dell’ ARTERIOSCLEROSI GI OR NALE I TALI ANO
ANNO 9 • N. 4/2018
ISSN 2240-4821
Direttori emeriti A. Ventura G.F. Salvioli G. Crepaldi E. Mannarino
R. Fellin A. Mezzetti Direttore scientifico
E. Manzato (Padova) Editore L. Cattin (Trieste)
Vice Editore F. Angelico (Roma) Responsabili di area
Review e Linee Guida – D. Sommariva (Milano) Ricerca e Farmacologia – G.D. Norata (Milano)
Studi Clinici – M. Pirro (Perugia) Epidemiologia – Salvatore Panico (Napoli)
Comitato di Redazione C.M. Barbagallo (Palermo)
A. Belfiore (Bari) M. Del Ben (Roma) O. Guardamagna (Torino) M.R. Mannarino (Perugia) T. Montalcini (Catanzaro)
L. Pisciotta (Genova) A. Poli (Milano) T. Sampietro (Pisa) R. Sarzani (Ancona) G.B. Vigna (Ferrara) A. Zambon (Padova) Segreteria editoriale
V. Flores d’Arcais E. Loggia
R. Zecca Via Balzaretti, 7 - 20133 Milano E-mail: giornalearteriosclerosi@sisa.it
Rivista ufficiale della Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi (SISA)
Anno 9 • N. 4 • 2018
SOMMARIO
n FOCUS
Colesterolo e demenza: un legame complesso ... 5 Cholesterol and dementia: a controversial link
Lucia Farotti, Nicola Salvadori, Paolo Calabresi, Lucilla Parnetti
n NUOVI FARMACI
Nuovi ipoglicemizzanti e protezione cardiovascolare ... 13 New hypoglycemic drugs and cardiovascular protection
Laura Bertoccini, Marco Giorgio Baroni
n FISIOPATOLOGIA DELLA PLACCA
Tolleranza immunitaria e aterosclerosi ... 27 Immune tolerance and atherosclerosis
Giorgia Manni, Francesca Fallarino, Marco Gargaro
n MEDICINA, SCIENZA E SOCIETÀ
Università e sistema sanitario: ricerca di un rapporto nuovo tra assistenza e didattica ... 38 University and Health System: search for a new relationship between assistance and teaching.
Elmo Mannarino
Riassunto delle comunicazioni presentate
al 32° Congresso Nazionale S.I.S.A. ... 41
Indice degli Autori. ... 92
In copertina: De Humani Corporis Fabrica di Andreas Vesalius (Basilea, 1543)
Edizioni Internazionali srl Divisione EDIMES
EDIZIONI MEDICO SCIENTIFICHE - PAVIA Via Riviera 39 - 27100 Pavia
Tel. 0382526253 r.a. - Fax 0382423120 E-mail: edint.edimes@tin.it
l
Norme editoriali
Pubblicità/Abbonamenti Redazione GIA
Via Balzaretti, 7 20133 Milano Tel. 0249636373 Fax0249633384
E-mail: giornalearteriosclerosi@sisa.it
Condizioni di abbonamentoCanone per l’Italia € 65,00, per l’e- stero € 75,00.
Periodicità
Trimestrale
ScopiIl “Giornale Italiano dell’Arterio- sclerosi” (GIA), è un periodico di aggiornamento che nasce come servizio per i medici, operatori sa- nitari e studenti di medicina e delle professioni sanitarie, con l’intenzio- ne di rendere più facilmente dispo- nibili informazioni e revisioni criti- che nel campo dell’arteriosclerosi e delle malattie ad essa correlate.
Lo scopo della rivista è quello di assistere il lettore fornendogli:
a) revisioni critiche di argomenti di grande rilevanza nel campo dell’arteriosclerosi sia per quanto riguarda gli aspetti di base che gli aspetti clinico-applicativi;
b) quesiti relativi agli argomenti trattati per una verifica di auto apprendimento;
c) opinioni di esperti qualificati sui nuovi sviluppi delle conoscenze sull’arteriosclerosi;
d) lavori originali relativi ad aspetti di ricerca sanitaria nell’ambito dell’arteriosclerosi e delle malat- tie ad essa correlate.
TIPOLOGIA E STRUTTURA DEGLI ARTICOLI
GIA accetta le seguenti categorie di contribuiti: lavori originali, rasse- gne, casi clinici e forum dei lettori.
Titolo e, se previsti, parole chiave e sommario dovranno essere sia in italiano che in inglese.
Le tabelle dovrenno pervenire in formato editabile (word, excel, txt, ecc...).
Le figure dovreanno essere inviate oltre al formato originario anche in formato grafico (pdf, jpg, png, ecc...).
Lavori originali
I lavori originali saranno sottoposti a processo di “peer review”. La lun- ghezza del testo non deve superare le 4.000 parole (esclusa la bibliogra-
fia) ma incluso l’abstract, con un massimo di 4 figure o tabelle.
Il frontespizio dovrà contenere:
1) Titolo
2) Autori e loro affiliazione 3) Nome e affiliazione dell’autore
corrispondente.
– Sommario: dovrà essere struttu-
rato (premesse, obiettivi, metodi, risultati, conclusioni) e non dovrà superare le 250 parole.
– Parole chiave: Si raccomanda di
indicare 4-6 parole chiave.
