Capitolo II
Studio della reazione di C-arilazione diretta in
posizione 2 di substrati indolici ad opera di ioduri
1. Introduzione
I metodi tradizionali per la preparazione di composti (etero)biarilici implicano generalmente il ricorso a reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio tra uno (pseudo)alogenuro arilico od eteroarilico ed un reagente organometallico opportunamente scelto. Tuttavia, tale approccio sintetico richiede l’uso di due substrati funzionalizzati e comporta altresì l’impiego di una quantità stechiometrica di un composto organometallico preformato.
Recentemente, è stata invece sviluppata una strategia alternativa, molto conveniente dal punto di vista sintetico, che comporta l’arilazione diretta di eteroareni, realizzata attraverso l’attivazione selettiva di legami C-H, mediata da composti a base di metalli di transizione, quali palladio e/o rame.1
Questo moderno approccio sintetico permette di sintetizzare composti (etero)biarilici in modo estremamente semplice, senza peraltro che sia necessaria la funzionalizzazione preliminare dell’anello eterociclico, realizzata generalmente mediante reazioni di alogenazione ovvero di metallazione stechiometrica. Tale metodo risponde inoltre alle esigenze della green-chemistry, in quanto non richiede l’impiego di composti organometallici in quantità stechiometrica. Ciò produce ulteriori benefici, che interessano sia l’economicità del processo, sia la successiva purificazione del prodotto finale, specie qualora questo risulti biologicamente o farmacologicamente attivo. Alla luce di tali considerazioni, lo sviluppo di processi di questo genere assume notevole importanza, anche nella prospettiva di una eventuale applicazione su scala industriale, per la preparazione di composti di interesse farmaceutico o di loro precursori sintetici.
Come abbiamo già anticipato, seppure brevemente, nell’Introduzione al presente lavoro di Tesi, numerosi derivati 1H-indolici aril sostituiti sono caratterizzati da un rilevante interesse farmacologico o medicinale e rappresentano pertanto importanti obiettivi sintetici. Malgrado i vantaggi associati all’impiego delle reazioni di arilazione diretta, in letteratura sono state riportate poche applicazioni di tale metodologia a substrati indolici farmacologicamente attivi.2,3
Nel presente lavoro di Tesi ci siamo pertanto proposti di indagare la reattività esibita da substrati indolici in reazioni di arilazione diretta ad opera di alogenuri arilici, in presenza di sistemi catalitici a base di palladio e/o di rame ed in assenza di basi. Tenuto conto inoltre della differente reattività esibita nei confronti di elettrofili e di nucleofili dagli atomi di carbonio e dall’atomo di azoto del nucleo indolico, era lecito attendersi che, mediante un’idonea scelta delle condizioni sperimentali, fosse possibile condurre reazioni di arilazione diretta in modo altamente chemo- e/o regioselettivo. In aggiunta, occorre osservare che tutti gli esempi riportati in letteratura relativi a reazioni di C-arilazione diretta ad opera di alogenuri arilici interessano esclusivamente indoli protetti o comunque sostituiti sull’atomo di azoto.2 L’unica procedura per la C-arilazione di indoli con il gruppo NH libero implica invece il ricorso quali agenti arilanti a sali di diariliodonio contenenti due gruppi arilici identici.3 Fatta eccezione per tale reazione, le altre procedure richiedono invariabilmente la presenza di una base.
