Cancers lobulaires et canalaires invasifs : étude comparative descriptive et évolutive

Introduction

Les carcinomes lobulaires invasifs représentent 4 à 15 % des carcinomes mam- maires. L’aspect morphologique typique se caractérise par une infiltration de cel- lules rondes isolées ou en file indienne, peu cohésives, ne déclenchant qu’une faible réaction stromale et entourant des structures anatomiques non modifiées. Cette particularité explique que la tumeur se présente peu fréquemment comme une masse distincte, pouvant être de diagnostic clinique et radiologique difficile. De sur- croît, ce phénotype explique probablement une partie des différences observées, par rapport au carcinome canalaire de forme commune, quant à l’évolution métasta- tique et la réponse au traitement.

Caractéristiques clinico-pathologiques et évolutives enregis- trées dans le dossier médical du centre René-Huguenin (CRH)

Les cancers du sein lobulaires invasifs (CLI) et les cancers du sein canalaires invasifs (CCI) pris en charge, traités et suivis au CRH entre le 1

janvier 1990 et le 31 décembre 2002, n’ayant eu aucune tumeur préalable et ayant fait l’objet d’un enre- gistrement systématique prospectif, ont été extraits de la base de données. Les formes mixtes CLI/CCI et les formes histologiques particulières des carcinomes mammaires, dont les formes indifférenciées, ont été exclues de l’analyse. Une com- paraison statistique des caractéristiques cliniques, anatomo-pathologiques, biolo- giques et des traitements a été réalisée. Une mise à jour des données évolutives des CLI a été faite en août 2004. L’actualisation du devenir des CCI n’a pu être com- plétée à ce jour.

Le sous-groupe des patientes atteintes de cancers lobulaires et canalaires invasifs, traitées par chimiothérapie première au cours de la même période, a fait l’objet d’une mise à jour en août 2004.

invasifs : étude comparative descriptive et évolutive

M. Tubiana-Hulin et D. Stevens

La comparaison des groupes a été faite par le test du KHI 2. Les courbes de survie ont été faites selon la méthode de Kaplan Meier.

L’étude a porté sur 1 062 cas de CLI et 7 424 cas de CCI, soit une incidence com- parée de 12 %. L’âge moyen des patientes (58,2/57) ans n’est pas significativement différent, avec un âge médian identique de 56 ans.

Les caractéristiques cliniques différent statistiquement pour la taille clinique, la répartition TNM, le nombre de formes bilatérales et le nombre de formes métasta- tiques d’emblée et leur répartition.

Dans l’ensemble, les CLI étaient de taille plus importante que les CCI : les T3 représentaient 11,6 % versus 6,5 % (p < 0, 0001), alors que la répartition des N était à la limite de la signification les N1-N2, représentant 19 % versus 21,8 %. Des méta- stases d’emblée au bilan initial étaient plus fréquentes dans les CLI (32 cas) : 3 % versus 1,7 % (129 cas) (p = 0,003). De surcroît, la répartition des métastases était significativement différente : prédominance des métastases osseuses (62,5 %), sui- vies des métastases ganglionnaires (18,8 %) et des métastases multiples dans 12,5 % des cas de CLI ; 31,8 % de métastases osseuses, 27,1 % de métastases mul- tiples, 24 % de métastases ganglionnaires, les métastases pulmonaires et hépatiques représentant respectivement 7,8 % dans les CCI. La tumeur mammaire était unila- térale dans 89,5 % des cas versus 94,6 % au diagnostic, bilatérale synchrone (6 % versus 2,7 %) (p < 00001), bilatérale métachrone pour 4 % dans les CLI (non appré- ciable dans les CCI du fait de la mise à jour incomplète). La notion de poussée évo- lutive (Pev 1, 2, 3) n’était pas significativement différente entre les deux groupes.

Caractéristiques anatomo-pathologiques et biologiques

Une différence significative a été observée pour la taille macroscopique, la plurifo- calité/multicentricité, la fréquence de l’in situ associée à la lésion invasive, la pré- sence de récepteurs hormonaux.

La taille moyenne des CLI est de 25,3 mm (2-150 mm) versus 21,2 mm (1-30 mm) (p < 0, 0001).