– Testo: Il corpo del testo dovrà
comprendere: a) Introduzione b) Materiali e metodi c) Risultati d) Discussione e) Tavole f) Figure g) Bibliografia.
Bibliografia
Citazione di articoli su riviste: Es. 1:
Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Familial hyper- cholesterolemia and coronary he- art disease. Am J Epidemiol 160:
421-429, 2004. Es. 2: Humphries SE, Whittall RA, Hubbart CS et al. Ge- netic causes of familial hyperchole- sterolemia in patients in the UK: a relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk. J Med Genet 43: 943-949, 2006 Citazioni di capitoli di libri Assmann G, von Eckardstein A, Brewer H.
Familial analphalipoproteinemia:
Tangier disease. In “The metabolic and molecular bases of inherited disease”, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle I, eds, 8th ed. New York, McGraw-Hill, 2001; 2937-60.
Rassegne
Il frontespizio dovrà contenere:
1) Titolo;
2) Autori e loro affiliazione;
3) Nome e affiliazione dell’autore corrispondente.
La lunghezza del testo non deve su- perare di norma le 5.000 parole, in- cluso, sommario, glossario, e l’elen- co puntato degli argomenti affronta- ti (bullet points). Il numero massimo di figure e tabelle è 5. Il numero massimo di voci bibliografiche è 50.
Le rassegne devono includere in appendice un questionario di auto- apprendimento relativo all’argomen- to affrontato nella rassegna.
– Sommario: non dovrà superare le
250 parole.
– Parole chiave: Si raccomanda di
indicare 4-6 parole chiave.
– Testo: L’autore è invitato a suddi-
videre la rassegna in capitoli e sotto-capitoli.
Al termine del testo è opportuno inserire un capitolo dedicato alle prospettive future con particolare riferimento agli aspetti clinico-appli- cativi.
Glossario: È uno strumento di comu-
nicazione fortemente raccomandato.
Esso dovrebbe contenere una conci- sa ma esauriente spiegazione dei termini “nuovi o meno comuni” uti- lizzati nella rassegna. Qualora l’auto- re lo ritenga utile, al glossario può essere allegata una o più “finestre esplicative” dedicate ad argomenti a cui si fa riferimento nella rassegna e che non sono discussi in sufficiente dettaglio nel corpo del testo.
Elenco degli argomenti trattati: A
conclusione della rassegna l’autore è invitato a fornire un conciso elen- co puntato degli aspetti più rilevan- ti affrontati.
Bibliografia: Le citazioni bibliografi-
che dovranno essere numerate se- condo l’ordine di comparsa nel testo.
Le pubblicazioni citate dovranno contenere il nome di tutti gli autori (fino a un massimo di 4). Nel caso gli autori fossero più di quattro, si met- te dopo il terzo autore la scritta et al.
Questionario di auto-apprendimen- to: Per ogni rassegna il questionario
dovrà contenere 5-10 domande con risposta a scelta multipla.
Casi clinici
Si riferisce alla presentazione di un caso clinico, preparato su richiesta da medici esperti, che ha lo scopo di rafforzare standard di comporta- mento clinico, diagnostico e/o tera- peutico, basati sulle evidenze.
Forum su Medicina, Scienza e Società
Si tratta di articoli brevi o lettere all’editore (1.500 parole) sollecitati ad esperti, riguardanti commenti e/o opinioni su temi di particolare attualità. Il testo non dovrà superare le 1.500 parole. Non è richiesto un sommario. Le voci bibliografiche non devono superare il numero di 10 e devono essere riportate come indicato per le rassegne.
NOTE PER GLI AUTORI
Il testo dell’articolo deve essere predisposto utilizzando il program- ma Microsoft Word per Windows o Macintosh. I dischetti devono ripor- tare sull’apposita etichetta il nome del primo autore, il titolo abbreviato dell’articolo, il programma di scrit- tura e la versione, ed il nome del contenuto/file.
L’autore è tenuto ad ottenere l’auto- rizzazione di “Copyright” qualora riproduca nel testo tabelle, figure, microfotografie od altro materiale iconografico, già pubblicato altrove.
Tale materiale illustrativo dovrà es- sere riprodotto con la dicitura “per concessione di…” seguito dalla cita- zione della fonte di provenienza.
Consiglio Direttivo SISA Enzo Manzato - Presidente Anna Belfiore
Giulia Chiesa Francesco Cipollone Gennaro Marotta Antonino Saitta Anna Solini Patrizia Tarugi Gaetano Vaudo
Maurizio Averna - Past President Marcello Arca - Segretario
Presidenti
Sezioni Regionali SISA Marco Bucci (Adriatica) Piero Portincasa (Appulo-Lucana) Arcangelo Iannuzzi (Campania) Sergio D’Addato (Emilia-Romagna) Lorenzo Loffredo (Lazio) Alberico L. Catapano (Lombardia) Luigi Gentile (Piemonte-Liguria- Valle d’Aosta)
Mauro Mantega (Sardegna) Francesco Purrello (Siculo-Calabra) Tiziana Sampietro (Toscana) Nadia Citroni (Triveneto) Giovanni Ciuffetti (Umbria)
Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi Viale Maresciallo Pilsudski, 118 00197 Roma
Autorizzazione Trib. di Milano n. 242 del 21/09/2016
Direttore Responsabile: P. E. Zoncada
n Focus
Colesterolo e demenza
In assenza di terapie specifiche, la prevenzione rappresenta l’unico presidio per contrastare con efficacia il deterioramento cognitivo, che si manifesta con l’età. È noto che la demenza nella sua forma sporadica, non determinata geneticamente, è una malattia alla cui comparsa concorrono molteplici fattori di rischio, sia genetici che ambientali, molti dei quali potenzialmente modifica- bili. Il focus di questo numero è dedicato specificamente al coinvolgimento del colesterolo nei processi neurodegenerativi che sottendono al decadimento cognitivo. In particolare l’attenzione viene focalizzata sul rapporto tra farmaci ipocolesterolemizzanti e demenza, con riferimento spe- cifico a statine e inibitori del PCSK9.
