MASSIMO DI ROSA - MARIA CRISTINA FIORETTI FILIPPO ROBERTO MARCOLONGO - CLAUDIO RUGARLI
UTET
INDICE
1. Introduzione alla immunofarmacologia
(M.C. FIORETTI, M. DI ROSA e C. RICCARDI) Pag. 1
2. Risposte infiammatorie ed immunitarie: aspetti generali
e bersagli farmacologici (U.
GROHMANNe G.
FORNI)» 4 Introduzione » 4 La risposta aspecifica infiammatoria » 5
Fase umorale: i mediatori classici dell'infiammazione » 5 Fase cellulare: reclutamento ed attivazione dei leucociti » 10 Box 2.1: Classificazione di citochine » 14
La risposta immunitaria specifica » 15
Box 2.2: Morte cellulare programmata: apoptosi verso necrosi? » 18
Modulazione della risposta specifica » 19
Letture consigliate » 22
3. Farmaci antiinfiammatori non steroidei (G.
CIABATTONIe P.
PATRIGNANI)» 23 Introduzione » 23 Meccanismo di azione dei FANS » 23
Box 3.1: Sistema pròstaglandinico » 24 Box 3.2: Un "recettore" per gli antiinfiammatori » 25 Meccanismo degli effetti terapeutici e tossici dei FANS » 27 Sviluppo di inibitoli selettivi della COX-2 (coxib) » 28 Inibizione selettiva e non selettiva delle isoforme della PGHS » 29 Classificazione dei FANS in base al meccanismo d'azione » 30
Farmacocinetica » 31 Effetti ed indicazioni terapeutiche comuni dei FANS » 31
Impiego a scopo analgesico e antipiretico » 31 Impiego a scopo antiinfiammatorio » 33 Attacco acuto di gotta » 34 Dotto arterioso pervio » 34
XIV Indice
Dismenorrea Pag- 34
Sindrome di Bartter » 34 Ipercalcemia associata a tumori » 35 Effetti collaterali dei FANS » 35 Effetti gastrointestinali » 35 Effetti renali » 36 Effetti epatici » 37 Effetti sul sistema nervoso centrale » 37 Effetti ematologici » 37 Effetti sulla tiroide » 37 Effetti oculari » 37 Interazione con diuretici ed antiipertensivi » 37 Litio ". » 38 Altri effetti » 38 Reazioni da ipersensibilità » 38 Salicilati » 39 Chimica » 39 Farmacocinetica » 39 Farmacodinamica » 40 Impieghi in terapia » 40 Effetti tossici dei salicilati » 41 Box 3.3: Acido acetilsalicilico e prevenzione delle trombosi » 42 Derivati pirazolonici » 43 Derivati para-aminofenolici » 44 Indoloacetici e indeneacetici » 45 Acidi acetici eteroarilici » 46 Acidi arilpropionici » 47 Acidi antranilici (fenamati) » 49 Acidi enolici » 49 Alcanoni » 50 Coxib » 50 Celecoxib ._. » 50 Rofecoxib » 52 Altri FANS » 53 Nimesulide » 53 Acido niflumico » 53 Glucosamina » 53 Benzidamina » 53 Letture consigliate » 54