Une tumeur unifocale était retrouvée dans 66,8 % versus 82 %, alors que les lésions étaient plurifocales dans 33,2 % versus 18 % des CCI (p < 0,00001) (il faut noter que les notions de plurifocalité et de multicentricité ont été enregistrées dans le dossier médical sous le même item et ne peuvent donc être différenciées).

Les CLI étaient dans 57,3 % des carcinomes invasifs purs, alors que les CCI l’étaient dans 73,8 % des cas. L’existence d’un contingent in situ associé s’avère beaucoup plus fréquent dans les CLI, 42,7 versus 26,2 % (p < 0,00001).

Les récepteurs hormonaux, mesurés par les méthodes biochimiques ou

immuno-histochimiques (exclusivement à partir de 1998), étaient positifs pour RE

et RP dans 60 % des CLI et 56,8 % des CCI. Il est particulièrement notable que

90,3 % des CLI avaient au moins un récepteur hormonal positif versus 78,6 % des

CCI, avec en corollaire 9,7 % des récepteurs entièrement négatifs versus 21,4 %

(p < 0,00001) ; Le grade SBR s’est avéré beaucoup moins performant dans l’analyse

des CLI que des CCI, puisque le grade II était attribué dans 81,3 % versus 44,3 % des

cas (p < 0,00001). Les grades III représentaient respectivement 8,6 % versus 29,9 % (p < 0, 00001).

Le MSBR, qui prend en compte les éléments nucléaires du grade SBR, montre que 90,5 % des CLI appartiennent au MSBR 1 (faiblement prolifératif) versus 56,7 % des CCI (p < 0, 00001).

L’étude de KI 67 chez 313 patientes atteintes de CLI confirme la fréquence élevée des formes peu proliférantes (valeur-seuil de < 25 %, < à la valeur-seuil de 25 % dans 78,3 % des cas. L’étude de Her2 par immuno-histochimie était positive (Her2+++) dans 5 cas sur 130 tumeurs testées, soit 3,1 %, alors que la fréquence constatée au CRH est globalement de 10 à 15 % pour l’ensemble des carcinomes mammaires.

Les traitements chirurgicaux initiaux

Une différence significative est observée pour le type de chirurgie mammaire, alors que les modalités du curage ganglionnaire et le statut ganglionnaire ne sont pas sta- tistiquement différents.

900 CLI et 6 501 CCI ont eu une chirurgie première.

Une mastectomie a été réalisée dans 52 % versus 37 % (p < 0,001). Une reprise chirurgicale en deux, voire trois temps (5 cas), a été nécessaire dans 25 % des cas des CLI versus 19 % des CCI.

Un curage axillaire (32,5 % versus 30 %) et un curage sous-pectoral (67,5 % versus 70 %) ont été associés au geste mammaire ; le nombre de ganglions prélevés était en moyenne de 12,7 pour une médiane de 12. Les N- représentaient 55,2 % des CLI versus 57 % des CCI, avec un nombre moyen de N+ de 4,4 versus 3,8 avec un nombre médian de N+ de 2 versus 2.

Les traitements adjuvants

CLI

644 patientes ont eu une radiothérapie externe, dont 407 une irradiation de la paroi et des ganglions, 237 du sein ou de la paroi seule et 76 patientes ont eu un surdo- sage par curiethérapie. 321 patientes (36 %) ont eu une chimiothérapie adjuvante comportant une anthracycline dans la majorité des cas (14 CMF), de quatre à six séquences. 469 patientes (51 %) ont eu une hormonothérapie adjuvante, tamoxi- fène (443), antiaromatases (11), blocage ovarien (9).

CCI

5 225 patientes ont eu une radiothérapie externe, 643 avec un surdosage par curie-

thérapie ; 3 259 ont concerné le sein ou la paroi thoracique et les aires ganglion-

naires (62 %). 41 % ont eu une hormonothérapie adjuvante, 40 % une chimiothé-

rapie adjuvante. La différence est significative avec plus de chimiothérapie adjuvante réalisée dans les CCI (p = 0,01) et plus d’hormonothérapie adjuvante dans les CLI (p = 0,0001).

