Data: 20 Aprile
Autori: Roberta Muscià, Lucia Occhiofino, Marta Pacifico, Luigi Enrico Palmieri Editori: Giulia Carosi, Diana Carpaneto
REGOLAZIONE DELLA GLICEMIA
Il meccanismo che regola la glicemia riguarda due ormoni: l'insulina e il glucagone.
L'insulina si lega ai recettori delle cellule epatiche e va ad incrementare l'attività della glicogeno- sintetasi e contemporaneamente si lega ai recettori di membrana di adipociti e cellule muscolari, induce esocitosi e attivazione di trasportatori, per incrementare la rimozione del glucosio. Tutto questo porta ad una diminuzione del glucosio ematico e deposito sotto forma di glicogeno.
Grazie al glucagone, quando c'è una diminuzione di glucosio nel sangue, avvengono dei fenomeni che portano degradazione del glicogeno a glucosio e rilascio di glucosio nel sangue.
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Ricorda: le cellule del Langherans (da 1 a 2 milioni) contengono quattro tipi di cellule: alfa (secer- nenti glucagone), beta (secernenti insulina), delta (secernenti somatostatina) e PP (secernenti il peptide pancreatico che regola il pancreas esocrino).
Il succo pancreatico (pH8) è composto principalmente da acqua ed elettroliti (bicarbonato) con una concentrazione più alta di quella plasmatica perché mi serve a neutralizzare l'acido che viene dallo stomaco. Il bicarbonato permette l'incremento del pH in modo tale da avvicinarci ad un pH 7, otti- male per gli enzimi digestivi. Solo il 3% degli enzimi digestivi sono secreti dalle cellule zimogene.
Tutti questi enzimi sono secreti come precursori, sono i famosi enzimi proteolitici. Tutti gli enzimi vengono secreti come pro-enzimi e vengono attivati nel lume intestinale dall'enterochinasi pre- sente sull'orletto a spazzola. Nel momento in cui l'orletto a spazzola è in sofferenza avremo una diminuzione della performance dell'attivazione degli enzimi.
L'insulina rimuove il glucosio ematico, ma è anche importante perché entra nel metabolismo dei lipidi. Si muore per mancanza o alterazione di insulina, perché porta all'aterosclerosi (dovuta all'al- terato metabolismo dei lipidi) e all’acidosi.
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Che succede se eliminiamo il pancreas? Sale la glicemia, vi è incremento e stabilizzazione degli acidi grassi liberi, mentre quello che aumenta è l'acido acetacetico (quindi siamo in una condizione di acidosi).
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L'insulina è soprattutto un ormone anabolizzante, utilizzato come doping, indispensabile per im- magazzinare le sostanze energetiche, infatti i carboidrati li immagazziniamo come glicogeno, i grassi come tessuto adiposo perché è proprio l’insulina che favorisce l'accumulo di tessuto adipo- so convertendo tutti i lipidi (che non sono depositati come glicogeno). L'insulina favorisce inoltre la captazione degli amminoacidi e la sintesi di proteine intracellulari.
L'insulina ha una struttura mantenuta insieme da ponti disolfuro intracatena ed intercatena (le estremità C-terminale sono tenute insieme da questi ponti disolfuro intracatena). Viene degradata da un enzima, chiamato insulinasi, che taglia il ponte disolfuro (rotto dal glutatione).
L'insulina viene immagazzinata come pro-insulina, nel Reticolo Endoplasmatico il pro-ormone viene poi degradato nella forma attiva di 51aa. La sintesi segue la regola classica: un peptide se- gnale viene trasformato sul RE in pro-insulina e nell'apparato di Golgi viene rimosso tutto il peptide (vedere foto). Viene secreta poi in seguito a un segnale specifico.
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L'espressione dell'insulina viene regolata a vari livelli:
• viene regolata la trascrizione del gene
• viene regolata la stabilità dell'mRNA
• viene regolata la traduzione dell'mRNA
• vengono regolate le modifiche post-post-traduzionali.