4. L'impiego terapeutico degli antiinfiammatori non steroidei (M.
CHEVALLARD)» 55 Introduzione » 55 Interazioni dei FANS con altri farmaci e/o altre patologie » 55
Interazioni fra FANS ed altri farmaci » 56 Interazioni FANS-malattia » 57 Prevenzione e trattamento della gastropatia da FANS » 57 Scelta orientata per problemi dei FANS » 60
"Individualizzare" la prescrizione in base alla malattia » 60 I FANS nell'artrosi » 61 L'uso dei FANS nella terza età e nel bambino » 61 FANS e gravidanza » 62 L'uso dei FANS nei gastropatici » 62 Scelta dei FANS in base alle proprietà delle singole molecole » 62 Considerazioni conclusive » 64 Letture consigliate » 64
Indice XV
5. I glicocorticoidi (L. PARENTE) Pag. 65 Introduzione e cenni storici » 65 Biosintesi degli ormoni corticosurrenalici » 65 Box 5.1: Regolazione della secrezione di glicocorticoidi: l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene » 66 Inibitoli della sintesi degli ormoni corticosurrenalici » 67 Meccanismo d'azione dei glicocorticoidi » 69 Antagonisti recettoriali dei glicocorticoidi » 71 Effetti antiinfiammatori ed immunosoppressori dei glicocorticoidi » 71 Box 5.2: Glicorticoidi, lipocortina-1 e fosfolipasi A2 » 74 Altri effetti dei glicocorticoidi » 75 Effetti sul sistema nervoso centrale » 75 Effetti sul sistema cardiovascolare » 75 Effetti sul sistema muscolo-scheletrico 1 » 75 Relazione struttura-attività » 76 Glicocorticoidi naturali e di sintesi » 76 Box 5.3: Effetti metabolici dei glicocorticoidi » 77 Farmacocinetica dei glicocorticoidi : » 78 Assorbimento » 78 Distribuzione » 78 Metabolismo ed eliminazione , » 78 Effetti collaterali indesiderati dei glicocorticoidi » 79 Effetti collaterali dipendenti dalla dose e dalla durata del trattamento » 79 Effetti collaterali meno frequenti non direttamente correlati alla dose o alla durata del trattamento » 81 Interazioni dei glicocorticoidi con altri farmaci » 81 Interazioni farmacocinetiche » 81 Interazioni farmacodinamiche » 82 Letture consigliate » 82
6. I glicocorticoidi: farmacologia clinica (G.
PASERO)» 83
Introduzione » 83 Indicazioni del cortisolo e dei glicocorticoidi » 83 Modalità di somministrazione dei glicocorticoidi » 86 Le controindicazioni all'impiego dei glicocorticoidi » 88 Gli effetti indesiderati dei glicocorticoidi » 89 Aspetti particolari della terapia con glicocorticoidi » 91 Letture consigliate » 92
7. Farmaci ipouricemizzanti (G. CHÉRIÉ LIGNIÈRE e E. FAVALLI) » 94 Introduzione » 94 Inibitori della sintesi dell'acido urico » 94 Allopurinolo » 95 Ossipurinolo » 99 Tiopurinolo » 99 Acido orotico : » 100 Uricurici » 100 Probenecid » 101 Sulfinpirazone » 102 Derivati del benzofurano » 103 5-Bromofenilindandione » 105 Altri farmaci uricurici » 105 Uricolitici » 106 Urato-ossidasi » 107 Letture consigliate » 108
XVI Indice
8. Farmaci antiallergici (R.
FANTOZZI)Pag. 109
Introduzione » 109 Inquadramento delle sindromi allergiche e dei loro meccanismi patogenetici » 109 Modulazione farmacologica delle sindromi allergiche: aspetti generali » 111 Farmaci antiallergici: farmacodinamica, farmacocinetica e studi clinici » 112 Antistaminici » 112 Simpaticomimetici » 116 Teofillina » 116 Cromoglicato sodico » 117 Nedocromil sodico » 118 Chetotifene » 119 Glicocorticoidi » 120 Effetti antiallergici di altri farmaci » 121 Antagonisti muscarinici » 121 Antagonisti dei leucotrieni e inibitori della loro sintesi » 121 Nifedipina » 121 Ciclosporina » 121 Lo sviluppo di nuovi farmaci antiallergici » 121 Letture consigliate » 122
