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Academic year: 2022

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(1)

Isoimmunizzazione Rh

Università degli Studi di Padova

Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana Scuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia

Direttore Prof. Giovanni Battista Nardelli

Dott.ssa Anna Strzelecka Dott.ssa Anna Strzelecka

(2)

Isoimmunizzazione Rh

• Paziente P.G. , 22 anni

• Emogruppo : A Rh negativo ccdeekk

• Emogruppo coniuge: 0 Rh positivo

• PARA 1001, PS nel 2007 in Moldavia a 42 sg, maschio 3050 g, emogruppo 0 Rh positivo

Non eseguita immunoprofilassi

Non eseguita immunoprofilassi

• Viene in ambulatorio delle gravidanze a rischio a 11 sg per test di Coombs indiretto positivo con titolo anti D 1:256

• Monitoraggio TCI ogni 15 gg

• Il titolo anti D risulta stabile fino a 23+4 sg

(3)

Isoimmunizzazione Rh

A 23+4 sg il titolo anti D sale a 1:2048

• Al controllo ecografico accrescimento regolare al 60° percentile, non segni di ascite/idrope fetale, MCA PSV nella norma

Controlli settimanali picco della velocità a. cerebrale media + controllo titolo anti D ogni 14gg

+ controllo titolo anti D ogni 14gg

Visto aumento del titolo anticorpale si decide per plasmaferesi

PROTOCOLLO PLASMAFERESI

• 3 plasma exchange a giorni alterni:terapia d’attacco poi 1 volta alla settimana.

• Ogni 15 gg boli ev di Ig RhD a infusione lenta (1g/kg, 5g/40 min)

(4)

Isoimmunizzazione Rh

42

44

48

57

40 45 50 55 60

24 sg 25sg 26sg 27sg

Valori di MCA PSV

MCA PSV cm/s 1,50 MoM

(5)

Isoimmunizzazione Rh

A 27 sg valore MCA PSV > 1,50 MoM valore MCA PSV > 1,50 MoM, lieve versamento pericardico.

Titolo anti D in salita 1: 1076

MATURAZIONE POLMONARE MATURAZIONE POLMONARE

TRASFUSIONE FETALE INTRAUTERINA

Emotrasfusioni Hb pre(g/dL) Hct pre IUT Hb e Hct post

27 sg 5,9 16% 60 ml 16,1 Hct 46%

29 sg 7 20,5% 80 ml 16,9 Hct 49%

(6)

Isoimmunizzazione Rh

• A 29 e a 30 sg MCA PSV nella norma, accrescimento al 30° percentile, CTG normoreattivo, non segni

ecografici di ascite fetale

titolo anticorpale in salita 1:4000

• Si ripete ciclo completo di terapia con Bentelan e si programma plasmaferesi

programma plasmaferesi

• Al controllo eco pre plasma exchange a 30+2 sg MCA PSV> 1,50 MoM (65 cm/sek)

• Non segni ecografici di ascite/idrope fetale

Paziente riferisce ridotti movimenti fetali nelle

ultime 12 ore

(7)

Isoimmunizzazione Rh

CTG sinusoidale

(8)

Isoimmunizzazione Rh

Taglio cesareo urgente

Nasce femmina, peso 1550 g, Apgar 3-5-7, Hb 6,2 g/dL

(9)

CAUSE DI ANEMIA FETALE

Isoimmunizzazione materno fetale che causa malattia emolitica di neonato :

immunizzazione sistema Rh

anti-D 61% di tutte anemie fetali,

raramente altri antigeni del sistema Rh

sensibilizzazione ad altri antigeni eritrocitari (Kell,Duffy)

Corioangioma placentare Emoglobinopatie:

Alfa talassemia major

Genetiche:

0,05%delle nascite

Virale:

parvovirus B19

citomeglovirus

coxackie

toxoplasma

Emorragia materno - fetale (FMH)

Trasfusione feto fetale nelle gravidanze gemellari monocoriali

Genetiche:

Anemia Fanconi

Aase Syndrome

Diamond- Blackfan anemia

Trisomie 21,13,18 Tumori fetali:

Leucemia congenita

Fibrosarcoma congenito

0,05%delle nascite

(10)

ANTIGENE RH

Scoperta sistema Rh nel 1939 Levine e Stetson

• Antigene Rh è determinato da un complesso di geni costituiti da 8 alleli: CDe, cde, cDE, cDe, Cde, cdE, CDE, CdE

• Il genotipo è indicato da una copia di geni: CDe/cde

Il locus genetico è sul braccio corto del cromosoma 1,

costituito da 2 strutture distinte ed adiacenti l’una all’altra costituito da 2 strutture distinte ed adiacenti l’una all’altra

RhCcEe RhD

• Un gene codifica antigene Cc ed Ee ed uno D

Antigene D

Gli individui D-Negativi mancano del gene RhD su entrambi i cromosomi (delezione del gene D).

Più importante

Fenomeni di immunizzazione

Espresso dall’embrione dalla 5-6 settimana di vita

(11)

INCIDENZA RH NEGATIVO

• Bianchi 15%

• Neri 5-8%

• Asiatici e Indiani 1-2%

Isoimmunizzazione Rh

Una donna europea Rh negativa ha una probabilità dell’85% di

sposare un uomo Rh positivo: 60% eterozigote (Dd),40%omozigote(DD)

Senza conoscere il genotipo del padre una donna Rh Negativa ha la

probabilità del 70% di avere un figlio Rh Positivo

(12)

Incidenza dei casi di MEN da anti-D rispetto alle nascite totali annuali (dati ISTAT)

Isoimmunizzazione Rh

Anni 60 0.9 - 1 % delle nascite, circa 7000

casi al anno

Anni 80 0.07 – 0.13 % delle nascite

Anni 2000 0.01 – 0.03 % delle nascite

• Riduzione dell’ incidenza grazie a:

introduzione di profilassi anti D post partum dal 1968-75

introduzione di profilassi antenatale alla 28 sg nel 2000

(ca 1,8 % di donne Rh- si sensibilizza già nella prima gravidanza a causa di piccole emorragie transplacentari)

Negli ultimi anni causa immigrazione, l’incidenza sta aumentando e

nel anno 2010 si attestata attorno a 6 casi ogni 1000 nascite.

(13)

Isoimmunizzazione Rh

Il feto eritrociti Rh Positivi e la madre eritrociti Rh Negativi, esposta al antigene D può immunizzarsi

Un numero sufficiente di eritrociti fetali deve entrare nella circolazione materna (almeno 0.25 ml di sangue fetale Rh +)

La madre deve avere una immunocompetenza a produrre anticorpi diretti contro l’antigene D

diretti contro l’antigene D

Di solito è di origine gravidica

Immunizzazione clinicamente significativa richiede due esposizioni all’antigene: risposta primaria IgM,

risposta secondaria IgG, dopo la 2° esposizione anche di

volumi 0,1 ml di sangue fetale)

Protezione incompatibilità AB0

(14)

Situazioni cliniche che determinano immunizzazione

Aborto spontaneo (> 6 sett.) 3%

Aborto indotto 5%

Gravidanza extrauterina 1%

Placenta previa 1%

Placenta previa 1%

CVS, amniocentesi 3-5%

III trimestre 1,6%

Trasfusione di GR non comp. 55-80%

Parto 15-50%

(15)

Isoimmunizzazione Rh

• Rischio di isoimmunizzazione – I gravidanza

• 15%

– II gravidanza

• 45%

– III gravidanza – III gravidanza

• 75%

• Fattori favorenti - taglio cesareo

- secondamento manuale

- revisione uterina postpartum

- gravidanza multipla

(16)

Prima gravidanza feto Rh positivo

Risposta immune primaria (IgM che non attraversano placenta) madre immunizzata RhD Negativa - Ab Positiva

Presenza di AgRhD fetale nella seconda gravidanza Intensa risposta anticorpale secondaria