Abbiamo due meccanismi che controllano il rilascio di insulina:
• cellula beta del pancreas a riposo (perché c'è una bassa concentrazione di glucosio nel sangue): se ho poco glucosio la cellula beta ha il metabolismo quiescente e quindi si avrà una bassa concentrazione di ATP; se la concentrazione di ATP è bassa, i canali per la fuoriuscita del K+ in questa cellula sono aperti e la cellula perde K+. Perdendo K+, i canali per il Ca2+ voltaggio dipendenti sono chiusi. Tutto questo fa sì che la cellula non promuova l'esocitosi di vescicole contenenti insulina.
• Cosa succede se aumenta la glicemia? Il glucosio, grazie ai suoi trasportatori, inizia ad entrare anche nella cellula beta, così si promuove la glicolisi e si avrà maggiore disponibilità di ATP. Grazie alla maggiore quantità di ATP si ottiene una fosforilazione dei canali del K+
ATP-dipendenti. Appena si chiudono questi canali, nella cellula aumenta la concentra- zione di K+, così la cellula viene depolarizzata e i canali del Ca2+ si aprono, promuo- vendo l'esocitosi di vescicole contenenti insulina.
Il segnale che decide se l'insulina deve essere secreta o no è dato dalla produzione di ATP all'interno della cellula beta.
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Sono due i sistemi da ricordare (e che vengono richiesti):
1. come facciamo a far uscire insulina dalla cellula 2. che cosa fa l'insulina quando arriva in una cellula
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Come viene controllata nel complesso la cellula beta?
• I nervi parasimpatici, gli amminoacidi, l'aumento di glucosio, il peptide gastro-intestinale, il gluca- gone (perché fa salire la glicemia quindi deve essere bloccato) sono tutti segnali che atti- vano la cellula beta.
• La somatostatina (prodotta dalle celle delta) e i nervi simpatici inibiscono la cellula beta.
Cosa succede all’insulina secreta nel sangue?
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L’insulina secreta nel sangue è in forma libera e vive pochissimo: in 15 minuti è sparita, per- ché deve agire poco e subito.
Essa si lega ai recettori (poi vedremo quali e come), tranne la quota che viene degradata dall’insu- linasi del fegato, un enzima che utilizza il glutatione per fare fuori i ponti disolfuro e così via. La proteina recettore (che studieremo nel dettaglio) pesa 300.000 daltons, ha varie subunità ed è attivata dal legame: è il recettore attivato a dare gli effetti metabolici secondari.
Il recettore dell’insulina: HIR (Human Insulin Receptor)
Il recettore dell’insulina ha 2 isoforme molto simili.
È bene dire che un’isoforma ha una catena di 12 amminoacidi più lunga, una porzione extracellula- re e una porzione che attraversa la membrana cellulare.
Queste due isoforme hanno ovviamente una diversa affinità e una diversa cinetica di internalizza- zione perché probabilmente reagiscono diversamente allo stimolo insulinico. (Tuttavia noi su que- sto non entriamo nel dettaglio, ma facciamo una cosa un pochino più generale).
Quindi il recettore dell’insulina è un recettore con 2 isoforme che hanno piccole differenze l’una con l’altra.
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L’insulina legata al recettore
Come è fatta l’ insulina legata al recettore?
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Quello che vediamo è che il recettore ha 2 subunità beta e 2 subunità alfa e che l’insulina lega il recettore accomodandosi sulla subunità extracellulare dei residui sulla parte alfa.
Sono recettori tirosina chinasi, cioè dei recettori che vanno a fosforilare una tirosina che a sua volta va a fosforilare tirosine di proteine bersaglio. Queste proteine bersaglio fosforilate, quindi atti- vate per fosforilazione su una tirosina, sono quelle che daranno gli effetti intracellulari dell’insulina.
Dunque l’insulina si lega al suo recettore che è un recettore tirosin chinasico, cioè capace di fosfo- rilare residui di tirosina di una proteina bersaglio. Questa proteina bersaglio galleggia lì e quando viene fosforilata è attivata per dare gli effetti intracellulari.
L’insulina si lega quindi al suo recettore tirosin chinasico e la proteina fosforila quelli che sono i substrati del recettore insulina tirosin chinasi. Una volta fosforilato questo che potremmo conside- rare un vero e proprio secondo messaggero intermedio, va ad attivare la via di secondo messag- gero. E che cosa fa? Fa modificare il trasporto di membrana e il metabolismo cellulare subisce tut- ta una serie di modificazioni con cambiamenti nell’espressione di enzimi sia in aumento che in di- minuzione.
