LEUCEMIE CRONICHE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

(1)

LEUCEMIE CRONICHE

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

(2)

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Rappresenta il 20% di tutte le leucemie Eccezionale nei primi anni di vita,

rara nell’adolescenza, Età mediana: 52 aa M:F=1.4:1

Non variazioni per razza ed area geografica

(3)

LMC

 Etiologia: radiazioni ionizzanti (anche per ragioni professionali o terapeutiche)

 Biologia molecolare: presenza di un

cromosoma 22 particolarmente piccolo per traslocazione fra il 9 ed il 22 (cromosoma Ph o Philadelphia) con formazione di un gene ibrido bcr-abl

 Varianti cromosomiche e molecolari: nel

5% dei casi non cromosoma Ph, ma varianti del 22 e non del 9 oppure 9, 22 più altri

cromosomi

(4)

LMC

 Evoluzione del cariotipo: clone leucemico instabile con successive anomalie cromosomiche aggiuntive nel

corso del tempo (ad es. doppio cromosoma Ph, trisomia 8, trisomia 19, trisomia 21 isolate o in combinazione fra di loro

 Attivazione correlata a bcr-abl: oncoproteina bcr-abl, mediante la cascata tirosin-chinasica, attiva numerose proteine cellulari ed altre cascate metaboliche quali i sistemi Raf/MEK/MAPK, SAPK/JNK e JAK/STAT per le caratteristiche del clone leucemico

(5)

LMC

 Malattia clonale della cellula

staminale emopoietica con evoluzione bifasica.

 Fase cronica: proliferazione del clone ancora capace di portare a termine il processo di maturazione (circa 4

anni)

 Fase blastica: caratteristiche di una leucemia acuta.

(6)

LMC

 Proliferazione di un clone leucemico: ritardo di diversi anni fra acquisizione della

mutazione genica iniziale ,t(9;22), e la diagnosi clinica.

 Clone leucemico: 90-100% delle metafasi midollari sono Ph+ al momento della

diagnosi

 Resistenza all’apoptosi: studi discordanti, ma sembra che le cellule leucemiche siano resistenti all’apoptosi indotta da CHT e RT

(7)

LMC

Diffusione

 nella fase cronica le cellule tendono ad espandersi nel midollo osseo e negli organi emopoietici (fegato, milza)

 nella fase blastica: i blasti infiltrano potenzialmente tutti gli organi e i

tessuti

(8)

LMC

STORIA NATURALE

 Fase cronica: dura in genere 4 anni

 Se non si instaura una terapia specifica:

1. la morte avviene per trasformazione in leucemia acuta (fase blastica), spesso preceduta da una fase accelerata.

2. nelle fasi accelerata e blastica ulteriori alterazioni del cariotipo

(9)

LMC

DIAGNOSI

Le manifestazioni cliniche della malattia sono in relazione alla fase in cui viene

diagnosticata la malattia, con il grado e il tipo di espansione midollare e/o

extramidollare

 In una fase precoce, asintomatica, solo modesta leucocitosi (10x10⁹/L)

(10)

LMC

SEGNI E SINTOMI

 30-40% asintomatico e sospetto con esami di routine

 I restanti casi con sintomi sistemici (astenia, perdita di peso, anoressia), per espansione della massa

neoplastica (per splenomegalia dolore gravativo, dispepsia, irregolarità dell’alvo; per interessamento del midollo dolori ossei); per aumentato metabolismo (febbricola, artriti uratiche, litiasi renale da

iperuricemia); per aumento della viscosità ematica (disturbi visivi, ronzii, vertigini, priapismo doloroso)

(11)

LMC

EMOCROMO

 G.B.: da 9 -10 per 10⁹/L a 500 – 1000⁹/L

 Formula leucocitaria: fondamentale predominanza di elementi maturi e forme “band” (granulociti

iposegmentati) cui seguono in percentuale mielociti, metamiolociti, promielociti, mieloblasti (<5%).

 Percentuale di forme immature proporzionale alla leucocitosi

 Possibile aumento di basofili, eosinofili, monociti

(12)

LMC

 Anemia: solitamente di grado

modesto, normocromica-normocitica, nella fase cronica

 Piastrine: in genere normali, se

piastrinopenia segno premonitore di evoluzione acuta

(13)

LMC

 Midollo osseo: mielopoiesi

ipercellulare (granulopoiesi),

iperplasia linea eosinofila e basofila, relativamente ridotta la linea

eritroblastica.

 Biopsia: cellularità midollare e grado di fibrosi

 Fosfatasi alcalina leucocitaria: score citochimico basso o uguale a 0.

(14)

LMC

 Cariotipo: studio citogenetico per ricerca cromosoma Ph

 Genetica molecolare: per ricerca del gene ibrido bcr-abl nei casi Ph- o

mascherati (con tecnica Southern blotting, FISH, RT-PCR)

 Indagini di laboratorio: iperuricemia, aumento di LDH e Vit. B12

(15)

LMC

 Ecografia addome superiore: per valutazione epato-splenomegalia

 Diagnosi differenziale: con infezioni, ustioni tessutali estese, necrosi ischemica, malattie del collageno, diabete, anemia, emolisi,

reazioni leucemoidi in corso di neoplasie, policitemia vera, trombocitemia essenziale, mielofibrosi idiopatica

 LMC Ph- e bcr-abl-: solo fosfatasi alcalina leucocitaria

(16)

LMC

PREVENZIONE

 Primaria: ridotta esposizione alle radiazioni ionizzanti sui luoghi di lavoro

 Secondaria: visita medica ed esame emocromocitometrico annuali

(17)

LMC

Stadiazione

 Fase cronica: blasti <5% nel sangue periferico o midollare

 Fase accelerata: blasti >5% e <20%

 Fase blastica: blasti >20%

 Ogni interessamento

extraematologico esclude la fase cronica

(18)

LMC

PROGNOSI

 L’imatinib ha modificato la prognosi con risultati con notevoli risultati per risposta ematologica, citogenetica e molecolare.