2. Discussione dei risultati sperimentali
Inizialmente, sono state scelte le condizioni recentemente utilizzate con successo dal nostro gruppo di ricerca per la preparazione di 1,3-azoli 2-aril sostituiti 91.4 In particolare, l’indolo (81) è stato fatto reagire con 2 equivalenti di 4-metossiiodiobenzene (86b) in presenza di 5 moli % di Pd(OAc)2 e di 2 equivalenti di CuI, in DMF a 140°C, fornendo, dopo 48 ore di reazione, il 2-(4-metossifenil)-1H-indolo (64b) con una conversione del 72% ed una resa del 35% nel prodotto isolato (Schema 1) (prova 1, Tabella 1). E’ stata ottenuta quindi una resa moderata, a fronte di una conversione che è risultata, invece, piuttosto elevata. Ciò può essere presumibilmente attribuito alla degradazione dell’indolo nelle condizioni acide di reazione. A tale proposito occorre osservare che si è operato in
assenza di basi, sebbene la stechiometrica della reazione prevedesse la formazione in situ di acido iodidrico. Pertanto, man mano che la reazione di arilazione procedeva, mancando una base, l’ambiente di reazione è diventato progressivamente più acido, favorendo, come è noto dalla letteratura,5 l’apertura dell’anello di tipo pirrolico dell’indolo e la successiva polimerizzazione dell’indolo stesso. Si sono così formati prodotti poliinsaturi, intensamente colorati, ad alto peso molecolare, non osservabili mediante analisi GLC e GC-MS.
+
I OMe N H N H OMe Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) DMF, 140°C 48 h (35%) 81 86b 64b Schema 1La reazione ha fornito comunque selettivamente il prodotto di C-arilazione in posizione 2. Analisi GC-MS e GLC effettuate sulla miscela grezza di reazione hanno dimostrato che non si sono formati sottoprodotti isomeri derivanti da arilazione C-3 od N-1; la reazione è risultata quindi completamente chemo- e regioselettiva. In aggiunta, non è stata osservata la formazione del prodotto di omo-coupling dell’alogenuro arilico, derivante dal coupling riduttivo di tipo Ullmann dello ioduro. Questo risultato era in accordo con quanto precedentemente constatato per le reazioni di arilazione C-2 di 1,3-azoli (90) condotte in assenza di basi.4
Abbiamo quindi cercato di migliorare le condizioni di tale reazione, variando parametri sperimentali quali il solvente, la natura della specie di rame(I) e la temperatura. Tali prove sono state condotte scegliendo come alogenuro modello il 4-metossiiodiobenzene (86b). Nella successiva Tabella 1 sono riassunti i principali risultati ottenuti nelle prove preliminari di arilazione C-2.
In particolare, sono state effettuate prove adoperando separatamente composti a base di palladio e di rame. Utilizzando un sistema catalitico a base esclusivamente di palladio, è stata osservata la formazione di una miscela dei due prodotti regioisomeri di C-arilazione sulle posizioni 2 e 3 (prova 2, Tabella 1). Non era quindi conveniente operare in tali condizioni, perché queste comportavano una significativa perdita di selettività rispetto alla reazione di C-arilazione mediata sia da palladio, sia da rame. La formazione dei due prodotti regioisomeri di arilazione sulle posizioni 2 e 3 poteva essere razionalizzata assumendo che, in tali condizioni, la reazione proceda in accordo con lo schema meccanicistico proposto da Sames (cfr. Capitolo 1).6 Questi, in un articolo del 2003, ha infatti ipotizzato che la reazione di C-arilazione catalizzata da palladio dell’indolo in posizione 2 proceda secondo un meccanismo che si articola in due stadi e che implica l’iniziale attacco elettrofilo da parte dell’organopalladio(II) alogenuro sulla posizione 3, seguito da una migrazione dalla posizione C-3 alla posizione C-2. La successiva eliminazione riduttiva fornirebbe infine il desiderato prodotto di arilazione in posizione 2. In accordo con tale ipotesi, il prodotto regioisomero di arilazione in posizione C-3 si formerebbe, invece, qualora la velocità di reazione dello stadio di eliminazione riduttiva risulti superiore a quella della migrazione (Schema 2, pag. 70). Un decorso analogo di attacco in posizione 3 e successivo shift C-3 → C-2 è stato proposto da Gaunt per le reazioni di C-alchenilazione diretta dell’indolo (cfr. Capitolo 1).7
Un risultato interessante è invece emerso dalle prove successive, condotte in assenza di palladio. Infatti, lo ioduro rameoso si è dimostrato in grado di promuovere la reazione di C-arilazione in posizione 2 in modo completamente selettivo, sebbene con rese insoddisfacenti (prova 3, Tabella 1).