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Quindi l’insulina fa 2 cose: da una parte fosforila un recettore specifico che attiva una via di secon- do messaggero che fa aumentare l’attività di trasporto e contemporaneamente cambia tutto il me- tabolismo della cellula perché ovviamente oltre a fare entrare glucosio dovrà predisporre l’organi- smo, per esempio, per fare lipidi, proteine e così via.
Come si estrinseca fondamentalmente la 1° grande reazione dell’insulina?
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Si estrinseca andando a promuovere quella che è la biosintesi di proteine trasportatrici, definite carrier. La sintesi di questi trasportatori è regolata dall’insulina che promuove anche la trasloca- zione sempre ATP-dipendente di vescicole intracellulari che contengono i trasportatori verso la membrana plasmatica. E quello che succede poi di interessante è che questi trasportatori ritorna- no all’interno della cellula quando finisce l’effetto dell’insulina.
Questo vuol dire che per far entrare glucosio nelle cellule occorreranno delle porte. Alcune di que- ste vengono immesse nella membrana e prendono il nome di GLUT.
I GLUT sono proteine con isoforme diverse tessuto-specifiche.
L’effetto dei trasportatori a livello della membrana è un effetto momentaneo: ci sono perché devono stare lì, ma a un certo punto smettono, non c’è più l’azione e i trasportatori ritornano indietro, cioè non vengono più esposti.
Trasportatori del glucosio
Quali sono i trasportatori del glucosio?
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I trasportatori del glucosio sono i famosi GLUT e vengono numerati in base a varie cose.
I GLUT 1 sono quelli presenti in quasi tutti i tessuti, specialmente negli eritrociti e nel cervello.
Hanno una KM molto bassa per il glucosio, di circa 1-2 mmol/L. Captano il glucosio basale e at- tuano un trasporto nella barriera ematoencefalica.
I GLUT 2 sono importanti perché sono quelli che fanno entrare glucosio nelle cellule pancreatiche, nel fegato, nel rene e nell’intestino. Hanno una KM un po’ più alta, di circa 20 mmol/L. Sono quelli che servono a regolare il rilascio di insulina: ecco perché hanno un “appetito” meno forte di gluco- sio.
I GLUT 3 si trovano anch’essi nel cervello, ma sono presenti soprattutto nel rene e nella placenta.
Hanno un’affinità ancora più alta per il glucosio, quindi una KM ancora più bassa. Questo perché sono quelli che alimentano l’entrata di glucosio nei tessuti molto nobili.
I GLUT 4 invece sono una categoria particolare che vedremo meglio dopo. Essi stanno nel musco- lo e nel tessuto adiposo. La loro KM ha un valore di circa 5 mmol/L e la captazione di glucosio in questo caso è mediata dall’insulina.
I GLUT 5 infine sono presenti nell’intestino e nel rene e servono per l’assorbimento intestinale del fruttosio.
La captazione del glucosio
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Normalmente la concentrazione nel liquido extracellulare (ECF) rispetto a quello intracellulare (ICF) è differente.
Nella tabella sono riportati i valori che vi troverete davanti di:
- Normoglicemia;
- Ipoglicemia;
- Dopo un pasto abbondante;
- Superiore a 300-600 mg/dl nel diabete.
Il glucosio è una molecola polare, quindi idrofilica. La sua diffusione facilitata attraverso la membrana avviene ad opera di quei 5 trasportatori analizzati.
Il nostro cervello con/senza glucosio
Molto importante questa diapositiva perché mostra una cosa di cui abbiamo già parlato altre volte:
il nostro cervello con 150 gr. di glucosio è come indicato a sinistra nell’immagine; diventerebbe come si vede a destra senza glucosio.
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La grande disponibilità di glucosio data dal passaggio alla dieta animale dalla dieta vegetale a len- to assorbimento ci ha permesso di sviluppare un cervello così grande, altrimenti avremmo un cer- vello simile a quello dello scimpanzé, dell’altro primate prima di noi che però deve necessariamen- te convogliare tutta l’energia sul sistema intestinale.