n Nuovi farmaci
Nuovi ipoglicemizzanti e protezione cardiovascolare
L’aterosclerosi e le sue complicanze rappresentano la causa prevalente di malattia e di morte del paziente diabetico. L’armamentario terapeutico del diabete si è arricchito recentemente di nuovi farmaci, glifozine e analoghi di GLP 1, dotati non solo di effetto ipoglicemizzante, ma soprattutto di protezione cardiovascolare. Viene presentata una revisione ragionata sugli effetti cardiovasco- lari osservati negli studi randomizzati controllati, soffermandosi in particolare sui meccanismi fisiopatologici di protezione. Con l’avvento di questi farmaci, le più recenti linee guida nazionali e internazionali raccomandano di personalizzare la terapia del diabete sulla base della presenza o meno di malattia cardiovascolare.
n Fisiopatologia della placca Tolleranza immunitaria e aterosclerosi
La revisione è dedicata a coloro che vogliono approfondire il trait-d’union tra infiammazione (Virchow) e lipidi circolanti (Anitschkow) nella formazione, sviluppo e rottura della placca. In particolare, nell’articolo vengono esaminate le componenti del sistema immunitario coinvolte nella patogenesi e nella progressione della placca, con riferimento all’infiltrazione delle lipopro- teine contenti apoB nel sub-endotelio, alla trasformazione dei macrofagi in cellule schiumose, ai linfociti T autoreattivi con coinvolgimento del sistema immune. La comprensione di questi meccanismi può fornire nuovi approcci di terapia e prevenzione dell’aterosclerosi e delle sue complicanze.
n Medicina, Scienza e Società Università e sistema sanitario
Si tratta di un rapporto problematico, che non sempre garantisce l’efficace integrazione tra attivi- tà assistenziale e didattica nelle strutture sanitarie che ospitano una scuola di medicina.
L’articolo, con lo stile della lettera all’editore, vuole suscitare un dibattito sull’esperienza dell’au- tore nella gestione di una prestigiosa scuola di medicina.
PRESENTAZIONE DEL NUMERO
3
BIANCA
Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2018; 9 (4): 5-12
5
SUMMARY
Cognitive impairment is common among elderly adults, and dementia represents the main cause of disability in this population. Neurodegeneration due to Alzheimer disease (AD) underlies the majority of dementia, and cerebrovascular disease is the second-most common cause. Unsurprisingly, prevention of cognitive decline is a worldwide public health issue. Cognitive impairment, dementia and AD are multifactorial conditions with several potentially modifiable risk factors including vascular and lifestyle factors. Among them, hypercholesterolemia is an established risk factor. Multi-domain interventions include diet, physical activity and cognitive stimulation. With regard to pharmacological agents, statins and PCSK9 inhibitors are the most promising drugs. In this scenario, it is worth of note that potential risks of adverse neurological effects of intensive lipid-lowering treatment have been hypothesized, as cholesterol is a component of the central nervous system. Epidemiological data have supported a possible association between the use of statins and the risk of dementia, with controversial evidences. Recently, a systematic review and meta-analysis showed that use of statins is significantly associated with a reduced risk of all-caused dementia, AD and mild cognitive impairment. Similarly, the use of monoclonal antibodies inhibiting PCSK9 raised concerns about their potential neurological side effects, as PCSK9 has a role in neuron differentiation, apoptosis and migration. Results from the EBBINGHAUS trial showed no impaired cognitive functions in patients treated with evolocumab compared with controls. In conclusion, lowering cholesterol is of utmost importance in cognitive impairment prevention. The use of available drugs is recommended, even if long-term observations are needed.
Keywords: Cholesterol, dementia, Alzheimer’s disease, statins, PCSK9 inhibitors.
FOCUS
COLESTEROLO E DEMENZA:
UN LEGAME COMPLESSO
Cholesterol and dementia:
a controversial link
LUCIA FAROTTI
1,2, NICOLA SALVADORI
1,2, PAOLO CALABRESI
1, LUCILLA PARNETTI
1,21
Clinica Neurologica, Università degli Studi di Perugia
2
Centro Disturbi della Memoria, Laboratorio di Neurochimica Clinica, Clinica Neurologica, Università degli Studi di Perugia
Indirizzo per la corrispondenza Lucia Farotti
Clinica Neurologica,
Università degli Studi di Perugia
Ospedale “Santa Maria della Misericordia”
E-mail: lucia.farotti@gmail.com
Introduzione
Il deterioramento cognitivo è una con- dizione comune nella popolazione anziana.