Nella speranza di poter sviluppare un processo di C-arilazione promosso da solo rame, abbiamo provato a valutare l’effetto del solvente sulla reazione. A tale scopo abbiamo condotto alcune prove utilizzando CuI in acetonitrile, NMP (1-metil-2-pirrolidinone), DMA (N,N-dimetilacetamide) ovvero DMPU (1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidone). In MeCN ed in NMP non è stata
osservata alcuna reazione (prove 10 e 11, Tabella 1). Viceversa, lavorando in DMA sono stati ottenuti risultati analoghi a quelli conseguiti operando nelle stesse condizioni in DMF (prova 12, Tabella 1). Del resto, i due solventi hanno caratteristiche del tutto simili, differendo unicamente per la temperatura di ebollizione. E’ anche da rilevare che la miscela grezza di reazione ottenuta operando in queste condizioni sperimentali conteneva anche un 2% circa di un sottoprodotto, successivamente identificato come l’1-(4-metossifenil)-1H-indolo (82a), nonché una piccola percentuale di un terzo componente, che, sulla base del suo spettro EI-MS, corrispondeva presumibilmente ad un derivato alogenato 234 dell’indolo.
Tabella 1. Prove di C-arilazione diretta catalizzate da palladio e da rame dell’1H-indolo (81) ad
opera del 4-metossiiodiobenzene (86b).
N H
+
I OMe N H OMe OMe N N H I+
+
81 86b 64b 82a 234Pd(OAc)2 Specie di Cu T Resa Sottoprodotti
Provaa)
(moli %) (equiv) Solvente (°C) (%)b,c) 82ab)
(%) 234 d) (%) 1 5 CuI (2) DMF 140 (35) - - 2 5 - DMF 140 (22)e) - - 3 - CuI (2) DMF 140 6 - - 4 5 CuI (0.5) DMF 140 - - - 5 - CuI (0.5) DMF 140 1 - 28 6 - Cu(PPh3)3Br (2) DMF 140 - - - 7 - (CuOTf)2·toluene (1) DMF 140 - 37 - 8 - CuOAc (2) DMF 140 - 52f) - 9g) Cu 2O (0.55) DMA 160 - 33f) - 10 - CuI (2) MeCN 140 - - - 11 - CuI (2) NMP 140 - 2 9 12 - CuI (2) DMA 160 11 2 1 13 - CuI (2) DMPU 140 5 3 - 14 - CuI (2) DMSO 140 - - -
a) Le reazioni sono state condotte utilizzando 1 mmole di indolo (81) e 2 mmoli di 4-metossiiodiobenzene (86b) in 5 mL di solvente per 48 ore.
b) Le rese riportate sono state determinate mediante analisi GLC utilizzando naftalene quale standard interno.
c) I valori tra parentesi indicano le rese nel prodotto di arilazione C-2 64b isolato dalla miscela grezza di reazione mediante purificazione MPLC su gel di silice.
d) Le rese riportate sono state determinate mediante analisi GLC utilizzando naftalene quale standard interno ed assumendo inoltre che il prodotto di alogenazione 234 avesse lo stesso fattore di risposta dell’indolo (81).
e) E’ stata osservata anche la formazione di tracce del prodotto regioisomero di arilazione C-3, vale a dire il 3-(4-metossifenil)-1H-indolo.
f) Le rese riportate si riferiscono al prodotto 82a isolato dalla miscela grezza di reazione mediante purificazione MPLC su gel di silice.
Nella reazione effettuata in DMPU è stata invece osservata la formazione soltanto di una piccola percentuale del prodotto di C-arilazione 64b, unitamente al prodotto di N-arilazione 82a (prova 13, Tabella 1).
Inoltre sono state effettuate prove volte a saggiare l’effetto della natura della specie di rame sull’efficienza della reazione, impiegando a tale scopo vari sali di rame(I) in DMF. Oltre a CuI, sono stati utilizzati Cu(PPh3)3Br,8 (CuOTf)2·toluene, CuOAc e Cu2O. L’impiego del complesso Cu(PPh3)3Br (prova 6, Tabella 1) ha comportato un processo di scambio del gruppo arilico del legante fosfinico con il gruppo arilico del 4-metossiiodiobenzene (86b), con conseguente formazione dei prodotti PPh2(4-MeOC6H4) (235) e C6H5I (86c). Pertanto, tale precursore catalitico non è stato più impiegato nelle prove successive.