Quindi è a discapito del sistema intestinale che noi abbiamo tutto questo glucosio che serve a far funzionare il cervello.
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Dobbiamo conoscere i trasportatori del glucosio perché ci sono tutta una serie di patologie che ci interessano, quali il diabete di tipo II, l’obesità e difese antiossidanti he coinvolgono questi traspor- tatori.
Il diabete mellito di tipo II non è il diabete per mancanza di insulina in cui si ha la distruzione del pancreas, ma è quello da insulina resistenza e da deficienza del metabolismo del glucosio.
Nell’obesità ricompaiono i problemi nel metabolismo del glucosio e l’insulina resistenza.
Vedete come sia l’obesità che il diabete mellito di tipo II abbiano le stesse problematiche.
Riguardo alle difese antiossidanti, il trasporatore GLUT 1 ossida la vitamina C, che è il più effi- ciente antiossidante.
Esistono 2 meccanismi di ingresso:
- Ingresso non controllato, che dipende solo dal gradiente di concentrazione e che troviamo nei recettori GLUT 1,GLUT 2, GLUT 3 e GLUT 5.
- Ingresso regolato, cioè quello sui GLUT 4 e che si ha solo nel muscolo e nel tessuto adipo- so.
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Questa immagine fa vedere come funziona un recettore GLUT 1.
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Con la presenza del recettore GLUT 1 entra il glucosio. Il suo ingresso è dato dalla concentrazione di glucosio nel sangue. Viene esternalizzato oppure internalizzato in base alla spinta della glice- mia.
L’assorbimento del glucosio nell’enterocita
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Nell’ enterocita, invece, il glucosio passa attraverso un sistema accoppiato.
Come vediamo nell’immagine, il glucosio è in cotrasporto con il NA+. Il glucosio entra dal lume intestinale nel capillare e contemporaneamente avviene un cotrasporto con il Na+. Il Na+ verrà emesso attraverso la pompa Na+/K+ dell’enterocita. Quindi nell’enterocita entrano glucosio e Na+.
Il glucosio verrà portato fuori dall’altro lato, entra nel capillare e il Na+ rientra nel sistema.
Una cosa interessante da vedere è che anche in questo caso la tight junction, cioè il sistema di accoppiamento di queste cellule, è coinvolto. Questo perché il K+ viene liberato e ripreso dal si- stema delle tight junctions. Il K+ non rientra dal lume capillare, mentre il Na+ esce e ritorna nel lume, dal momento che si ha una tight junction integra.
Questo è il sistema dell’orletto a spazzola.
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I GLUT 4
I GLUT 4 sono i più studiati e sono quelli che vengono espressi tramite l’insulina.
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Come funziona questo sistema?
Recettore dell’insulina à tirosin chinasi à substrato del recettore à fosforilazione di proteine per il secondo messaggero che in questo caso sono le proteine del tipo AKT con induzio- ne di fusione delle vescicole contenenti il recettore GLUT 4 sulla membrana cellulare. Nel momen- to in cui questo sistema viene bloccato abbiamo un ritorno su queste vescicole del recettore.
Praticamente abbiamo un sistema che è un vero e proprio traffico di recettore, con tutta una serie di molecole che intervengono in questo traffico. Ovviamente questa complessità ha portato a ren- dere il sistema sia estremamente studiato che estremamente interessante per andare ad ideare nuovi farmaci.
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L’immagine mostra un pochino meglio quello che succede in questo sistema.
Tuttavia basta che si sappia che aumenta l’ATP, si chiudono i canali del K+, si aprono i canali del CA++, si ha la liberazione delle vescicole con l’insulina.
Ovviamente nelle cellule quello che aumenta è tutta la glicolisi, il piruvato e il ciclo di krebs, ma l’importante è che questo canale venga chiuso e che si aprano i canali del Ca2+ e si ha così un rilascio di insulina.
Come sono fatti i recettori?
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Sono proteine transmembrana ad alfa elica con delle porzioni extracellulari e con delle porzioni intracellulari.
Questi sono i recettori alfa e beta dell’insulina, studiatissimi.
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Qual è l’effetto dell’insulina sul metabolismo dei carboidrati?
Abbiamo un effetto sul muscolo, sul tessuto adiposo e sul fegato.