La demenza, l’espressione più severa del
deterioramento cognitivo che compor-
ta anche la dipendenza dell’individuo sul
L. Farotti, N. Salvadori, P. Calabresi, L. Parnetti
6
piano funzionale, rappresenta la principale causa di disabilità nella popolazione anzia- na e colpisce attualmente circa 50 milio- ni di persone in tutto il mondo (1). Ci si aspetta che tale numero raggiunga i 130 milioni di individui nel 2050, se la preva- lenza per età dovesse rimanere invariata.
L’individuazione e la correzione dei fatto- ri di rischio modificabili offre pertanto la possibilità di limitare il numero di persone affette da demenza.
Ci sono numerose cause di deteriora- mento cognitivo e di demenza: si parla di demenza degenerativa primaria quando l’eziologia è neurodegenerativa, di de- menza secondaria quando tale condizio- ne è conseguenza di una o più patologie pre-esistenti. La più comune forma di demenza è rappresentata dalla malattia di Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD), che è anche la più frequente tra le malat- tie neurodegenerative. La malattia cere- brovascolare (cerebrovascular disease, CVD) rappresenta la seconda causa più comune di demenza nella popolazione adulta. Studi neuropatologici e di neuroi- maging mostrano che in molti casi la de- menza può presentare, più propriamente, un’eziologia a genesi mista (sia neurode- generativa che vascolare), con una parti- colare prevalenza nei soggetti ultraottua- genari; questo, quindi, rende la demenza mista di fatto la forma più comune nella popolazione anziana (2-4).
Ad oggi, non esistono terapie disease- modifying per combattere con efficacia le malattie neurodegenerative che condu- cono a demenza. Tuttavia, l’attendibilità della diagnosi condiziona profondamente le prospettive dello sviluppo di strategie di prevenzione secondaria e terziaria. Se- condo i più recenti criteri diagnostici per l’AD, la malattia è caratterizzata da una lunga fase preclinica asintomatica, in cui i sintomi cognitivi sono assenti, seguita
da una fase di deterioramento cognitivo lieve (Mild Cognitive Impairment, MCI) che può poi evolvere a franca demenza, la fase finale e più severa (5). Analogamente, sono attualmente in via di sviluppo linee guida per la standardizzazione della clas- sificazione diagnostica all’interno dell’am- pio spettro clinico ed eziologico rappre- sentato dal vascular cognitive impairment, cioè il deterioramento cognitivo legato a CVD (6).
Complessivamente, questi nuovi criteri diagnostici hanno l’obiettivo di facilitare la diagnosi precoce negli individui a rischio di sviluppare demenza, e che potrebbero beneficiare di interventi in grado di ritar- dare o evitare l’insorgenza di disturbi co- gnitivi severi e disabilitanti.
Fattori di rischio modificabili
La possibilità di prevenire la demen- za è supportata da una grande quantità di studi osservazionali, i quali hanno di- mostrato che la demenza, e più nello spe- cifico l’AD (nella sua forma sporadica, cioè non geneticamente determinata), sono patologie multifattoriali ed etero- genee, determinate da diversi fattori di rischio sia genetici che ambientali. Molti di questi fattori sono potenzialmente mo- dificabili e offrono quindi la possibilità di effettuare prevenzione primaria (4).
Diversi studi hanno evidenziato che fat-
tori di rischio vascolare quali ipertensio-
ne, ipercolesterolemia e obesità nell’età
adulta (midlife), diabete mellito e malat-
tie cardio- e cerebrovascolari (4) portano
ad un aumento del rischio di sviluppare
AD e demenza in generale. La crescente
attenzione verso le fasi pre-sintomatiche
e pauci-sintomatiche delle malattie sot-
tostanti le diverse forme di demenza ha
incoraggiato lo sviluppo di strumenti per
stimare il rischio di sviluppare demenza,
Colesterolo e demenza: un legame complesso
7
sotto forma di scale per l’attribuzione di punteggi e l’ottenimento di uno score fina- le. Gli score che si basano sui comuni fat- tori di rischio dell’età adulta potrebbero individuare meglio i soggetti predisposti, che non hanno ancora sviluppato la pato- logia cerebrale. La maggior parte degli score a disposizione è in grado di predire lo sviluppo di demenza entro i successivi 5-10 anni (7). Pochi sono invece quelli di- segnati per valutare il rischio di demenza entro i successivi 20 anni, e di questi l’u- nico utilizzato in trials sulla prevenzione è il Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia (CAIDE) risk score (Tabel- la 1). Il rischio di progressione entro 20 anni, sulla base del CAIDE risk score, è riportato in Tabella 2. Fissando un cut-off
≥9, sensibilità e specificità sono risultate rispettivamente 0.77 e 0.63; il valore pre- dittivo negativo è di 0,98 (8).
Ruolo del colesterolo
L’ipercolesterolemia è un fattore di ri- schio noto per CVD. Esistono inoltre evi- denze di un coinvolgimento del coleste- rolo nei processi neurodegenerativi che sottendono l’AD, in particolare nella for- mazione delle placche di β-amiloide (Aβ) che caratterizzano la malattia (9). Elevati livelli di colesterolo sono stati messi in correlazione con un’aumentata produzio- ne e deposizione di Aβ (9)
.In condizioni fisiologiche, la proteina precursore dell’a- miloide (Amyloid Precursor Protein, APP) è prodotta in grande quantità dai neuroni e metabolizzata attraverso due vie distin- te, una di tipo amiloidogenico ed una non amiloidogenica. L’enzima β-site APP-clea- ving enzyme 1 (BACE 1) è coinvolto nel clivaggio extracellulare di APP e rappre- senta una tappa fondamentale nella forma- zione di peptidi amiloidogenici (10)
.Studi su modelli animali hanno evidenziato che
un elevato contenuto di colesterolo nei neuroni è associato ad aumentati livelli di BACE1 nell’ippocampo (11). Tra i fattori di rischio genetici per la forma sporadica di AD, un ruolo centrale è svolto dalla pre- senza dell’allele ε4 dell’apolipoproteina E (APOE) (10).