Évolution des cancers lobulaires non métastatiques au diagnostic

Afin de disposer d’un recul suffisant, les courbes de survie ont été réalisées pour les patientes recrutées avant le 1

janvier 2002. Seules les patientes indemnes de méta- stase au diagnostic ont été prises en compte, soit 910 patientes.

Le délai de surveillance médian est de soixante-trois mois, avec une valeur moyenne de soixante-dix mois. 184 patientes ont présenté au moins un événement : une récidive locale ou loco-régionale isolée a été observée dans 48 cas, et 12 cas ont été concomitants à une métastase. 124 cas ont présenté une métastase seule. 107 décès ont été observés, dont 84 patientes des suites de leur cancer du sein. 9 patientes sont décédées des suites d’un autre cancer. Le taux de récidive loco-régio- nale après tumorectomie a été de 6 % et après mastectomie de 4,6 %.

Les courbes de survie établies par la méthode de Kaplan Meier montrent des taux de survie sans événement de 84,8 % (IC 82,1-87,5) à soixante mois et de 73,6 % (IC 69,3-78) à cent vingt mois, et des taux de survie globale de 93 % à soixante mois (IC 95 %-91,1-95) et de 80,9 % à cent vingt mois (IC 95 % = 76,8- 85,1).

La répartition des métastases au premier événement a montré des localisations osseuses isolées dans 43 % des cas (71), hépatiques dans 9,7 % des cas (16), gan- glionnaires dans 4,8 % des cas (8), pulmonaires dans 2,4 % des cas (4), cérébrales dans 2,1 % des cas (3), autres dans 11 % des cas (18) et multiples dans 27 % des cas (45). Les métastases d’autres sites étaient péritonéales, ovariennes, vésicales, sous- cutanées, méningées).

Carcinomes lobulaires et canalaires traités par chimiothérapie première

Pendant la période de l’étude, 860 carcinomes mammaires ont été traités par chi- miothérapie première hors protocole ou dans le cadre de protocoles successifs. Il s’agissait de 118 CLI et 742 CCI. L’âge moyen des patientes était de 53 ans avec une médiane de 52 ans dans les CLI versus 49,6 ans médiane 49 ans dans les CCI (p < 0,0001). La répartition TNM était significativement différente avec plus de tumeurs volumineuses pour les CLI : T3 (38,1 % versus 21,4 %) et T2 (45,9 % versus 54,3 %) (p < 0,007).

À l’inverse, les N0 étaient plus fréquents dans les CLI (55,9 % versus 43,3 %)alors que les pev 2 et 3 étaient plus rares : 5,9 % versus 11,8 % (p = 0,01).

Les récepteurs hormonaux montraient, comme dans le groupe global, une diffé-

rence très significative des RH+, plus fréquents dans les CLI 65,5 % versus 38,8 %

alors que les RH - étaient 4 fois plus fréquents dans les canalaires (10,9 % versus 40,4 %).

Les chimiothérapies néo-adjuvantes dans les 118 CLI comportaient une anthra- cycline dans 99 cas, dans 19 cas (16 %) une taxane associée à une anthracycline ; le nombre de cures pré-opératoires a été de 3 (AVCMF), 4 (AC, FEC 60, AT (taxol), AT (taxotère), FAC) ou 6 (FEC100).

4 patientes ont reçu deux lignes successives pré-opératoires : AC → 5FU- Cis platyl, FEC 100 → taxotère.

Dans les CLI, la chirurgie initiale a été une tumorectomie dans 55 cas et une mastectomie dans 63 cas ; une reprise chirurgicale a été faite dans 19 cas (34 %) ayant abouti dans 18 cas à une mastectomie et dans 1 cas a une tumorectomie élargie, soit 82/118 mastectomies (70 %). L’histologie après chimiothérapie a montré des lésions invasives persistantes dans 116 cas sur 118 (99 %), soit 1 % de réponse pathologique complète.

Les ganglions étaient atteints dans 87 cas, indemnes dans 30 cas (25 %) sur 117 curages (le nombre moyen de ganglions atteints était de 4,4 avec 51 % > 3). En post- opératoire, une chimiothérapie adjuvante a été faite dans 15 cas (12 %) (protocole préétabli : AVCMF chirurgie AVCMF), 109 patientes ont eu une radiothérapie externe et 88 patientes ont reçu une hormonothérapie.