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Il muscolo a riposo è molto poco permeabile al glucosio e generalmente durante la giornata la sua attività dipende dagli acidi grassi che consuma. Quindi se una persona non mangia, finché non introduce cibo, il reale consumo sta nella beta ossidazione.
La permeabilità al glucosio aumenta solo quando arriva l’insulina e si ha: aumento della glicemia à induzione dell’internalizzazione dell’insulina àarrivo dell’insulina àinduzione dell’esternalizzazione dei GLUT 4 à ingresso tramite GLUT 4 del glucosio nel muscolo.
A questo punto che cosa succede? Ci sono 2 possibilità.
Se una persona è sedentaria (ad esempio, una persona che non fa nessun tipo di esercizio fisico, e mangia senza dover seguire un preciso percorso dietetico) fisiologicamente entra il glucosio nel muscolo e diventa glicogeno.
Tuttavia non più del 2% del glicogeno può essere immagazzinato nei muscoli, ma siccome i mu- scoli sono tanti, abbiamo tanto glicogeno.
Se viceversa si inizia l’esercizio fisico la prima cosa che questo muscolo consuma è il glicogeno.
Diciamo che, quando durante l’esercizio fisico si comincia a lavorare e si preparano i lipidi e parte del glucagone, si libera glucosio e si ha l’ingresso di quest’ultimo nel muscolo, per motivi ancora non chiari, senza l’intervento dell’insulina.
Riflettiamo su questo punto e su quello che dicono i cardiologi: “l’esercizio fisico ti salva la vita”.
Allora se facciamo entrare glucosio nel muscolo senza esercizio fisico ho un ormone che mi deve creare un canale ma sto studiando che questo ormone va a fare una serie di cose anche sul me- tabolismo dei lipidi e delle proteine. Inoltre esiste un’altra via per fare entrare glucosio nel muscolo ed è quella dell’esercizio fisico, durante il quale la fibra di suo aumenta la permeabilità al glucosio senza l’intervento dell’insulina. Quindi si consuma energia che viene presa sia dal glicogeno inter- no, sia dal glucosio che si libera per via epatica, il glicogeno, sia gli acidi grassi, ma nell’esercizio fisico il muscolo capta glucosio senza insulina. Ed è lì la chiave dell’esercizio fisico come vei- colo per spostare glucosio senza incorrere in tutti quegli altri fattori.
Viceversa nel sedentario l’aumento della glicemia condurrà a un aumento anche di quelli che sono gli effetti collaterali, o meglio semplicemente gli effetti, dell’insulina.
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Azione dell’insulina sui trasportatori nel muscolo e t. adiposo:
Dunque l’insulina provoca la liberazione dalle vescicole del trasportatore GLUT4, il quale permette l’entrata del glucosio nella cellula.
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Azione dell’insulina nel fegato:
Provoca il fondamentale immagazzinamento del glucosio sotto forma di glicogeno; una volta im- magazzinato, sarà ceduto nel sangue man mano che la glicemia diminuisce.
▪ Inibisce la fosforilasi epatica che provoca la liberazione del glucosio dal glicogeno
▪ Aumenta l’attività della glicochinasi che provoca la fosforilazione del glucosio entrato nel- l’epatocita
▪ Aumenta l’attività degli enzimi che producono glicogeno: fosfofruttochinasi e glucogeno- sintetasi
L’effetto complessivo è quello di aumentare la quantità di glicogeno nell’organo fino al 6% (circa 100 gr) della massa epatica (mentre nel muscolo aumenta massimo fino al 2%).
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L’insulina agisce sul fegato tramite il trasportatore del glucosio GLUT 2. Quando si ha bassa concentrazione ematica di glucosio e dunque poca insulina, dal fegato dovrà uscire glucosio, de- molito dal glicogeno attraverso GLUT2. Una volta aumentata la concentrazione di glucosio emati- co, aumenteranno anche i livelli di insulina. Questa, legandosi al recettore sull’epatocita, farà parti- re un sistema a cascata per cui si avrà una conversione del glucosio intracellulare in glucosio-6- fosfato garantendo una bassa concentrazione intracellulare di glucosio. Il trasportatore GLUT2, (che è bidirezionale) sentirà che c’è una concentrazione maggiore di glucosio esternamente alla cellula piuttosto che internamente e dunque ne permetterà l’ingresso riformando glicogeno.
