fra restrizione calorica senza malnutrizione e incidenza del cancro

(1)

(2)

Moreschi C 1909 Immunitaetsforsch Rous P 1914 J. Exp. Med.

Lavik PS 1943 Cancer Res.

100 anni di esperimenti su animali di laboratorio per studiare la relazione

fra restrizione calorica senza malnutrizione e incidenza del cancro

Lavik PS 1943 Cancer Res.

Tannenbaum 1944 Cancer Res Carrol KK 1971 Lipids

Kritchevski 1984 Cancer Res.

Boissonneault 1986 JNCI

Roggeri BA 1987 Bio. Biophys. Acta Klurfeld DM 1989 Int. J. Cancer

. . .

Colman RJ 2009 Science

(3)

Influenza del regime calorico e lipidico nella cancerogenesi chimica sulla cute del topo

Introito

calorico %Grassi Incidenza %

Basso Bassa 0

Basso Alta 28

Alto Bassa 54

Alto Alta 66

Lavik e Baumann 1943

(4)

Ad libitum diet 27.6 years of age Calorie restriction

(5)

Caloric Restriction Delays Disease Onset and Mortality in Rhesus Monkeys

Ricki J. Colman et al. Science July 2009

(6)

DIANA-1: 312 volunteers 50 to 65 yrs

104 women with high testosterone level Serum testosterone

Baseline (blood & 24h urine) random

Dietary intervention group (52 women)

Control group (52 women)

Blood & 24 h urine sample at 5 months

(7)

DIANA-1: Distributzione delle partecipanti secondo il cambiamento del rapporto testosterone/SHBG nel corso

dell’intervento alimentare

TESTOSTERONE / SHBG AUMENTATO DDIMINUITO DEL 1-33% >33%

TOTAL

GRUPPO CONTROLLO

20 24 5 49

GRUPPO INTERVENTO

2 21 27 50

GRUPPO INTERVENTO

2 21 27 50

Gruppo di intervento secondo il cambiamento di peso

4.5 Kg or + (media 5.8)

- 4 14 18

3.4 to 4.4 Kg (media 4)

- 7 9 16

3 Kg or less (media 2.2)

2 10 4 16

(8)

85 cm Zhang, Circulation 2008

Circonferenza vita e rischio di cancro nelle infermiere americane

(9)

Rischio di morire di cancro delle infermiere americane secondo il sovrappeso e il rapporto vita/fianchi. Zhang (NHS) Circulation 2008

(10)

Fattori ormonali e metabolici che influenzano il rischio di cancro mammario

Sindrome metabolica

Insulina ^Stato

infiammatorio Sovrappeso

Fattori Fattori

crescita Carcinoma mammario Vita

e sue recidive sedentaria

Androgeni

& estrogeni Dieta occidentale

Consumo di alcol

(11)

RISCHIO DI CANCRO MAMMARIO IN FUNZIONE DEL NUMERO DI FATTORI DI SIDROME METABOLICA

2 2,5 3

*

RR

2.6 (1.5-4.6)

1.9 (1.1-3.2)

0 0,5 1 1,5

0 1-2 fattori 3-5 fattori

RR

Fonte: Progetto ORDET (postmenopausa). Agnoli et al. 2009

*

* = limite di

confidenza inferiore >1

(12)

(13)

1 1,5 2 2,5 3

multivariato + BMI

+ E2

Aggiustamento HR =2.65

(1.61- 4.36)

0 0,5 1

1° 2° 3° 4° Quartile

WHI

WHI--OS Gunter JNCI 2009: 835 casi incidenti di cancro mammario postmenopausaliOS Gunter JNCI 2009: 835 casi incidenti di cancro mammario postmenopausali

RR di cancro mammario secondo i livelli plasmatici di insulina RR di cancro mammario secondo i livelli plasmatici di insulina

(14)

Il rischio di recidiva aumenta con I livelli di insulina nel siero

(15)

Studi prospettici su testosterone sierico postmenopausale e cancro mammario

P=0.003 P= 0.4 P<0.001

Trend

P<0.001 P<0.001

P<0.001 P<0.001 P<0.001 P=0.005

(16)

Survival % ⁷⁵50 100

(43) (61)

(81) (97)

(38) (7) (65)

(76) (86)

(97)

Sopravvivenza libera da recidive o nuovi tumori a seconda del livello di testosterone in 194 pazienti postmenopausali operate per CM

50

0 25

Log - rank test: P = 0.004

(5) (25)

(43)

Testosterone < 0.40 ng/ml Testosterone≥ 0.40 ng/ml

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Follow-up (y)