 Prima sopravvivenza circa 54 mesi

 Nel primo e secondo anno mortalità

<10%

 Dal terzo anno in poi 15-20%

(19)

LMC

CLASSIFICAZIONI

 Categorie prognostiche: basso, medio, alto rischio

 Classificazione più seguita: Sokal e coll.

Con fattori prognostici sfavorevoli (n. di

blasti circolanti, splenomegalia, piastrinosi, età> 45aa)

 Un difficile controllo clinico iniziale correla con un breve sopravvivenza

 Sopravvivenza: 60 mesi a basso rischio, 46 per rischio intermedio, 32 per rischio alto

(20)

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC)

 La forma più comune di leucemia

 3.7 nuovi casi/100.000 abitanti

 Malattia dell’adulto e dell’anziano

 M:F = 1.9:1

 Non correlazione accertata con i fattori leucemogeni

 Cause genetiche, poiché i familiari di 1° grado di malati hanno un rischio triplicato

(21)

BIOLOGIA MOLECOLARE (LLC)

 Anomalie citogenetiche: alterazioni più comuni sono la trisomia del

cromosoma 12, la delezione del 13, dell’11q, del 17p.

 Alterazioni molecolari: frequenti mutazioni del gene

oncosoppressore p53

(22)

PATOLOGIA E STORIA NATURALE (LLC)

 Neoplasia dovuta all’espansione di un clone di piccoli linfociti nel midollo osseo, nei

linfonodi, nel fegato, nella milza ed in altre sedi dell’organismo

 Le cellule esprimono antigeni pan-B e antigeni di attivazione responsabili di fenomeni autoimmunitari come

trombocitopenia autoimmune, anemia

emolitica autoimmune e altre condizioni di tipo immunitario frequenti nella LLC

(23)

PATOLOGIA E STORIA NATURALE (2)

 Caratteristiche proliferative: linfociti leucemici scarsamente proliferanti e funzionalmente incompetenti ma con

prolungata sopravvivenza per inibizione dell’apoptosi

 Diffusione: midollo osseo, organi

emopoietici, linfonodi e altri organi e tessuti nelle fasi avanzate di malattia

 Evoluzione lentissima nel tempo

 Decesso: in genere per complicanze infettive

(24)

DIAGNOSI

 25% dei casi occasionalmente

 Nella maggior parte dei casi con astenia, anoressia, pallore, perdita di peso

 Ritardata di anni fino alla comparsa di linfoadenopatie delle stazioni superficiali

 10% dei casi esordio acuto con febbre di natura infettiva, anemia anche grave e sindrome emorragica cutaneo-mucosa

(25)

CLINICA

 50-80% dei casi: linfoadenomegalia pluriregionali caratteristicamente simmetriche

 Splenomegalia: 25-50% dei casi (in alcuni casi può essere notevole e rappresentare l’unico segno

rilevante)

 Epatomegalia: 20-25% dei casi

 Emorragie: porpora, ecchimosi, ematomi, per piastrinopenia

 Anemia emolitica: possibile

 Sindrome di Mikulicz quando invase le ghiandole lacrimali e sottomandibolari

(26)

ESAME EMOCROMOCITOMETRICO

 Numero dei leucociti: fra 10 e 100x10⁹/L (60% dei casi) e > 100x10⁹ (25% dei casi)

 Linfocitosi periferica assoluta: linfociti >

5x10⁹/L (dal 60 al 95% dei casi)

 Nelle forme con ipersplenismo si può riscontrare leucocitosi <10x10⁹/L

 Anemia: generalmente non marcata nel 30% dei casi

 Piastrinopenia: in genere non marcata

(27)

MIDOLLO OSSEO

 Aumentata cellularità

 Infiltrazione fra il 30 e il 90% di linfociti maturi

 In corso di complicanze emolitiche iperplasia eritroblastica

 Infiltrazione linfocitaria: nodulare, interstiziale, mista, diffusa.

(28)

IMMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO

 Esame fondamentale per la diagnosi

 Espressione di: antigeni pan-B (CD 19,CD 20), immunoglobuline di

superficie a bassa intensità (IgM, Igm+IgD), CD 5, CD 23

(29)

ALTRE INDAGINI

 Iperuricemia per aumentato metabolismo purinico, >LDH,

>Beta2microglobulina

 Ecografia

 TC

(30)

VARIANTI DI LLC

 LLC a linfociti T: nel 2% dei casi con mancanza dei marcatori della linea B ed espressione di CD3,CD4,CD8.

 LPL o leucemia prolinfocitica:

elemento fondamentale è il prolinfocito

 LLC/LPL o LLC mixed cell type

(31)

PREVENZIONE

 Non esistono dati che suggeriscano misure di prevenzione primaria e

secondaria

(32)

STADIAZIONE

 Stadiazione clinica di Rai

 Stadiazione clinica di Binet

(33)

PROGNOSI

 Mediana di sopravvivenza: 6 anni

 Raramente si superano i 10 anni

 Stadiazione RAI: >14 aa dalla

diagnosi a basso rischio, 7 aa per il rischio intermedio, 4 aa per il rischio elevato