Dans les CCI, 742 patientes ont reçu une chimiothérapie avec anthracycline, 12 % des taxanes avec ou sans anthracycline. La chirurgie a été une mastectomie dans 355 cas, une tumorectomie dans 385 cas, avec reprise chirurgicale dans 36 cas (9 %), soit au total 52 % de mastectomies et 48 % de chirurgies conservatrices.

L’histologie après chimiothérapie a montré l’absence de lésions invasives dans le sein et les ganglions dans 9 % des cas. Les ganglions étaient négatifs dans 37 % des cas (274) et montraient un envahissement persistant dans 462 cas (63 %). Le nombre moyen de ganglions envahis était de 4,2 et le nombre moyen de patientes ayant un envahissement ganglionnaire > 3 était de 43 %, moins important que dans les lobulaires (51 %), sans atteindre la signification statistique. Une radiothérapie externe a été faite dans 712 cas (95 %). 90 patientes ont eu une chimiothérapie adju- vante (12 % dont 4 % en protocole préétabli) et 49 % une hormonothérapie adju- vante.

Ainsi, une différence significative a été observée entre les deux groupes concer- nant la conservation mammaire et le taux de réponse pathologique : la conservation mammaire a été faite dans 30 % des CLI versus 48 % et la reprise chirurgicale a été nécessaire dans 35% versus 9 % des cas. Au surplus, la stérilisation tumorale n’était obtenue que dans 1 % des CLI pour 9 % des cancers canalaires, et l’envahissement ganglionnaire tumoral persistant (> 3) était discrètement plus fréquent dans les CLI.

Contrairement à l’effet observé sur la tumeur primitive, l’évolution de ces deux

sous- groupes traités par chimiothérapie néo-adjuvante a montré un intervalle libre

sans événement et une survie globale significativement meilleurs pour les CLI à

soixante mois : survie sans événement (SSE : 76,5 % (IC 95 % (66,2-84,4) versus

60,8 % (56,6-64,8) ; survie globale (SG).

Commentaires

Fréquence croissante des cancers lobulaires

Une augmentation de l’incidence globale des cancers du sein a été notée dans les registres américains. Une augmentation de fréquence des cancers lobulaires par rap- port aux carcinomes canalaires a été notée dans les grandes séries à partir de 1985.

Au CRH, elle est passée de 3,6 % avant 1985 à 9 % de 1985 à 1999 et à 12 % dans cette dernière série de 1990 à 2002.

La raison précise n’est pas élucidée, bien que l’idée habituellement admise est que la reconnaissance de ce type histologique par les pathologistes se soit affinée, aidée dans certains cas par l’immuno-histochimie (14, 33). Une autre hypothèse est avancée dans l’étude de Li (23), réalisée à partir des registres américains du SEER des cancers mammaires entre 1977 et 1995, avec une analyse complémentaire com- parant trois périodes : de 1977 à 1980, de 1987 à 1989 et de 1993 à 1995. Les auteurs constatent chez les femmes ménopausées de plus de 50 ans, entre 1977-1980 et 1993-1995, une augmentation de l’incidence des CLI plus rapide que celle des can- cers canalaires ; au-delà de 60 ans, l’accroissement des CLI est deux fois plus mar- quée que celui des autres types histologiques. Cette différence d’incidence entre les femmes de moins de 50 ans et au-delà n’est pas en faveur d’une simple différence de reconnaissance diagnostique, mais plutôt de l’introduction d’un autre facteur étio- logique, en l’occurrence les effets du traitement substitutif combiné estroproges- tatif, dont l’impact sur la survenue des CLI a été rapporté (29).

Comparaison des séries publiées et de notre série

La sélection des groupes étudiés et comparés varie d’une série à l’autre pour la caractérisation des lobulaires purs et du groupe contrôle : extraction de la base de données (26, 33, 35, CRH), relecture des lames des cas sélectionnés lobulaires (8,38), voire application systématique des méthodes immuno-histochimiques de caractéri- sation en rétrospectif (25). De même, le groupe contrôle a été défini comme cana- laire invasif pur (1, 38), ou « carcinomes autres que lobulaires « (33), avec un troi- sième groupe pour les formes mixtes canalaires et lobulaires (33). De telles diffé- rences peuvent aussi être notées dans le recueil des variables (grade, récepteurs…).