Se il glucosio dentro l’epatocita (tratto dal glicogeno) non venisse fosforilato, per gradiente di con- centrazione (molto dentro, poco fuori) tenderebbe ad uscire attraverso GLUT2 fino a invertire il si- stema. Si arriverebbe dunque a un’alta concentrazione di glucosio nel sangue ma l’epatocita non lo saprebbe e quindi potrebbe continuare a produrre glucosio. Questo non avviene grazie all’insu- lina che scatena tutta una serie di proteine che vanno a indurre la fosforilazione del glucosio in- traepatico. A quel punto non c’è glucosio normale nell’epatocita (perché è tutto glucosio-6-fosfato) e GLUT2, che è bidirezionale, fa semplicemente da porta del glucosio formando glicogeno.
E’ fondamentale il meccanismo di fosforilazione. Quando l’epatocita deve pompare glucosio fuori questo è disponibile, ma quando fuori ce n’è tanto si inibisce la presenza di glucosio libero nell’e- patocita facendolo entrare.
In conclusione: C’entra l’insulina nella captazione del glucosio nel fegato? SI’, perché fa sparire il glucosio libero da dentro l’epatocita inducendo la produzione di glucosio-6-fosfato, facendo sì che la concentrazione maggiore sia fuori.
Effetti dell’insulina sul cervello
Le cellule cerebrali utilizzano glucosio e corpi chetonici. Sono permeabili al glucosio senza l’inter- vento dell’insulina perché i trasportatori GLUT1 non hanno bisogno dell’insulina (il cervello non può dipendere da un ormone). Se la quantità di zucchero è inferiore a 20-50mg/100ml si ha quello
che è lo shock ipoglicemico che si manifesta con irritabilità, convulsioni, perdita di coscienza e coma.
[dati i costi della sanità gli ospedali faticano a gestire la manutenzione dei glucometri che devono essere sempre tarati e certificati (200-300 glucometri a ospedale). L’identificazione di uno shock ipoglicemico deve richiedere pochi minuti ma la politica sanitaria prevede che si debba effettuare un prelievo da inviare al laboratorio centrale che nella migliore delle ipotesi richiede un tempo eccessivo]
[Le drastiche diete dimagranti causano picchi importanti di irritabilità dovuti ad abbassamenti della glicemia (non abba- stanza forti da causare shock) che spingono all’assunzione di cibi dolci che anche in piccola quantità causano un picco di insulina (iperinsulinemia) che causano una ricaduta della glicemia repentina e pericolosa]
Effetti dell’insulina sul metabolismo degli acidi grassi
L’insulina è stata collegata al diabete che ha fra le sue conseguenze principali (aterosclerosi, aci- dosi, glucosio nelle urine…) soprattutto uno scompenso nel metabolismo dei grassi.
L’insulina induce un aumento nell’immagazzinamento dei grassi. Quando il glucosio nel fegato non può essere depositato come glicogeno, viene liberato piruvato e poi convertito ad acetilCoA.
L’attivazione dell’acetilCoA-carbossilasi converte l’acetilCoA in malonil-CoA che è la prima tappa di sintesi degli acidi grassi (è la prima tappa di conversione di varie cose).
Gli acidi grassi poi vengono convertiti in trigliceridi, questi viaggiano fino all’adipocita legati a lipo- proteine e vi entrano tramite la lipoprotein-lipasi che scinde i trigliceridi in acidi grassi che possono così essere assorbiti.
L’insulina ha anche altri due effetti importanti nell’immagazzinamento dei grassi nelle cellule adipo- se:
1. Inibisce la lipasi ormono-sensibile, quindi inibisce la liberazione di acidi grassi.
2. Promuove il trasporto nelle cellule adipose del glucosio, che è utilizzato sia per la sin- tesi di acidi grassi che da α-glicerofosfato sostanza che fornisce il glicerolo per la sintesi dei trigliceridi
Cosa succede al soggetto in sovrappeso? Che aumentando la superficie dell’adipocita, aumenta l’esposizione del GLUT4 e l’adipocita assorbirà più glucosio e più assorbe glucosio, più diventerà grande. In un soggetto in cui gli adipociti si stanno riempiendo, faranno sempre più il pieno di glu- cosio.