N N N H Pd N Pd L2Pd (0) Ar Pd X L L Ar L L R N Ar R R H Pd L L Ar L L Ar R R X -+ ArX - H+ - L2Pd (0) N R Ar N R Pd Ar L L - H+ - L2Pd (0) Schema 2 P OMe I 235 86c
Significativamente, utilizzando (CuOTf)2·toluene, CuOAc o Cu2O, è stata osservata invece la formazione esclusiva del prodotto di N-arilazione 82a, in modo totalmente chemoselettivo (prove 7-9, Tabella 1). Pertanto, l’impiego di sali ossigenati di rame(I) al posto dello ioduro rameoso ha comportato un netto switch nella selettività della reazione, con passaggio dalla arilazione C-2 a quella N-1. La natura della specie di rame assolve quindi un ruolo essenziale nel definire la selettività del processo, permettendo di dirigere la reazione di arilazione selettivamente sulla
posizione N-1 o sulla C-2. A nostra conoscenza, in precedenza in letteratura non è stato pubblicato alcun articolo nel quale sia stata messa in evidenza una variazione di reattività di questo genere in reazioni di arilazione diretta. In un lavoro del 2005, il gruppo di ricerca di Gaunt7 (cfr. Capitolo 1) ha evidenziato un cambiamento nella regioselettività del processo di C-alchenilazione diretta dell’indolo, con passaggio dalla alchenilazione C-2 alla C-3 (mentre nel nostro caso lo switch interessa le posizioni C-2 ed N-1).
L’interessante risultato da noi ottenuto impiegando sali ossigenati di rame(I) ci ha incoraggiato ad indagare ulteriormente la reazione di N-arilazione, con l’intento di ottimizzare tale procedura e di sviluppare eventualmente un metodo efficiente e generale per la sintesi di 1-aril-1H-indoli (82). Per la discussione più dettagliata di questo aspetto si rimanda al Capitolo 4.
Per quel che concerne invece la C-arilazione, da quanto sopra riportato, è emerso dunque che tale reazione richiedeva un solvente con caratteristiche debolmente basiche, quali la DMF o la DMA (prove 1 e 12, Tabella 1).* L’impiego della DMPU, che pure rispondeva a tale requisito, non si è rivelato invece consigliabile, perché comportava una minore selettività, favorendo la formazione competitiva del prodotto di N-arilazione 82a (prova 13, Tabella 1). D’altro canto, l’impiego della DMA al posto della DMF poteva risultare vantaggioso, permettendo di condurre la reazione ad una temperatura più alta.
In definitiva, le prove preliminari hanno dimostrato che la reazione catalizzata da solo palladio era meno selettiva ed efficiente del processo di arilazione mediato sia da palladio, sia da rame. Infatti, operando in presenza del solo Pd(OAc)2, si è formata una miscela dei due prodotti regioisomeri di arilazione sulle posizioni 2 e 3 (prova 2, Tabella 1). D’altro canto, la reazione promossa da CuI, pur mantenendo un’elevata selettività nei confronti del prodotto di arilazione C-2 64b, ha fornito delle rese decisamente insoddisfacenti (prova 3, Tabella 1). Alla luce di tali considerazioni, appariva quindi conveniente operare in presenza di un sistema catalitico a base di palladio e di rame.
E’ da rilevare inoltre che adoperando 0.5 anziché 2 equivalenti di CuI, la resa nel prodotto di arilazione C-2 64b, già modesta, è diminuita ulteriormente, mentre, per contro, è stata favorita la formazione di un prodotto di alogenazione dell’indolo 234 (prove 2 e 5, Tabella 1). Un risultato altrettanto deludente è stato osservato impiegando 5 moli % di Pd(OAc)2 e 0.5 equivalenti di CuI: in queste condizioni infatti la reazione non procedeva affatto, mentre impiegando 2 equivalenti di CuI, a parità di tutte le altre condizioni, è stato possibile isolare il prodotto di arilazione C-2 64b con una resa del 35% (prove 1 e 4, Tabella 1). Era quindi essenziale per il buon esito della reazione utilizzare 2 equivalenti di CuI.