NOTE. Cancer-event-free survival was estimated by the Kaplan-Meier method; events considered were: local relapse, regional relapse, distant metastases, ipsilateral breast cancer, contralateral breast cancer, and second primary cancer at non breast site. In parentheses the number of women at risk. (Micheli et al JCO 2007)

(17)

Rischio di carcinoma mammario (ORDET) e di recidive (DIANA-2)

in presenza di sindrome metabolica e di testosterone alto

5 6 7

*

0 1 2 3

4 incidenza

recidive

*

* = limite di confidenza inferiore >1

Sindrome Met NO SI NO SI

Testosterone basso basso alto alto

(18)

Dieta ipercalorica

Radicali liberi

Insulina IGF-I PDGF

GHR IGF-R

liberi GHR IGF-R

MUTAZIONI X PROLIFERAZIONE

(19)

Fattori di crescita

Recettori

Trasduzione

Traduzione

Trascrizione

(20)

(Proto)Oncogeni

sono geni che codificano per

• Fattori di crescita:

es SIS

(da simian sarcoma virus)

→PDGF

• Recettori

tirosin chinasici

di fattori di crescita es. PDGFR, EGFR, VEGFR

• Trasduttori del segnale

tirosinchinasici,

es. SRC

(da sarcoma retrovirale del pollo

), Abl

• Trasduttori del segnale

serinchinasi-treoninchinasi

es. RafK, CDK, mTOR

• Fattori di trascrizione

es. MYC

(da mielocitomatosi virale)

(21)

Antioncogeni o geni oncosopressori

• Mentre per attivare un oncogene è sufficiente che uno dei due alleli sia attivato,

per disattivare un oncosopressore è in genere necessario disattivare entrambi gli alleli (es. Rb, BRCA, APC, PTEN, …).

(es. Rb, BRCA, APC, PTEN, …).

• Fanno eccezione alcune mutazioni di p53,

in cui la proteina alterata ostacola la funzione

dell’allele sano

(22)

Via MAPK (mitogen aktivated protein kinase) già ERK (extracellular signal-activated kinase)

EGF e altri fattori di crescita attivano EGFR che si autofosforila consentendo l’attracco di GRB2 che attiva SOS, che a sua volta consente a RAS di liberarsi da GDP e legarsi a GTP che lo attiva consentendogli di attivare RAF* che fosforila MEK che a sua volta fosforila MAPK attivandola e consentendole di migrare nel nucleo.

MAPK**: -fosforila RSK (40S Ribosomal S6 Kinase) che

MAPK**: -fosforila RSK (40S Ribosomal S6 Kinase) che fosforila la proteina S6 attivando la trascrizione di mRNA -fosforila MNK che fosforila CREB

-fosforila MYC, tutti fattori di trascrizione -fosforila JUN

*Il sorafenib è un inibitore di RAF

** sono noti almeno 6 gruppi di MAPK

MAPKKK

MAPKK

(23)

La restrizione calorica stimola la chinasi attivata da AMP

Insulina, IGF-I, EGF…

IR,IGF1R, EGFR…. RAS NF1

LKB1 AMP/ATP

PI3K

Restrizione PIP3 ERK MAPK

calorica AMPK PDK1 AKT

PTEN

calorica AMPK PDK1 AKT

Metformina

p53 TSC ^MYC

p21 TNFα

mTOR S6K CD1/CDK GSK3β

Rb→Rb-P HIF VHL

WNT

VEGF, PDGF, TGF… glicolisi

(24)

Revisione

sistematica della letteratura

scientifica su alimentazione e cancro

del Fondo Mondiale del Fondo Mondiale per la Ricerca sul Cancro

(WCRF 2007)

www.dietandcancer report.org

(25)

WCRF 2007: Istruzioni nutrizionali per la prevenzione del cancro e delle sue recidive:

• Mantenersi snelli per tutta la vita

• Praticare quotidianamente esercizio fisico

• Limitare cibi ad alta densità calorica ed evitare bevande zuccherate

• Basare l’alimentazione quotidiana prevalentemente su cibi di provenienza vegetale con un’ampia varietà di cereali non raffinati, legumi, verdure e frutta

cereali non raffinati, legumi, verdure e frutta

• Limitare in consumo di carni rosse

ed evitare il consumo di carni conservate

• Limitare il consumo di bevande alcoliche

• Limitare il consumo di sale e cibi conservati sotto sale, ed evitare cereali e legumi conservati in ambienti umidi

• Meglio non usare integratori alimentari

• Allattare i figli

• Le stesse regole valgono per chi ha avuto un cancro

(26)

2,0 2,5 3,0 3,5

Relative Risk

3.06

2.50 2.67

EPIC: aumento di peso in età adulta e cancro mammario

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

+/-2 kg

2-15 kg

>15 kg

no

yes

Relative Risk

Weight gain (kg)