In particolare, la presenza di uno o più alleli apoE ε4 è associata ad ipercoleste- rolemia e ad un profilo lipidico pro-atero- genico (12). L’ApoE media inoltre il rila- scio neuronale di colesterolo nel sistema nervoso centrale; l’allele ε4 risulta meno efficiente della forma ε3 nel trasportare il colesterolo cerebrale (13).
Tabella 1 - CAIDE risk score
Fattore di rischio Score
Età <47 anni
47-53 anni
>53 anni
0 3 4
Scolarità ≥10 anni
7-9 anni
<7 anni
0 2 3
Sesso F
M 0
1 Pressione arteriosa ≤140 mmHg
>140 mmHg 0
2
BMI ≤30 kg/m
2>30 kg/m
20 2 Colesterolo totale ≤6,5 mmol/l
>6.5 mmol/l
0 2
Attività motoria Sì
No
0 1
Tabella 2 - Rischio di sviluppare demenza entro 20 anni secondo il CAIDE risk score.
CAIDE risk score Rischio di demenza a 20 anni
0-5 1,0%
6-7 1,9%
8-9 4,2%
10-11 7,4%
12-15 16,4%
L. Farotti, N. Salvadori, P. Calabresi, L. Parnetti
8
Strategie di prevenzione non farmacologiche
Studi osservazionali hanno evidenzia- to che i soggetti con un’elevata aderen- za ad un profilo dietetico salutare hanno un ridotto rischio di sviluppare deterio- ramento cognitivo e AD. La dieta medi- terranea è uno dei pattern dietetici più studiati. Le caratteristiche fondamentali includono l’uso di frutta e verdura, grassi insaturi, pesce e prodotti a base di cereali (14). Parallelamente alla dieta, una rego- lare attività fisica è stata associata ad una riduzione del rischio di declino cognitivo in numerosi studi longitudinali. Tale as- sociazione è stata osservata per l’attività motoria nell’età adulta, ma si osserva un beneficio anche quando l’attività motoria si mantiene o addirittura l’esercizio vie- ne incrementato nell’età avanzata (14). È stato ipotizzato anche un ruolo del trai- ning cognitivo in età avanzata quale stru- mento di prevenzione per lo sviluppo di demenza, ma gli attuali risultati non sono incoraggianti (14).
Strategie di prevenzione farmacologiche
L’intervento farmacologico sui fattori di rischio modificabili e la sua efficacia nel trattamento della demenza è chiaramen- te un argomento molto ampio. In questa revisione, l’attenzione viene focalizzata sul rapporto tra trattamento farmacolo- gico dell’ipercolesterolemia e demenza, con particolare riferimento a due classi farmacologiche: le statine e gli inibitori di PCSK9.
Statine
Le statine sono farmaci che inibiscono la sintesi del colesterolo endogeno ini- bendo la Idrossimetilglutaril-CoA (HMG- CoA) reduttasi.
Nonostante gli evidenti benefici sul rischio cardio- e cerebrovascolare, ne- gli ultimi anni sono state sollevate delle perplessità in merito ai potenziali rischi/
benefici in riferimento al deterioramento cognitivo in soggetti anziani che fanno uso di statine. I dati epidemiologici hanno fornito in tal senso evidenze controverse (15), tanto che, nel 2012, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha segnalato un possibile ruolo dell’uso di statine addi- rittura nel favorire lo sviluppo di deterio- ramento cognitivo (16). Diversi possibili fattori possono aver contribuito a questi risultati eterogenei. In primo luogo, le sta- tine potrebbero mostrare effetti neuropro- tettivi limitatamente alle fasi più precoci di malattia (17, 18). In secondo luogo, la du- rata del trattamento e la dose somministra- ta potrebbero aver influenzato gli outcome (18, 19). Inoltre, è possibile che alcuni me- dici non prescrivano statine in pazienti con un pre-esistente deterioramento cognitivo per un ipotetico scarso beneficio legato ad una ridotta aspettativa di vita (20, 21).
Infine, il genotipo ApoE potrebbe influen- zare l’associazione tra l’uso di statine e l’in- cidenza di demenza: secondo un recente studio, le statine potrebbero avere partico- lare efficacia in pazienti con AD omozigoti per ApoE ε4 (22).
Chu e coll. hanno recentemente pubbli- cato una review sistematica/meta-analisi sul rapporto tra statine e rischio di demen- za (23). Dall’analisi di 16 studi è risultato che i soggetti trattati con statine presen- tavano una minore probabilità di sviluppa- re demenza rispetto a coloro che non ve- nivano trattati (rischio ridotto del 15,1%).