Alla luce di tali risultati, è stata condotta una prova di arilazione dell’indolo (81) con 2 equivalenti di 4-metossiiodiobenzene (86b), in presenza di 5 moli % di Pd(OAc)2 e di 2 equivalenti di CuI, in DMA a 160°C (prova 1, Tabella 2). In queste condizioni è stato possibile isolare, dopo 48 ore di reazione, il prodotto di arilazione in posizione C-2 64b con una resa pari al 54%, superiore quindi al risultato precedentemente ottenuto operando in DMF a 140°C (prova 1, Tabella 2; prova 1, Tabella 1). Evidentemente, il miglioramento della resa doveva essere attribuito all’aumento della temperatura di reazione, reso possibile grazie al più elevato punto di ebollizione della DMA rispetto a quello della DMF. La reazione in DMA è risultata altamente chemo- e regioselettiva, fornendo esclusivamente il corrispondente prodotto di arilazione in posizione C-2 64b. Analisi GC-MS e GLC condotte sulla miscela grezza di reazione hanno infatti dimostrato che non si erano formati né il prodotto di N-arilazione 82a, né il prodotto di omo-coupling dell’alogenuro arilico.
Nelle prove successive sono stati impiegati altri ioduri arilici caratterizzati da requisiti elettronici diversi da quelli del 4-metossiiodiobenzene (86b), nelle condizioni sperimentali di quelle della prova 1 della Tabella 2. Le reazioni hanno mantenuto un’elevata selettività verso il prodotto di C-arilazione in posizione 2; tuttavia, le rese con cui sono stati isolati i corrispondenti 2-aril-1H-indoli
* Per la DMF e la DMA i valori di pK
b sono, nell’ordine, 2.06 e 2.38 (Kamlet, M. J.; Taft, R. W. J. Am. Chem. Soc.
64a e 64c non sono state molto elevate. I risultati ottenuti in queste reazioni di C-arilazione sono
riportati nella successiva Tabella 2.
Tabella 2. Reazioni di C-arilazione dell’1H-indolo (81) con ioduri arilici mediate da palladio e da
rame. N H N H Ar Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) DMA, 160°C 48 h I Ar
+
81 86 64Ioduro arilico Prodotto Resab)
Provaa)
86 Ar 64 (%)
1 86b 4-MeOC6H4 64b 54
2 86c C6H5 64a 29
3 86d 4-CF3C6H4 64c 33
a) Le reazioni sono state condotte utilizzando 1 mmole di indolo (81), 2 mmoli di ioduro arilico (86b-d), 5 moli % di Pd(OAc)2 e 2 equivalenti di CuI in 5 mL di DMA a 160°C per 48 ore.
b) Le rese riportate si riferiscono ai prodotti 64a-c isolati dalla miscela grezza di reazione mediante purificazione MPLC su gel di silice.
Tentativi di migliorare le rese delle reazioni tramite l’aggiunta di leganti fosfinici, quali tBu3PHBF4 e (2-furil)3P, sono falliti. E’ risultato infatti che la presenza di tali leganti sembrava ostacolare il processo di arilazione. Le condizioni migliori per condurre reazioni di C-arilazione dell’indolo (81) in posizione 2 comportano quindi l’impiego combinato di palladio e di rame in assenza di basi e di leganti addizionali.
