAC is equal to TEC ?

• Four adjuvant cycles of TC are equitoxic to six cycles?

• How many PEBs or M-VACs in clinical practice?

• Individual dose reductions?

• … and many more …

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What is Standard of Care?

• TAC is equal to TEC ?

• Four adjuvant cycles of TC are equitoxic to six cycles?

• How many PEBs or M-VACs in clinical practice?

• Individual dose reductions?

• … and many more …

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Off-Label Use of Anticancer Therapies

• To determine the most effective treatment, physicians must consider

– the type of cancer,

– the unique presentation and history and symptoms of each patient,

– the stage of cancer,

– the available and accessible therapeutic alternatives.

• Because cancer can often be life threatening, advances in clinical management outpace the drug approval process.

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John E. Feldmann, 2005

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Investigator-Sponsored Trial

• Investigator-Sponsored Trials (ISTs) may include

studies done with an investigational agent, which is defined as an agent or formulation that has not been approved for marketing by the appropriate

Regulatory Agency.

• Must be considered investigational a pharmaceutical form of an active ingredient with a marketing

authorization, when used or assembled in a way

different from the approved form, or when used for an unapproved indication, or when used to gain

further information about an approved use.

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Pa tient -ce nt er edness

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Which changes in clinical outcomes are clinically relevant?

• Whether a treatment result is of clinical

relevance is a value judgement and depends on the perspective

• A multitude of different stakeholders

(oncologists, regulatory agencies, patients,

payers, society, industry) might have different views

• Is a 20% increase in overall survival equally clinically relevant for all cancer, treatment lines, patient populations?

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Britta Paschen, 2007

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Factors determining clinical relevance

• The seriousness of the disease or condition

• Intent of treatment (palliative, curative, preventive)

• The availability and performance of other alternative therapies

• The nature of the target population and whether it includes vulnerable populations, such as children and the elderly

• The choice of endpoints (response, progression-free survival, overall survival, QoL)

• Magnitude of clinical benefit

• related to the current QoL or remaining life expectancy

• Risk-Benefit ratio

• Individual patient characteristics (co-morbidities, age, other prognostic factors)

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Britta Paschen, 2007

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Drug prescription appropriateness in the elderly

• Drug prescription inappropriateness increases the prevalence of drug-induced harms, with consequences related to

patients’ health and cost of care.

• Polypharmacy and inappropriate medication prescriptions are associated with increased morbidity and mortality.

• This is particularly true for elderly people, whose frailty makes the choice of the correct drug prescription even more

difficult.

28

N. Allegri et al., Clinical Interventions in Aging 2017:12 325–333

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Drug use in Italy

Database OsMed - AIFA

Number of drugs Patient number > 65 anni 12.301.537

5-9 drugs 6.024383 (49.0%)

>10 drugs 1.389.591 (11.3%)

Therapy reduced adherence

Antidepressant drugs 201.290 (63.9%)

Anti-hypertensive drugs 179.975 (46.4%)

Hypoglycemic drugs 92.017 (63.0%)

Anti-osteoporotic drugs 56.621 (52.4%)

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Onder et al., 2014

Società Italiana Medicina Personalizzata www.simep.it

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Re sour ce use

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Prescrizione dei farmaci biosimilari

• La legge definisce i confini del dato tecnico.

• La prescrizione dei farmaci, specie di quelli ad alto costo, deve essere proporzionata,

ragionevole e trasparente.

• Qualora il medico scelga il farmaco originatore invece del biosimilare, quale giustificazione

può addurre per spiegare la maggiore spesa, visto che EMA prima ed AIFA dopo hanno

garantito la equiefficacia e la equitossicità?

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Equi ty

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La disequazione strutturale

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Bisogni e domanda

Mod. Monica Otto, 2014

Risorse

>

SARANNO DETTI DEI “NO”

IL PROBLEMA È SCEGLIERE

SE CONTROLLARE A COSA SI DICE DI NO OPPURE SE LASCIARE FARE AL CASO

O “AGLI UFFICI”….

RAZIONAMENTO

•Implicito

•Esplicito

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La “scelta” della cura

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…

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Appropriatezza in oncologia (e non solo!)

• Appropriatezza Scientifica

– adeguamento della prestazione ai risultati di studi clinici (controllati???)

• Appropriatezza Clinica

– adeguamento della prestazione ai trattamenti standard codificati dalle società scientifiche (linee guida) e alle specifiche caratteristiche cliniche

• Appropriatezza Prescrittiva

– adeguamento della prestazione alle indicazioni dell’ente regolatorio nazionale (Note limitative sec le determinazioni AIFA)

• Appropriatezza Regolatoria

– adeguamento della prestazione alle norme indicate dagli enti regolatori regionali

• Appropriatezza Strutturale

– adeguamento strutturale assistenziale alle necessità del paziente che deve ricevere una prestazione clinicamente appropriata ³⁵

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Mod da C. Iacono, AIOM, 2010