9. Farmaci immunosoppressori selettivi (G. MARONE) » 123 Introduzione » 123 Ciclosporine » 123 La scoperta della Ciclosporina A e di altre Ciclosporine » 123 Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione » 125 Tossicità ed interazioni farmacologiche » 126 Effetto immunosoppressivo » 127 Effetto antiinfiammatorio » 129 Efficacia clinica nei trapianti » 130 Efficacia clinica nelle malattie autoimmuni ed allergiche » 131 FK-506 (Tacrolimus) » 131 Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione » 132 Tossicità » 133 Effetto immunosoppressivo ed antiinfiammatorio » 133 Efficacia clinica nei trapianti e nelle malattie autoimmuni ed allergiche » 133 Rapamicina (Sirolimus) » 134 Caratteristiche chimico-fisiche e metabolismo » 134 Meccanismo d'azione » 134 Tossicità » 135 Effetto immunosoppressivo » 135 Sinergismo tra Rapamicina e CsA » 135 Efficacia nelle malattie autoimmuni » 135 Considerazioni conclusive e prospettive » 135 Letture consigliate » 136
10. Citochine e d anticitochine (P. PUCCETTI) » 137 Funzioni delle citochine » 137 Produzione delle citochine » 139 Box 10.1: Proprietà comuni delle citochine » 141 I recettori per le citochine » 142 Citochine e farmaci » 143 Box 10.2: Antagonisti delle citochine » 143
Indice XVII
Box 10.3: Sull'uso di interferon anel trattamento dell'epatite virale cronica Pag. 145
Effetti facilitatori e inibitori delle citochine » 145
Box 10.4: IFN-finella sclerosi multipla » 146
Utilizzo clinico delle citochine » 146
Box 10.5: Ruolo dì IL-2 nel trattamento di tumori ematologici » 147
Terapia anticitochinica » 148 Conclusioni » 149
Letture consigliate » 149
11. Terapia Ìmmunosoppressiva delle malattie autoimmuni (M.G.
SABBADINI)» 151 Introduzione » 151
Box 11.1: Trapianto di midollo nelle malattie autoimmuni I » 151 Agenti alchilanti » 152 Box 11.2: Impiego della ciclofosfamide nelle vasculiti » 153 Box 11.3: Impiego della ciclofosfamide in boli » 154 Box 11.4: Ciclofosfamide e plasmaferesi nel neurolupus » 154 Antimetaboliti » 156 Altre terapie a effetto immunosoppressivo » 160
La terapia Ìmmunosoppressiva non citotossica (selettiva) » 161
Altre terapie immunomodulanti » 163 Considerazioni generali prima di intraprendere una terapia Ìmmunosoppressiva » 163 Letture consigliate » 164
12. Terapie immunologiche nei trapianti d'organo
(M.G. SABBADINI e A.A. MANFREDI) » 165
Meccanismi effettori del rigetto » 165
Rigetto iperacuto » 166 Rigetto acuto » 166 Rigetto "accelerato" » 166 Rigetto cronico » 166 Strategie di intervento e farmaci impiegati nella terapia dei trapianti » 166 Glucocorticoidi » 167 Ciclosporina » 167 Tacrolimus » 167 Rapamicina » 168 Azatioprina » 168 Micofenolato » 168 Globulina anti-linfocitaria » 169 Anticorpi monoclonali » 169 Schema di trattamento immunosoppressivo standard » 171 Terapia del rigetto acuto » 172 Profilassi e terapia delle infezioni » 172 Altre complicanze legate alla terapia Ìmmunosoppressiva » 173 Strategie terapeutiche nei diversi tipi di trapianto » 173 Trapianto di rene » 173 Trapianto di fegato » 174 Trapianto di pancreas e insule » 174 Trapianto di cuore » 174 Trapianto di polmone » 175 Trapianto di cuore e polmone » 175 Trapianto di midollo e GVHD » 176 Letture consigliate » 176
XVIII Indice
13.1 farmaci immunomodulanti: immunostimolazione
(C. D'ONOFRIO, G. GRAZIANI e E. BONMASSAR) Pag. ìli
La modulazione della risposta immunitaria » 177 Proprietà farmacologiche degli immunostimolanti usati in terapia » 181
Derivati batterici e vaccini ribosomiali » 181 Gli interferoni » 182 Interleuchina-2 » 185 Fattori ematopoietici » 188 Ormoni timici estrattivi e sintetici » 189 Composti sintetici immunostimolanti » 190
Vaccini cellulari e terapia genica » 190
Letture consigliate » 19514. Terapie immunostimolanti (G.
CIBODDO,V.