Nelle prove finora descritte, è stato utilizzato un eccesso molare dell’alogenuro arilico. Tuttavia, come abbiamo già illustrato, era ragionevole supporre che l’indolo nell’ambiente acido di reazione si degradi e polimerizzi. E’ stata quindi effettuata una prova operando con un eccesso molare di indolo; in particolare, il 4-metossiiodiobenzene (86b) è stato fatto reagire con 1.5 equivalenti di indolo (81) in presenza di 5 moli % di Pd(OAc)2 e di 2 equivalenti di CuI in DMA a 160°C per 48 ore (Schema 3). In tali condizioni è stato possibile isolare il corrispondente prodotto di arilazione in posizione 2 64b solo con una resa del 10%, inferiore pertanto a quella riportata, a parità di tutte le altre condizioni sperimentali, utilizzando un eccesso molare dello ioduro 86b (prova 1, Tabella 2). Pertanto la scelta di adoperare un eccesso molare di indolo non si è rivelata soddisfacente ed è stata quindi abbandonata. Tale risultato è comunque di difficile interpretazione, anche perché, come avremo modo di discutere dettagliatamente nel Capitolo 4, per il processo di N-arilazione dell’indolo l’impiego di un eccesso di indolo si è rivelato invece fondamentale per il buon esito della reazione. Presumibilmente i diversi risultati ottenuti impiegando un eccesso di indolo possono essere attribuiti alla diversa cinetica dei processi di C- e di N-arilazione.
N H
+
I OMe N H OMe 1.5 equiv 1 equiv Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) DMA, 160°C 48 h (10%) 81 86b 64b Schema 3Le prove descritte, come sopra indicato, si riferiscono all’indolo con la funzionalità NH non protetta. Tuttavia, ipotizzando che l’idrogeno acido sull’azoto di tale eterociclo possa influenzare negativamente il decorso della reazione, abbiamo ritenuto opportuno effettuare prove di arilazione utilizzando come substrati indoli protetti sull’atomo di azoto, anche se il loro impiego poteva comportare uno stadio di deprotezione al termine della reazione di arilazione.
Innanzitutto, è stato impiegato come substrato l’N-benzilindolo (236), sintetizzato in accordo con la procedura riportata in letteratura.9 La reazione di C-arilazione è stata effettuata operando nelle condizioni messe a punto in precedenza per l’1H-indolo (81) (cfr. Tabella 2), che comportano l’impiego di palladio e di rame in assenza di basi e di leganti addizionali. Tuttavia, tali condizioni non si sono rivelate idonee per la C-arilazione di tale substrato: infatti analisi GC-MS e GLC effettuate sulla miscela grezza di reazione hanno mostrato la formazione soltanto di tracce del desiderato prodotto di C-arilazione 237 (Schema 4). L’aggiunta di CsF come base, in presenza (Schema 5) o meno (Schema 6) di CuI come co-catalizzatore, non ha condotto ad alcun miglioramento, così come non si è dimostrata utile l’aggiunta di un legante, quale la PPh3 (Schema
7). E’ da rilevare inoltre che utilizzando 5 moli % di Pd(OAc)2 e 2 equivalenti di CsF in DMA a 160°C, in assenza di CuI, è stata osservata la formazione, accanto a tracce del desiderato prodotto di arilazione C-2 237, anche del prodotto di omo-coupling dell’alogenuro arilico. Tale risultato rappresenta un’ulteriore conferma del fatto che l’impiego di una base in simili reazioni di C-arilazione non solo non è necessario, ma può addirittura peggiorare l’andamento della reazione stessa, in accordo con quanto precedentemente osservato in relazione alle reazioni di arilazione in posizione 2 su 1,3-azoli (90).4 N Bn I OMe
+
Bn N OMe Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) DMA, 160°C 48 h 236 86b 237 tracce Schema 4 N Bn+
I OMe N Bn OMe Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) CsF (2 equiv) DMA, 160°C 236 86b 237 tracce Schema 5N Bn
+
I OMe N Bn OMe Pd(OAc)2 (5 moli %) CsF (2 equiv) DMA, 160°C 236 86b 237 tracce Schema 6 N Bn+
I OMe N Bn OMe Pd(OAc)2 (5 moli %) PPh3 (10 moli %) CsF (2 equiv) DMA, 160°C 236 86b 237 tracce Schema 7Il gruppo benzile esercita un effetto di elettron-donazione verso l’anello indolico.9 Supponendo che l’inserimento di un gruppo elettron-attrattore potesse al contrario favorire la reazione, incrementando l’acidità del protone in posizione 2, è stato utilizzato come substrato per la reazione di C-arilazione l’N-fenilsolfonilindolo (238), preparato in accordo con la procedura riportata in letteratura.9 Tuttavia, per trattamento dell’N-fenilsolfonilindolo (238) con 4-metossiiodiobenzene (86b) in presenza di 5 moli % di Pd(OAc)2 e di 2 equivalenti di CuI in DMA a 160°C, non è stata osservata alcuna reazione (Schema 8).