Analogamente, i partecipanti di 6 studi sot-
toposti al trattamento con statine avevano
una minore probabilità di sviluppare MCI
rispetto ai soggetti non trattati (rischio ri-
dotto del 26,3%). Per quanto riguarda più
specificamente l’AD, nei 14 studi presi in
Colesterolo e demenza: un legame complesso
9
considerazione i partecipanti trattati con statine mostravano una minore probabili- tà di sviluppare la malattia rispetto ai non trattati (rischio ridotto del 28,1%). Sorpren- dentemente, l’analisi dell’uso di statine sull’insorgenza di demenza vascolare non ha mostrato differenze statisticamente si- gnificative tra il gruppo di pazienti trattati e i non, forse a causa dell’esiguo numero di studi disponibili (23).
L’esatto meccanismo con cui le stati- ne esercitano una funzione protettiva nei soggetti adulti non è ancora stato chiarito, ma potrebbe includere diverse vie fisio- patologiche. In primo luogo, evidenze in modelli animali hanno documentato che le statine sono capaci di diminuire i livelli di colesterolo e di ridurre la formazione della β-amiloide (24) e dei grovigli neuro- fibrillari (25). Un ulteriore meccanismo da prendere in considerazione è il possibi- le effetto anti-infiammatorio delle statine a livello cerebrale. Le statine riducono in- fatti la produzione di citochine pro-infiam- matorie - quali l’interleuchina (IL)-1β, IL-6 e il tumor necrosis factors-gamma (TNF- gamma) - indotta dalla β-amiloide nell’ip- pocampo (26). Le statine potrebbero in- fine esercitare degli effetti indipendenti dal colesterolo (effetti pleiotropici) inter- venendo sulla disfunzione endoteliale, la quale gioca un ruolo centrale nell’avvio dei processi infiammatori legati all’atero- sclerosi (27).
Ulteriori studi sono necessari per valu- tare gli effetti delle statine sulla base delle loro caratteristiche chimiche (idrofiliche e lipofiliche), del sesso, dell’etnia e del ge- notipo APOE dei pazienti.
Inibitori del PCSK9
La scoperta e la caratterizzazione della proproteina della convertasi subtilisina/
kexin tipo 9 (proprotein convertase subti- lisin/kexin type 9, PCSK9) ha rivoluzio-
nato le conoscenze relative al metaboli- smo lipidico e ha permesso la più grande innovazione terapeutica nell’ambito delle dislipidemie dai tempi dell’introduzione delle statine. PCSK9 è un enzima codifi- cato dal gene PCSK9 sul cromosoma 1, espresso principalmente nel fegato, ma anche in molte altre cellule e tessuti. Una volta secreto nel plasma, il PCSK9 lega il recettore delle lipoproteine a bassa den- sità (low-density lipoprotein receptor, LDLR) sulla superficie degli epatociti, incrementando quindi la sua degradazio- ne nel sistema endosoma/lisosoma, pre- venendo il suo recupero e determinando una riduzione della clearance del coleste- rolo LDL (LDL-C).
Recentemente, la FDA e la European Medicines Agency hanno approvato 2 an- ticorpi monoclonali (monoclonal antibo- dies, mAbs) in grado di inibire il PCSK9:
evolocumab e alirocumab. Tali farmaci hanno permesso di ottenere una riduzio- ne dei livelli di LDL-C fino al 60-70% sia in monoterapia che in combinazione con altri trattamenti ipolipemizzanti, determi- nando un significativo beneficio dal punto di vista cardiovascolare, superiore a quello raggiunto con il solo impiego di statine ed ezetimibe (28, 29).
La possibilità di ottenere livelli molto
bassi di LDL-C con gli inibitori di PCSK9
ha sollevato delle perplessità su possibili
effetti avversi di tipo neurologico
,analoga-
mente a quanto descritto per le statine. Alla
base di tali perplessità c’è la consapevolez-
za che il colesterolo è un componente fon-
damentale del sistema nervoso, nonché
diverse considerazioni sul possibile ruolo
del PCSK9 nella neurogenesi (30), nella
migrazione neuronale (31) e nell’apoptosi
(32). Studi su roditori hanno dimostrato
un’aumentata espressione di PCSK9 in
specifiche aree del sistema nervoso cen-
trale durante lo sviluppo embrionale (30).
L. Farotti, N. Salvadori, P. Calabresi, L. Parnetti
10
PCSK9 sembra inoltre modulare i livelli di LDLR nelle aree cerebrali che hanno subito un evento ischemico (33). È stato ipotizzato infine anche un ruolo di PCSK9 nella patogenesi dell’AD, dal momento che PCSK9 contribuisce all’eliminazione della forma intermedia, non-acetilata, di BACE1 (34).
Malgrado un suo presunto ruolo nella fisiologia del sistema nervoso, l’assen- za del PCSK9 in topi knockout o in esseri umani con mutazioni loss-of-function del gene PCSK9 non ha evidenziato alcun le- game con alterazioni neurologiche, e in particolare, con deficit cognitivi (35, 36).
L’analisi dei dati relativi alla fase 2 e 3 di trial clinici randomizzati sui mAbs ha mostrato una più elevata incidenza di eventi avversi neuro-cognitivi in soggetti trattati con inibitori del PCSK9, sebbene l’incidenza complessiva sia bassa (<1%) e non legata al grado di riduzione dei livelli di LDL-C. E’ significativo tuttavia che nei primi trials tali eventi avversi erano per lo più self-reported, senza alcuna valutazione cognitiva oggettiva, e nella maggior par- te degli studi non veniva riportata alcuna informazione sullo stato cognitivo dei pa- zienti alla baseline. Ne consegue che la attendibilità di questi risultati sia dubbia e motivo di dibattito (37).