Mancanza di insulina nell’epatocita:
▪ Rapida β-ossidazione dei grassi nei mitocondri con forte quantità di CoA
▪ L’eccesso è convertito ad acido acetacetico che viene liberato nel sangue e metabolizzato con corpi chetonici. Infatti l’acido acetacetico viene metabolizzato in acido beta idrossibutir- rico e acetone provocando chetosi e acidosi.
Effetto dell’insulina sul metabolismo delle proteine:
▪ E’ un ormone anabolico; promuove il trasporto di molti aminoacidi all’interno delle cellu- le (val, leu, isoleu, phe) Il GH ha lo stesso effetto ma su aminoacidi diversi.
▪ Agisce sui ribosomi, aumentando la trasduzione dell’mRNA e la trascrizione di porzioni di DNA
▪ Inibisce catabolismo delle proteine
▪ Deprime gliconeogenesi epatica (si ha gliconeogenesi dagli amminoacidi)
Insulina è somatotropina hanno azione sinergica perché agiscono favorendo l’assorbimen- to e il metabolismo di aminoacidi differenti: dopo la rimozione di ipofisi e pancreas, nessuno dei
due ormoni è in grado di far riprendere la crescita agli animali trattati se sono somministrati singo- larmente, ma se gli ormoni sono somministrati in associazione, si manifesta la ripresa della cresci- ta in maniera eclatante.
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[vedi immagine: i picchi di insulina, anche 500 volte sopra il livello basale sono indotti dal glucosio.
Appena il glucosio ritorna ai valori del digiuno, l’insulina scompare.]
Antagonista dell’insulina è il glucagone, secreto dalle cellule α. Ha effetti opposti, porta all’attiva- zione della fosforilasi e inibizione di glicogeno-sintasi. Il suo effetto principale è quello di far aumentare il tasso glicemico.
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In effetti, le cellule α sono stimolate non solo dal decremento del glucosio nel plasma, ma anche dagli aminoacidi, dal parasimpatico e dai nervi simpatici, e dalla colecistochinina (agonisti). Invece
insulina e somatostatina hanno effetti repressivi sulle cellule α (antagonisti). La secrezione di glu- cagone causa sempre un aumento della gluconeogenesi epatica e un aumento della glicogenolisi epatica con aumento della glicemia.
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Qual è la risposta endocrina?
L’aumento del glucagone causa sul fegato aumento della gluconeogenesi ma il fegato tenderà a drenare lattato, piruvato, ami- noacidi e acidi grassi e dare gluconeoge- nesi e glicogenolisi per far aumentare glu- cosio plasmatico.
Diverso è il sistema nell’ipoglicemia pro- lungata in cui si ha formazione di corpi che- tonici che serviranno per supplementare il SNC. Il glucosio plasmatico diminuito inibi- sce le cellule β del pancreas e quindi non si ha insulina che promuove la biosintesi delle proteine all’interno del muscolo.
Qual è l’effetto del glucagone sul flusso totale dei substrati energetici?
▪ Fa uscire glucosio dal fegato
▪ Fa entrare aminoacidi nel fegato per dare sintesi di glucosio
▪ Fa uscire chetoacidi attraverso i sistemi di demolizione degli acidi grassi liberi
Effetto sul metabolismo del glucosio
Il glucagone riconosce un recettore accoppiato a proteine G ! cascata adenilato ciclasi ! fosfori- lazione resa attiva di una proteina ! glicogeno fosforilasi si attiva ! aumento della glicogenolisi Come aumenta la gluconeogenesi?
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Dal Piruvato ho la formazione di ossalacetato, di malato e vado all’indietro ripercorrendo al contra- rio tutte le tappe della glicolisi con la formazione finale di glucosio, sia dal piruvato che dall’ala- nina. Quest’ultima diventa piruvato come sappiamo.
Qual è l’effetto stimolante dell’attività fisica?
L’aumento dell’attività fisica induce l’aumento della secrezione di glucagone, attraverso l’effetto parasimpatico sulle cellule alfa; anche se non se ne conosce la causa questo effetto ha il vantag- gio di impedire l’abbassamento della glicemia durante lo sforzo muscolare.