N SO2Ph I OMe
+
Nessuna reazione Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) DMA, 160°C 48 h 238 86b Schema 8Sono state inoltre effettuate prove di C-arilazione utilizzando quali substrati 1-aril-1H-indoli (preparati mediante reazione di N-arilazione diretta dell’1H-indolo ad opera di ioduri arilici, nelle condizioni sperimentali sviluppate nel presente lavoro di Tesi, cfr. Capitolo 4), al fine di sintetizzare 1,2-diaril-1H-indoli. Purtroppo, anche in questo caso la reazione di arilazione, mediata da palladio e da rame è fallita, sia in presenza (Schema 9), sia in assenza di CsF (Schema 10). Infatti, in entrambi i casi la conversione è risultata bassa e la resa nel desiderato prodotto di arilazione C-2
N An
+
I OMe N An OMe 1 equiv 2 equiv Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) DMA, 160°C (12%) 82a 86b 239 Schema 9 N An+
I OMe N An OMe 1 equiv 2 equiv Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) CsF (2 equiv) DMA, 160°C 96 h (11%) 82a 86b 239 Schema 10In definitiva, tutti i tentativi da noi sin qui effettuati di condurre reazione di C-arilazione su indoli variamente sostituiti sull’atomo di azoto 236, 238 ed 82a sono falliti. Un risultato analogo era stato però precedentemente riportato in letteratura da Gaunt, il quale aveva osservato che l’1-metil-1H-indolo (220) non è reattivo nelle condizioni sperimentali sviluppate per la C-alchenilazione diretta di indoli in posizione 2.7 Tale osservazione ha indotto quindi Gaunt ad ipotizzare che la funzionalità NH abbia un ruolo essenziale, benché di difficile interpretazione, nella reazione di alchenilazione C-2 (cfr. Capitolo 1). Evidentemente tale considerazione può essere estesa anche al nostro caso, per quanto non sia chiaro in quale modo il gruppo NH intervenga ad influenzare il decorso della reazione.
Sono state infine effettuate prove preliminari di acilazione dell’indolo, utilizzando il cloruro di benzoile (240) quale agente acilante. L’obiettivo era quello di verificare se, in condizioni di reazioni analoghe a quelle individuate per la reazione di arilazione in 2, fosse possibile acilare l’indolo su questa stessa posizione. Viceversa, un’eventuale reazione di acilazione in posizione 3 non sarebbe stata di interesse pratico, perché reazioni di acilazione su tale posizione possono essere effettuate nelle condizioni tradizionali di Friedel-Crafts.
Operando in presenza di Pd(OAc)2 e di CuI in DMF a 100°C è stato ottenuto, anziché il desiderato prodotto di acilazione, il prodotto di formilazione 241, derivante da un’inattesa reazione di tipo Vilsmeier, che procede presumibilmente in posizione 3, la posizione caratterizzata dalla maggiore densità elettronica (Schema 11). Il prodotto 241 comunque non è stato isolato. Il raggruppamento formile derivava evidentemente dalla DMF. Pertanto è stato cambiato il solvente di reazione, utilizzando la DMPU in luogo della DMF. Prelievi effettuati sul grezzo di reazione dopo 24 ore ed analizzati via GC-MS hanno mostrato la formazione di un prodotto di mono-acilazione, sebbene in percentuale piuttosto bassa. Lasciando proseguire la reazione per altre 24 ore, è stato ottenuto tuttavia il prodotto di doppia acilazione 242 (Schema 12). Sono tuttora in corso studi volti al miglioramento delle condizioni di reazione e delle rese.