Il trial EBBINGHAUS (Evaluating
PCSK9 Binding Antibody Influence on Cognitive Health in High Cardiovascular Risk Subjects) è stato il primo trial pro- spettico specificamente disegnato per ri- spondere alla domanda se il trattamento con inibitori di PCSK9 avesse un impatto negativo sul profilo cognitivo. Rispetto ai controlli, i pazienti trattati con evolocumab non hanno evidenziato alcuna compromis- sione ai test cognitivi. Particolarmente interessante è il fatto che non sia stata osservata alcuna compromissione cogni- tiva nei pazienti che raggiungevano livelli estremamente bassi di LDL-C (38).
Conclusioni
Il controllo dei fattori di rischio mo- dificabili è di estrema importanza nella prevenzione del deterioramento cognitivo e della demenza. In questo scenario, un ruolo centrale è svolto dal controllo dell’i- percolesterolemia. L’uso di statine non ha evidenziato effetti avversi sulla sfera co- gnitiva, rivelandosi un efficace strumento di prevenzione. Analogamente, gli attuali dati sull’inibizione del PCSK9 attraverso anticorpi monoclonali non evidenziano rischi di sviluppare deficit cognitivi. Ul- teriori studi sugli effetti a lungo termine contribuiranno ad ampliare le nostre cono- scenze in merito.
RIASSUNTO
Il deterioramento cognitivo è comune tra la popolazione anziana e la demenza rappresenta la princi-
pale causa di disabilità. La più comune forma di demenza degenerativa è rappresentata dalla malattia
di Alzheimer (AD), mentre la malattia cerebrovascolare è seconda per frequenza. Non è pertanto
sorprendente che la prevenzione del deterioramento cognitivo sia considerata una questione di sa-
lute pubblica di interesse mondiale. Il deterioramento cognitivo, la demenza e l’AD sono condizioni
multifattoriali a cui contribuiscono numerosi fattori di rischio modificabili, inclusi i fattori vascolari e
lo stile di vita. Di questi, l’ipercolesterolemia è un fattore ormai noto. Interventi multi-dominio inclu-
dono la dieta, l’attività fisica e la stimolazione cognitiva. Relativamente ai trattamenti farmacologici,
le statine e gli inibitori di PCSK9 sono quelli più promettenti. In questo contesto, sono stati ipotizzati
dei possibili effetti avversi di tipo neurologico derivanti dalla riduzione dei livelli di colesterolo, dal
momento che esso è un componente fondamentale del sistema nervoso.
Colesterolo e demenza: un legame complesso
11
Bibliografia
1. Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer Report 2015: The Global Impact Of Dementia. ADI. 2015.
2. Jellinger, K. A. & Attems, J. Prevalence of de- mentia disorders in the oldest-old: an autopsy study. Acta Neuropathol. 2010; 119: 421-33.
3. Schneider JA, Wilson RS, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA. Cerebral infarctions and the like- lihood of dementia from Alzheimer disease pa- thology. Neurology. 2004; 62: 1148-55.
4. Solomon A. et al. Advances in the prevention of Alzheimer’s disease and dementia. J. Intern.
Med. 2014; 275: 229-50.
5. Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework:
Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018; 14: 535-62.
6. Skrobot O. A. et al. Progress toward standard- ized diagnosis of vascular cognitive impair- ment: guidelines from the Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study.
Alzheimers Dement. 2018; 14: 280-92.
7. Solomon A, Soininen H. Dementia: risk predic- tion models in dementia prevention. Nat. Rev.
Neurol. 2015; 11: 375-7.
8. Kivipelto M, et al. Risk score for the prediction of dementia risk in 20 years among middle aged people: a longitudinal, population-based study.
Lancet Neurol. 2006; 5: 735-41.
9. Burns M, Duff K. Cholesterol in Alzheimer’s disease and tauopathy. Ann N Y Acad Sci. 2002;
977: 367-75.
10. Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheim- er’s disease. Lancet. 2006; 29: 387-403.
11. Ghribi O, Larsen B, Schrag M, Herman MM.
High cholesterol content in neurons increases BACE, b-amyloid, and phosphorylated tau lev- els in rabbit hippocampus. Exp Neurol. 2006;
200; 460-7.
12. de Chaves EP, Narayanaswami V. Apolipopro- tein E and cholesterol in aging and disease in the brain. Future Lipidol. 2008; 3: 505-30.
13. Rapp A, Gmeiner B, H€uttinger M. Implication of apoE isoforms in cholesterol metabolism by primary rat hippocampal neurons and astro- cytes. Biochimie. 2006; 88: 473-83.
14. Kivipelto M, Mangialasche F, Ngandu T. Life- style interventions to prevent cognitive impair- ment, dementia and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2018; 14: 653-66.
15. Bernick C, Katz R, Smith NL, et al. Statins and cognitive function in the elderly the cardiovas- cular health study. Neurology. 2005; 65: 1388-94.
16. Available at: FDA. 2012. https://www.fda.gov/
Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm.
17. Li G, et al. Age-varying association between sta- tin use and incident Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc. 2010; 58: 1311-7.
18. Rockwood K, et al. Use of lipid-lowering agents, indication bias, and the risk of dementia in com- munity-dwelling elderly people. Arch Neurol.