Current hormone use

1.00 1.20

1.49

Lahmann, Berrino et al. Br J Cancer 2005, 93:582-9

(27)

MS associated diseases

Diabetes CVD

Cancer: Metabolic Alzheimer

syndrome

Osteoarthritis Gallstone disease Prostatic hyperplasia

NAFLD →

Cirrhosis

Liver Colon Breast Prostate

Endometrium Pancreas

Kidney

(28)

WINS, Women Initiative on Nutrition Study

Chlebowsky 2005 (ASCO), 2006 (JNCI)

N di pazienti N. di

randomizzati recidive

RR p

• Intervento 975 96

0.76 0.034

• Controllo 1462 181 0.76 0.034

• Controllo 1462 181

» ER positive 0.85 0.277

» ER negative 0.58 0.018

» ER - & PR - 0.44 0.004

(29)

WINS: Women Initiative on Nutrition Study

(30)

WHEL, Women Healthy Eating & Living

Pierce 2007 (JAMA)

N. di pazienti N. di

randomizzati recidive RR p

• Intervento* 1537 256

0.96 0.63 0.96 0.63

• Controllo 1551 262

» ER+ & PR+ 0.92

» ER - & PR - 1.13

P interazione 0.88

* Riduzione dei grassi e aumento di frutta e verdura

(31)

WINS: grammi di grasso al giorno

30 40 50 60

0 10 20 30

Base line

12 24 36 48 60 mesi

Interv.

Contr.

Riduzione dei grassi (Interv.- Controllo) = - 8.0 % delle calorie

Cambiamento di peso (Interv – Controllo) = - 2.7 Kg

(32)

WHEL: energia da grassi %

20 25 30 35

0 5 10 15 20

Base line

12 24 36 48 72 mesi

Interv.

Contr.

Cambio di peso: +1.1 -0.1 Kg

(33)

La restrizione calorica stimola la chinasi attivata da AMP

Insulina, IGF-I, EGF…

IGF1R, EGFR…. RAS NF1

LKB1 AMP/ATP

PI3K

Restrizione ERK MAPK

calorica AMPK AKT

PTEN

calorica AMPK AKT

Metformina

p53 TSC

p21 TNFα

mTOR CD1/CDK GSH3β

HIF VHL

WTN

VEGF, PDGF, TGF…

(34)

L’acido ellagico (fragole, mirtilli, melograno, noci)

inibisce l’espressione di EGFR

(35)

• Luteolina (tarassaco, rosmarino…

inibisce la fosforilazione di ERK e di AKT

• Quercetina (cipolle, mele…) attiva PTEN

attiva PTEN

• Apigenina, curcumina, antocianidine…

inibiscono MAPK

• Polifenoli della cannella

inibiscono IGF-IR, ERK e COX-2

(36)

Studi randomizzati di chemioprevenzione con sostanze alimentari

Studio tumori sostanze risultato

bersaglio

CARET polmone β-carotene + retinolo +28%

ATBC polmone β-carotene +18%

SELECT prostata Vitamina E +13%

WHI colonretto Ca + Vit D + 8%

Linxian tutti i tumori Mo + Vit C + 6%

SELECT prostata Selenio + 4%

SUVIMAX tutti (donne) basse dosi di Vit &Min + 4%

Linxian tutti i tumori Zn + Retinolo =

ATBC polmone Vitamina E -1%

PHS tutti i tumori β-carotene - 2%

Linxian tutti i tumori Se + βcar + Vit E - 7%

SUVIMAX tutti (uomini) basse dosi di Vit &Min -31%

giallo = p < 0.05

(37)

Studi randomizzati di chemioprevenzione con sostanze alimentari

Studio tumori sostanze risultato

bersaglio

CARET polmone β-carotene + retinolo +28%

NPSC pelle Selenio +25%

ATBC polmone β-carotene +18%

SELECT prostata Vitamina E +13%

WHI colonretto Ca + Vit D + 8%

Linxian tutti i tumori Mo + Vit C + 6%

SELECT prostata Selenio + 4%

SUVIMAX tutti (donne) basse dosi di Vit &Min + 4%

Linxian tutti i tumori Zn + Retinolo =

ATBC polmone Vitamina E -1%

PHS tutti i tumori β-carotene - 2%

Linxian tutti i tumori Se + βcar + Vit E - 7%

SCPS pelle retinolo -26%

SUVIMAX tutti (uomini) basse dosi di Vit &Min -31%

giallo = p < 0.05

(38)

Pattern alimentari prevalentemente vegetariani e carcinoma mammario

1°Autore Studio pattern Rischo Relativo

• Sieri 2004 ORDET salad-olive 0.66 (0.46-0.94)