N H O Cl N H CHO
+
Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) DMF, 100°C 48 h 81 240 241 Schema 11 N H O Cl N H COPh COPh+
Pd(OAc)2 (5 moli %) CuI (2 equiv) DMPU, 100°C 48 h 81 240 242 Schema 123. Ipotesi meccanicistiche e conclusioni
Sono state effettuate reazioni di C-arilazione diretta sull’1H-indolo (81) impiegando ioduri arilici (86) come elettrofili ed utilizzando un sistema catalitico costituito da 5 moli % di Pd(OAc)2 e da 2 equivalenti di CuI, in assenza di basi e di leganti addizionali ed operando in DMA a 160°C per 48 ore (Tabella 2). E’ stato trovato che la reazione di C-arilazione procede in posizione 2 in modo altamente chemo- e regioselettivo, anche se i corrispondenti prodotti di arilazione C-2 64 sono stati isolati con rese moderate. A tale proposito, occorre osservare che, per quanto le rese riportate non siano state molto elevate, il risultato da noi ottenuto è comunque interessante, in quanto rappresenta il primo esempio di reazione di C-arilazione diretta di indoli non protetti sull’atomo di azoto ad opera di alogenuri arilici.†
Occorre altresì sottolineare che la reazione, in analogia con la procedura per l’arilazione in posizione 2 di 1,3-azoli (90),4 è stata condotta in assenza di basi, mentre le procedure riportate in letteratura per la C-arilazione diretta di diversi eterocicli richiedevano invariabilmente l’uso di una opportuna base solubile nel solvente di reazione.1 L’acidità sviluppatasi nell’ambiente di reazione potrebbe tuttavia essere stata tamponata dalla DMA. Non a caso, tali reazioni procedono esclusivamente in solventi con caratteristiche debolmente basiche, quali la DMF e la DMA, ma non in MeCN.
E’ significativo rilevare che per l’arilazione selettiva in posizione C-2 dell’1H-indolo (81) era indispensabile la presenza di rame(I). Infatti l’impiego del solo Pd(OAc)2 ha fornito una miscela dei due prodotti regioisomeri di arilazione sulle posizioni C-2 e C-3. D’altro canto, impiegando solo CuI, la reazione ha mantenuto un’elevata regioselettività, ma le rese sono risultate decisamente insoddisfacenti. Le altre procedure per la C-arilazione dell’indolo descritte in letteratura richiedono invece un sistema catalitico a base solo di palladio. Pertanto, le ipotesi meccanicistiche avanzate da Sames per razionalizzare la C-arilazione catalizzata da palladio di indoli, non possono essere estese anche a tale reazione. Possiamo invece supporre che la reazione, in analogia con il meccanismo
† Nel 2003, Sames ha riportato un esempio di reazione di C-arilazione di indoli non protetti sull’atomo di azoto ad opera
di alogenuri arilici, che procede in posizione 2 e che comporta l’impiego di ossido di magnesio come base (Sezen, B.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5274-5275). Tuttavia, molto recentemente, lo stesso autore ha ammesso di non essere riuscito a riprodurre i risultati da lui riportati in tale articolo, che è stato dunque ritrattato (Sezen, B.; Sames, D. J.
proposto per l’arilazione in posizione 2 di 1,3-azoli (90),4 decorra attraverso l’iniziale formazione di una specie organorame(I) in posizione C-2, seguita da transmetallazione con l’arilpalladio(II) alogenuro. L’eliminazione riduttiva fornirebbe infine il desiderato prodotto di arilazione C-2, rigenerando contemporaneamente la specie di palladio(0) e completando così il ciclo catalitico (Schema 13). N H N H Cu N H Pd L L Ar N H Ar Ar Pd I L L L2Pd ( 0) Ar I CuI DMA·HI (II) (II) + DMA Schema 13 Riferimenti bibliografici
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8 Preparato in accordo con la procedura riportata in letteratura: Gujadhur, R.; Venkataraman, D.
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