2002; 59: 223-7.
19. Rodriguez EG, Dodge HH, Birzescu MA, Stoehr GP, Ganguli M. Use of lipid-lowering drugs in older adults with and without dementia: a com- munity-based epidemiological study. J Am Geri- atr Soc. 2002; 50: 1852-6.
20. Brauner DJ, Muir JC, SachsG. A. Treating non dementia illnesses in patients with dementia.
JAMA. 2000; 283: 3230-5.
21. Glynn RJ, Schneeweiss S, Wang PS, Levin R Avorn, J. Selective prescribing led to overesti- mation of the benefits of lipid lowering drugs. J Clin Epidemiol. 2006; 59: 819-28.
22. Geifman N, Brinton RD, Kennedy RE, Schnei- der LS, Butte AJ. Evidence for benefit of statins to modify cognitive decline and risk in Alzheim- er’s disease. Alzheimers Res Ther. 2017; 9: 10.
23. Chu CS, et al. Use of statins and the risk of de- Dati epidemiologici hanno supportato una possibile associazione tra l’uso di statine e il rischio di sviluppare demenza, con evidenze controverse. Recentemente, una review sistematica/meta-analisi ha evidenziato che l’uso di statine è associato ad una riduzione significativa del rischio di svilup- pare demenza, AD e deterioramento cognitivo lieve. Analogamente, l’uso di anticorpi monoclonali anti-PCSK9 ha sollevato delle domande in merito a possibili effetti collaterali di tipo neurologico, dal momento che PCSK9 sembra avere un ruolo nella differenziazione, l’apoptosi e la migrazione neuronale. I risultati dal trial EBBINGHAUS hanno escluso la presenza di deterioramento cognitivo nei pazienti trattati con evolocumab rispetto ai controlli. In conclusione, ridurre il colesterolo è di fondamentale importanza nella prevenzione del deterioramento cognitivo. In merito ai trattamenti farmacologici, ulteriori dati sugli effetti a lungo termine sono necessari per ampliare il panorama delle nostre conoscenze.
Parole chiave: Colesterolo, demenza, malattia di Alzheimer, statine, inibitori di PCSK9.
L. Farotti, N. Salvadori, P. Calabresi, L. Parnetti
12
mentia and mild cognitive impairment: A sys- tematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2018;
11; 8: 5804.
24. Refolo LM, et al. A cholesterol-lowering drug reduces beta-amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2001; 8: 890-9.
25. Kandiah N, Feldman HH. Therapeutic potential of statins in Alzheimer’s disease. J Neurol Sci.
2009; 283: 230-4.
26. Zhang YY, Fan YC, Wang M, Wang D, Li X.
H. Atorvastatin attenuates the production of IL-1beta, IL-6, and TNF-alpha in the hippocam- pus of an amyloid beta 1-42-induced rat model of Alzheimer’s disease. Clin Interv Aging. 2013;
8: 103-10.
27. Oesterle A, Laufs U, Liao JK. Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System. Circ Res. 2017; 120: 229-43.
28. Ferdinand KC, Nasser SA. PCSK9 inhibition:
discovery, current evidence, and potential ef- fects on LDL-C and Lp(a). Cardiovasc Drugs Ther. 2015; 29: 295-308.
29. Orringer CE, Jacobson TA, Saseen JJ, et al. Up- date on the use of PCSK9 inhibitors in adults:
recommendations from an expert panel of the national lipid association. J Clin Lipidol. 2017;
11: 880-90.
30. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, et al. The secretory proprotein convertase neural apop- tosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 928-33.
31. Sharaf A, Bock HH, Spittau B, Bouche E, Kriegl- stein K. ApoER2 and VLDLr are required for
mediating reelin signalling pathway for normal migration and positioning of mesencephalic do- paminergic neurons. PLoS One. 2013; 8: e71091.
32. Bingham B, Shen R, Kotnis S, et al. Proapoptot- ic effects of NARC 1 (5 PCSK9), the gene en- coding a novel serine proteinase. Cytometry A.
2006; 69: 1123-31.
33. Rousselet E, Marcinkiewicz J, Kriz J, et al.
PCSK9 reduces the protein levels of the LDL receptor in mouse brain during development and after ischemic stroke. J Lipid Res. 2011; 52:
1383-91.
34. Jonas MC, Costantini C, Puglielli L. PCSK9 is required for the disposal of non-acetylated in- termediates of the nascent membrane protein BACE1. EMBO Rep. 2008; 9: 916-22.
35. Postmus I, Trompet S, de Craen AJM, et al.
PCSK9 SNP rs11591147 is associated with low cholesterol levels but not with cognitive per- formance or non cardiovascular clinical events in an elderly population. J Lipid Res. 2013; 54:
561-6.
36. Mefford MT, Rosenson RS, Cushman M, et al.
PCSK9 variants, LDL cholesterol, and neurocog- nitive impairment: the REasons for geographic and racial differences in stroke (REGARDS) study. Circulation. 2018; 137: 1260-9.
37. Mannarino MR, et al. PCSK9 and neurocog- nitive function: Should it be still an issue after FOURIER and EBBINGHAUS results? J Clin Lipidol. 2018; 12: 1123-32.
38. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, et al, EBBING- HAUS Investigators. Cognitive function in a randomized trial of evolocumab. N Engl J Med.
2017; 377: 633-43.
Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2018; 9 (4): 13-26