Passaggio trasplacentare di IgG Passaggio trasplacentare di IgG

Complesso Ag-Ab Emolisi

Eritrociti fetali

Anemia

Prodotti di degradazione

Bilirubina indiretta

Glicuorono-coniungazione assente

Eliminata tramite placenta Ittero nucleare

Nuclei della base cerebrale

Encefalopatia da bilirubina Eritrociti

fetali

(17)

Anemia fetale

Severa ( 0,65 MoM) Anossia cronica

Scompenso cardiaco ad alta gettata

Eritopoiesi epatica e placentare

Isoimmunizzazione Rh

alta gettata

Danno epatico

Riduzione sintesi proteica

Edemi Versamenti IDROPE FETELE E MORTE

Cardiomeglia

Effusione pericardica

(18)

Profilassi con immunoglobuline anti D

Introdotte nel 1968 con riduzione drastica dell’incidenza di

immunizzazione ma non eliminata (l’incidenza di immunizzazione si è ridotta allo 0.3%)

Ig anti D da plasma donatori immunizzati sottoposti a controlli sierologici

Somministrazione e.v o i.m (sensibilizzazione passiva di anticorpi che prevengono la sensibilizzazione attiva per soppressione della risposta prevengono la sensibilizzazione attiva per soppressione della risposta immune anticorpo-mediata)

1000 UI IgG anti-D neutralizzano 20 ml di emazie fetali Rh+

Nel caso di emorragia feto materna massiva necessità di dosi

supplementari di Ig per assicurare profilassi efficace . Per valutare gli eritrociti fetali nel sangue materno e la loro percentuale si utilizza test di eluzione acida secondo Kleihauer-Betke basato sulla resistenza che

l’emoglobina fetale offre all’eluzione acida.

TCI a 6 mesi post profilassi, se + per Ab anti D sospetto di natura attiva

(19)

Protocollo di protezione

Somministrare RhIG

entro 72 ore dall’evento:

Parto con feto Rh positivo (profilassi post natale)Gravidanza extrauterina

Aborto

Minaccia di aborto

Sanguinamenti placentariDiagnosi prenatale invasivaDiagnosi prenatale invasivaMorte intrauterina

alla 28 sg (profilassi pre natale)

(Prima di somministrare RhIG ricerca negativa o debolmente positiva per presenza di anticorpi anti D)

Dosaggio - 300μg (1500UI)

- > 300μg

nel caso di emorragia transplacentare massiva o trasfusione con Gr non compatibili

(20)

Madre RhD Negativa-Ab negativa Padre RhD Positivo

Screening TCI mensile fino 24 settimane,poi ogni 15 gg

28 sg RhIG 300 μg (1500 UI)

Padre RhD Negativo Paternità certa

No Ab screening

Parto

AB0+ Rh Neonato+Test di Coombs Diretto Rh Negativo Rh Positivo

RhIG Emorragia eccessiva 300 μg Test di Kleihauer

RhIG adeguate (10 μg/ml) entro 72 ore

(21)

Diagnosi di Immunizzazione Rh

Stabilire emogruppo materno (esami preconcezionali o entrò 9 sg)

Se Rh negativo, stabilire emogruppo paterno

Dimostrazione anticorpi anti-D nel siero materno

Test di Coombs indiretto

Test di Coombs indiretto

Variazione del titolo anticorpale

Livello anticorpale critico 1:16

Se inferiore: follow up con TCI e eco mensilmente

Anamnesi remota materna è importante: pregresso MEN, idrope?