• Mannisto 2005 NLSC vegetable 0.90

• “ SMC “ 0.91

• Velie 2005 BCDDP traditional 0.78 (0.65-0.95)

• Fung 2005 NHS prudent 0.62 (0.45-0.88)

• Ronco 2006 Montevideo healthy 0.46 (0.31-0.69)

• Cui 2007 Shanghai veg-soy 1.00

• Hirose 2007 ^HERPACC prudent 0.73 (0.54-0.96)

• Murtaugh 2008 FCBSS mediterranean 0.54 (0.37-0.90)

• Wu 2009 Asian-American veg-soy 0.72 (0.54-0.96)

“ “ mediterranean 0.65 (0.46-0.95)

• Cottet 2009 EPIC-E3N mediterranean 0.85 (0.75-0.95)

(39)

2 2,5

Carni, patate, farine raffinate, fritti etnici

Legumi, verdure, cavoli, tofu, latte di soia

Pattern alimentari e carcinoma mammario nelle donne Americane-siatiche

0 0,5 1 1,5

0 1 2 3 4 5 6+

RR

RR WHR

Wu AH 2009 AJCN 89:1145

P_trend = 0.0005

(40)

Dieta mediterranea e cancro mammario

Cereali +legumi +verdure +frutta +pesce +M/P – carni – latte e formaggi – zuccheri – alcol =

0,7 0,8 0,9 1

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6

0-3 4 5 6 7 8+

P trend=0.009

Indice mediterraneo

Wu AH 2009 AJCN 89:1145

(41)

Rischio di recidiva nei pazienti operati di cancro del colon localmente avanzato

Aggiustato x sesso, età, T, N, perforazione, ostruzione, stato generale, braccio di trattamento, cambiamento di peso, attività fisica e calorie (Meyerhardt 2007)

2 2,5 3

* *

RR=2,9 (1,7-4,1

0 0,5 1 1,5

1 2 3 4 5

Ptrend = 0.005

Intensità di pattern alimentare “occidentale”

(42)

• Altre verdure 0.72

• Verdure a foglia 0.71

• Verdure verdi 0.67

• Crocifere 0.65

• Legumi 0.56

• Frutta 0.55

• Condimenti leggeri 0.48

• Pomodoro 0.46

• Pesce 0.46

• Formaggi grassi 0.67

• Formaggi magri 0.64

• Cereali raffinati 0.60

• Carni rosse 0.53

• Dolci 0.53

Condimenti grassi 0.51

• Margarina 0.50

• Carni conservate 0.45

• Patate 0.45

• Maionese 0.35

• Patate fritte 0.37

Correlazioni con: Pattern occidentale

Pattern ‘prudente’

• Pesce 0.46

• Aglio 0.39

• Pollo 0.37

• Succo di frutta 0.35

• Cereali integrali 0.32

• Vino 0.19

• Condimento x insalata 0.19

• Patate 0.17

• Patate fritte -0.17

• Té 0.16

• Zuppe con panna 0.16

• Bevande zuccherate -0.15

• Patate fritte 0.37

• Pomodoro 0.36

• Salatini 0.36

• Burro 0.33

• Uova 0.30

• Noci (Nuts) 0.30

• Caffè 0.29

• Bevande zuccherate 0.29

• Pizza 0.26

• Zuppe con panna 0.25

• Birra 0.22

• Condimento x insalata 0.19

(43)

(44)

(45)

WCRF 2007:

• Evitare bevande zuccherate ▼ ▼ ▼

• Limitare le bevande alcoliche ▼ ▼

• Limitare i cibi ad alta densità calorica ▼

• Basare l’alimentazione quotidiana prevalentemente

• Basare l’alimentazione quotidiana prevalentemente su un’ampia varietà di cereali non raffinati, legumi, verdure e frutta

• Limitare le carni rosse ▲

• Limitare sale e cibi conservati sotto sale ▲ ▲

• Evitare le carni conservate ▲ ▲ ▲

(46)

Il Tao, di cui si può parlare, non é l ’ eterno Tao …

il principio del Cielo e della Terra

• Il Tao non può essere ‘compreso’, perchè è infinito, mentre la mente dell’uomo è finita

• Non possiamo comprenderlo, come non possiamo comprendere la realtà perchè troppo complessa, comprendere la realtà perchè troppo complessa, ma possiamo farne esperienza

• Del Tao si possono conoscere le manifestazioni, ma del Tao stesso si può solo fare esperienza.

• Non dobbiamo cercare il Tao come fosse un tesoro, è solo percependo noi stessi come parte del Tao, un riflesso del principio universale, che lo troviamo

Dalla traduzione di Rosenthal