Ceci peut expliquer certaines divergences des résultats. Dans les lobulaires invasifs,

les caractéristiques habituelles sont une taille tumorale clinique, mammographique

et macroscopique plus importante au diagnostic (1, 26, 33), une multifocalité

/muticentricité (22) et bilatéralité (6, 16), une prédominance des bas grades histo-

pronostiques et de la positivité des récepteurs estrogéniques (1, 7), un mode évolutif

plutôt favorable et un profil métastatique particulier. Un âge moyen plus élevé est

habituel, non retrouvé dans notre série. La prise en charge se caractérise par la plus

grande fréquence des chirurgies non conservatrices (non constatée dans la série de

Curie) et du traitement adjuvant anti-hormonal administré.

Évolution et profil métastatique

L’évolution globale des CLI diffère peu de celle des carcinomes canalaires (1, 7, 33) ou apparaît plus favorable (35, 38), mais le profil métastatique est différent. Cette particularité a été bien montrée par l’étude de Harris et al. en 1984 (13) qui ont publié les premiers la capacité des CLI à s’étendre vers des sites inhabituels : péri- toine et rétro-péritoine, viscères creux et lepto-méninges. Dans une étude autop- sique portant sur 261 cas, Lamovec et al. (19) ont comparé les localisations méta- statiques dans ces deux types de cancer : aucune différence significative n’a été trouvée pour les sites métastatiques habituels, en dehors d’un nombre plus élevé de localisations pulmonaires dans les CCI, alors que les localisations péritonéales, des viscères creux, des organes génitaux, des leptoméninges (20) et du myocarde étaient significativement plus fréquentes dans les CLI. Les auteurs ont revu plus particuliè- rement 67 cas de carcinomes mammaires avec atteintes gynécologiques, des séreuses ou intra-péritonéales. Dans l’ensemble, les CLI se caractérisaient par une infiltra- tion diffuse de ces organes, proche de celle observée dans les lymphomes, alors que l’atteinte était plus souvent nodulaire dans les CCI. Ces localisations particulières s’observent plutôt en fin d’évolution métastatique et peuvent passer inaperçues cli- niquement.

Plusieurs études cliniques montrent, elles aussi, des différences dans le profil métastatique : dans une étude américaine (2) portant sur 2 605 carcinomes mam- maires dont 14 % étaient des CLI, les sites gastro-intestinaux, gynécologiques, péri- tonéaux, surrénaliens et médullaires étaient significativement plus fréquents dans ce dernier type histologique, alors que les sites pulmonaires étaient moins fréquents que dans les CCI. Il faut noter que les courbes de survie étaient identiques. L’étude de l’institut Curie portait sur 96 CLI comparés à 2 749 CCI.

Le site de la première métastase dans les CLI était plus fréquemment osseux (50 % versus 38,5 %) ou de siège inhabituel (peau, péritoine, ovaires méninges) (34,4% versus 9,9 %) et plus fréquemment pulmonaire dans les CCI (9,4 % versus 29,9 %). Les métastases multiples synchrones, de même, étaient plus fréquentes dans les CLI (25 % versus 15,8 %) (p = 0,01). Les auteurs n’ont pas mis en évidence de relation entre le sous-type histologique du carcinome lobulaire et le profil de dif- fusion métastatique.

En 2004, l’étude publiée par Arpino (1), portant sur 4 140 patientes atteintes de CLI comparées à 45 169 patientes atteintes de CCI, confirme à nouveau les particu- larités de la diffusion métastatique.

Prise en charge thérapeutique

Le diagnostic difficile conduisant souvent à la découverte d’une tumeur plus volu-

mineuse, la multifocalité/multicentricité (6, 9), les difficultés de l’étude des marges

au cours de l’acte chirurgical (10, 35), expliquent la fréquence plus élevée des mas-

tectomies et des reprises chirurgicales dans les CLI que dans les CCI : dans notre

étude, 52 % des patientes avec CLI ont eu une mastectomie, dont 25 % après reprise

chirurgicale, comparées à 37 % des patientes avec CCI, avec 19 % de reprise chirur- gicale. D’autres séries ont des conclusions identiques (17, 22).