Gli altri ormoni iperglicemizzanti che dobbiamo conoscere sono:
• GH, ormone della crescita dell’ipofisi anteriore
• Cortisolo, secreto dalla corteccia surrenale
• Adrenalina, secreta dalla midollare del surrene
GH e Cortisolo inibiscono l’utilizzazione di glucosio favorendo quella dei grassi, mentre l’Adrenali- na aumenta la glicogenolisi epatica e stimola la lipasi ormono sensibile sul tessuto adiposo (duran- te l’esercizio fisico consumo glicogeno).
Il cortisolo è sotto il controllo di ACTH ipofisario che ha un ritmo diurno, 10 volte maggiore la mat- tina rispetto la sera, e viene trasportato dalla proteina di trasporto: Cortisol binding protein
(CBG).Effetti:
• Aumento di gluconeogenesi, glicogenolisi, lipolisi,biosintesi proteica(come glucagone, ma più lento)
• Può causare diabete poiché causa liberazione di glucosio (diabete surrenalico)
• Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria (specialmente cortisone)
Il Cortisolo è l’ormone che ci permette di svegliarci, infatti i soggetti con cortisolemia molto bassa hanno un risveglio difficoltoso e letargico.
Patologie principali:
• Morbo di Addison: insufficienza surrenalica che porta ad ipoglicemia, intolleranza a stress, debolezza e ipotensione.
• Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi( somministrazione farmacologica o ade- noma delle surrenali), che porta ad iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa corporea.
Effetti del cortisolo sui flussi energetici:
• facilita la mobilizzazione di nutrienti(catabolico)
• mantiene la produzione di glucosio dalle proteine
• facilita il metabolismo dei grassi
Nel nostro sistema il cortisolo ha una grande importanza;pertanto in alcuni soggetti viene consi- gliato il dosaggio del cortisolo salivare. Durante la giornata bisogna mettersi in bocca una spugnet- ta che lo assorbe per valutarne l’accumulo; però se non viene liberato in maniera adeguata mi posso ritrovare in una sorta di ipoglicemia (irritabilità e mancanza di concentrazione ecc).
Nb. L’assenza di cortisolo causa diminuzione della smobilitazione di grassi.
Effetti dell’adrenalina sul metabolismo:
• Aumentata glicogenolisi nel fegato e nel muscolo
• Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo
• Diminuita secrezione di insulina
• Aumentata secrezione di glucagone
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SOMATOSTATINA
Le cellule Delta delle isole del Langherans secernono somatostatina che è un piccolo polipeptide di 14 Aa con una emivita nel sangue di soli 3 minuti. Tutti i fattori correlati all’ingestione di cibo possono indurre la secrezione della somatostatina che porta a:
• Aumento della glicemia
• Aumento del tasso ematico di amminoacidi
• Aumento degli acidi grassi
• Aumento della concentrazione di tutti gli ormoni gastrointestinali A sua volta la somatostatina ha vari effetti inibitori:
• Agisce all’interno delle stesse isole di Langherans inibendo la secrezione di insulina e glucagone.
• Riduce la motilità dello stomaco, della cistifellea e del duodeno
• Riduce l’attività secretoria e di assorbimento in tutto il tratto gastrointestinale; a fronte dell’aumento di cibo diminuisce la mobilità intestinale.
Impedendo la secrezione di insulina e di glucagone riduce l’utilizzo ed il rapido esaurimento dei nutrienti assorbiti rendendoli disponibili per più tempo.
La somatostatina viene secreta anche dall’ipotalamo come ormone inibitore dell’ ormone della cre- scita che va ad inibire la secrezione dell’ormone Somatotropo dall’adenoipofisi.
Queste informazioni possono essere utilizzate per le classificazioni del diabete mellito.
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Potremo capire come si stabilisce una terapia insulinica e anche quelli che sono gli analoghi del- l’insulina, cioè quei composti che andranno a fare reazione simile sul recettore in assenza di que- sta.
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Ne sentiremo parlare tantissimo: le Sulfaniluree stimolano la secrezione di insulina.
Prossimamente parleremo dei farmaci Biguanidi.
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