BALDINI,E. Bucci e G. Di
LUCA)» 196 Introduzione » 196 Terapie immunostimolanti con prodotti timici » 197
Derivati timici nelle immunodeficienze primitive » 197 Terapia delle immunodeficienze secondarie » 197
Terapie immunostimolanti con altri prodotti di origine biologica » 198
BCG, Corynebacterium parvum » 198 Estratti di derivazione batterica » 198 Altri prodotti (Transfer factor) » 198 Terapie immunostimolanti con prodotti di sintesi » 198 Levamisolo » 198 Metisoprinolo » 198 Pidotimod » 198Ruolo degli interferoni nelle malattie virali croniche » 199
Terapia dell'epatite cronica attiva B, C, D » 199 Effetti collaterale dell'IFN » 202 Altri farmaci per la terapia dell'epatite virale cronica » 203 Terapia della crioglobulinemia mista essenziale » 205 Terapia di altre malattie virali croniche » 205 Gli interferoni in oncologia » 206 Interferoni in oncoematologia » 206 Interferoni in tumori solidi » 209 Terapia con IL-2 in malattie neoplastiche » 211 Ruolo terapeutico di altre citochine in oncologia ed ematologia - prospettive » 215 TNF-a » 215 Interleuchina-1 (IL-1) » 216 Interleuchina-4 (IL-4) » 216 Interleuchina-6 (IL-6) » 216 Interleuchina-12 (IL-12) » 216 I fattori di crescita emopoietici (G-CSF, GM-CSF) nel trattamento delle leucemie mieloidi acute » 217 Letture consigliate » 21715. Terapia con farmaci "di fondo" nell'artrite reumatoide
(U. Fiocco e S.
TODESCO)» 219
Introduzione » 219
Concetti tradizionali » 219
Orientamenti attuali » 221
Intervento terapeutico precoce » 221 Necessità di un nuovo "Gold Standard" nella terapia di fondo dell'artrite reumatoide » 222Indice XIX
Strategia dell'induzione terapeutica Pag. 222 Inibitori biologici delle citochine » 222 Combinazione di farmaci di fondo » 223 Nuovi farmaci di fondo .-. » 224 Classificazione farmacologica » 224 Antimalarici di sintesi » 224 Salazopirina o sulfasalazina » 226 Sali d'oro e D-Penicillamina » 228 Sali d'oro » 228 D-Penicillamina » 231 Immunosoppressori » 233 Metotrexate o metotressato » 233 Azatioprina * » 237 Agenti alchilanti: ciclofosfamide, clorambucile e mostarde azotate » 238 Ciclosporina A » 240 Leflunomide » 242 Letture consigliate '.; » 249
16. Artrosi (A.
FIORAVANTI)» 250 Introduzione » 250 Farmaci di fondo e condroprotettori » 252
Definizione e classificazione » 252 Studi preclinici: valore e limiti » 252 Studi clinici » 254
Farmaci proposti come condroprotettori » 254
Galattosaminglucuronoglicano solfato » 254 Glucosamina solfato » 255 Acido ialuronico » 256 Diacereina » 257 Solfoadenosilmetionina >r.. » 258 FANS » 258 Cortisonici » 258
Prospettive future per la terapia di fondo dell'artrosi » 259
Sostanze potenzialmente condroprotettive » 259 Tecniche chirurgiche in grado di stimolare i processi riparativi cartilaginei » 259 Letture consigliate » 259
17. Gli anticorpi in terapia (M.
GALEAZZI,N.
PIPITONEe C.
PITZALIS)» 261
Le immunoglobuline » 261 Preparati di immunoglobuline » 262 Fattori che determinano la scelta della via di somministrazione delle immunoglobuline » 263 Meccanismo di azione delle immunoglobuline » 264 Le indicazioni cliniche della terapia con immunoglobuline » 266 Prospettive » 274Gli anticorpi monoclonali in terapia » 274
Gli anticorpi monoclonali: generalità e classificazione » 274 Meccanismo di azione e target terapeutici » 274 Indicazioni terapeutiche dei mAb » 275 Modalità di somministrazione, controindicazioni ed effetti collaterali della terapia
con anticorpi monoclonali » 278 Conclusioni e prospettive future » 279 Letture consigliate » 279
XX Indice
18.1 vaccini (A. TAGLIABUE) Pag. 281