Le bien-fondé du traitement conservateur a été mis en doute par quelques auteurs (24, 27). En pratique, si les règles de la conservation reste bien respectée (taille tumorale inférieure à 30 mm, marges saines et suffisantes, de 5 à 10 mm), le taux de récidive locale n’apparaît pas supérieur à celui observé dans les autres formes histologiques (26, 30, 33). De surcroît, l’étude de Nantes (30) montre que les tumeurs lobulaires invasives de moins de 20 mm, de grade faible et sans atteinte ganglionnaire, traitées de façon conservatrice, avaient un taux moindre de rechute que les autres carcinomes mammaires. Ceci recoupe notre expérience, puisque le nombre de récidives locales ou loco-régionales, dans notre série, n’apparaît pas significativement différent dans le groupe traité par tumorectomie ou dans celui traité par mastectomie.

De même, la technique du ganglion sentinelle ne paraît pas contre-indiquée dans les cancers lobulaires (4), bien que la positivité du ganglion sentinelle soit plus souvent détectée par immuno-histochimie (3) que par l’examen morphologique.

Chimiothérapie première

La prise en charge des cancers mammaires invasifs volumineux s’est modifiée au cours des dernières années, avec le recours de plus en plus fréquent à un traitement médical premier, surtout chimiothérapique, comportant, le plus souvent, une anthracycline. Cette stratégie s’est avérée équivalente, en terme de survie, au traite- ment classique chirurgical suivi de chimiothérapie adjuvante, mais permet d’ac- croître le chiffre de conservation mammaire. De surcroît, la réponse clinique et sur- tout pathologique est corrélée à la survie et peut être en partie un substitutif à l’effet du traitement sur la survie. Plusieurs études publiées ont montré la moindre effica- cité des chimiothérapies, en cas de récepteurs hormonaux positifs, de prolifération faible, enfin du type histologique lobulaire (5), que la chimiothérapie comporte ou non des taxanes. Notre série, qui porte sur 800 patientes traitées de façon consécu- tive de moins de 70 ans et sans pathologie autre majeure, traitées par des chimio- thérapies diverses, utilisées au centre depuis 1990, montre des résultats identiques à ceux publiés par le M D Anderson (Christofanelli, in press) et l’institut Gustave- Roussy (25). L’étude du M D Anderson porte sur 900 patientes dont 122 patientes avaient un carcinome lobulaire (12 %) : les auteurs notent une tendance à un âge un peu plus élevé, un pourcentage plus élevé de récepteurs positifs (92 % versus 62

%), un grade nucléaire plus faible (grade nucléaire 3 : 16 % versus 56 %) et un pour- centage plus élevé de stades III B et C.

La réponse complète pathologique a été significativement moindre : pCR (3 % versus 15 %, p < 0,001) et un nombre plus élevé de ganglions positifs > 3 a été retrouvé au curage. Cependant, les courbes de survie à soixante-dix mois montrent une survie sans rechute et une survie globale meilleure que dans le groupe canalaire.

De même, l’étude de L’IGR (25) porte sur 457 patientes ayant une tumeur T2 >

3 cm à T4 traitées entre 1987 et 1995. 38 cas (8, 3 %) correspondaient à des carci-

nomes lobulaires. Les récepteurs hormonaux positifs et les grades I et II étaient significativement plus fréquents. Aucun d’entre eux n’a présenté une réponse com- plète pathologique, alors qu’elle était observée dans 9 % des cas. Il a été observé dans une étude multivariée que le type histologique lobulaire est un facteur indépendant de mauvaise réponse à la chimiothérapie, et de moindre chance de conservation mammaire. De même, une tendance à une meilleure survie est constatée dans le groupe lobulaire.

En conclusion, ces résultats convergents paraissent montrer que la chimiothé- rapie première n’est pas une stratégie satisfaisante dans la majorité des cancers lobu- laires invasifs. La place de l’hormonothérapie première doit être élargie, en l’attente des résultats des études génomiques ou protéomiques permettant d’autres ciblages des traitements.

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