(22)

Sorveglianza anemia

TCI con titolo anticorpale

Ecografie seriate: segni di ascite/idrope, MCA PSV

Amniocentesi per diagramma di Liley per rivelazione bilirubina

Fetal Hemoglobin (g/dl) by Gestational Age

Weeks Gestation

18 12.3 10.6 8.9 6.9 5.8

20 12.9 11.1 9.3 7.2 6.1

22 13.4 11.6 9.7 7.5 6.4

24 13.9 12.0 10.1 7.8 6.6

26 14.3 12.3 10.3 8.0 6.8

28 14.6 12.6 10.6 8.2 6.9

30 14.8 12.8 10.8 8.3 7.1

32 15.2 13.1 10.9 8.5 7.2

34 15.4 13.3 11.2 8.6 7.3

36 15.6 13.5 11.3 8.7 7.4

38 15.8 13.6 11.4 8.9 7.5

40 16.0 13.8 11.6 9.0 7.6

mild moderate severe

anemia anemia anemia

Multiples of the Median

1.16 1.00 0.84 0.65 0.55

Hgb Values

Mari, et al. N Eng J Med 2000.

(23)

• Idrope feto-placentare (Hb di circa 7 g/dL inferiore al valore medio per età gestazionale, Todros 2006)

– Versamento pleurico e/o peritoneale – Epatosplenomegalia

– Placenta di spessore aumentato per edema

Ecografie seriate – Rilevazione segni indiretti di anemia fetale

– Placenta di spessore aumentato per edema – Edema sottocute

– Ritardo di accrescimento

– Flussimetria alterata per anemia (aumentata nella v. ombelicale, dotto venoso, aorta toracica,arteria splenica, a. cerebrale media-Mari,2000)

(Whitecar et al: Sonographic methods to detect fetal anemia in red blood cell alloimmunization, Obst Gyn 2002)

(24)

Ascite/idrope fetale

(25)

Diagramma di Liley per rivelazione bilirubina

• Liley (’61): determinato densità ottica del normale LA

• La bilirubina causa uno aumento densità spettrofotometrica ottica a alla lunghezza d’onda 450 millimicron

• ΔOD450è usato per stimare l’emolisi fetale

0.500

0.400

0.300

0.200

0.100

Settimane di gestazione

20 22 24 26 28 30 32 34 36

Zona 3

Zona 2

Zona 1

Compromissione fetale scarsa o assente Compromissione fetale da modesta a grave Compromissione fetale gravissima, rischio morte

(26)

2000 G. Mari et al. NEJM :

velocità di picco sistolico aumentato nella arteria cerebrale media nella anemia fetale. Cut off per la velocità patologica è di 1,50 MoM

Altri studi che confermano l’accuratezza diagnostica della

Anemia fetale e MCA PSV

dopplervelocimetria a. cerebrale media nel riconoscere anemia fetale nel caso di alloimmunizzazione

Teixeira et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15:205-8.

Mari et al. N Eng J Med 2000;342:9-14.

Zimmermann et al. Br J Obstet Gynecol 2002;109:746-52.

Mari et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;99:589-93.

Sensitivity 87-90%

Specificity 88-100%

(27)

Mari et al. N Eng J Med 2000

(28)

4 Comparative Studies

Scheier M et al Prediction of fetal anemia in rhesus disease by measurement of fetal middle cerebral artery peak systolic velocity. (Ultrasound Obstet Gynecol. 2004)

Pereira L et al. Conventional management of maternal red cell alloimmunization compared with management by Doppler assessment of middle cerebral artery peak systolic velocity.

(Am J Obstet Gynecol 2003. (N=28)

Prediction of fetal anemia by MCA-PSV Doppler compared to Amniocentesi

Bullock R, et al. Prediction of fetal anemia in pregnancies with red-cell alloimmunization:

comparison of middle cerebral artery peak systolic velocity and amniotic fluid OD450.

(Ultrasound Obstet Gynecol 2005, N=38)

Oepkes D et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. (N Engl J Med. 2006 (N=164)

MCA PSV ha sensitività e accuratezza nella diagnostica di anemia

fetale moderata-grave nei casi di alloimmunizzazione più alta

rispetto amniocentesi con management convenzionale.

(29)

• l’identificazione del Poligono di Willis con Color Doppler;

• l’identificazione dell’arteria cerebrale media e l’ingrandimento dell’immagine, tale da occupare più del 50% dello schermo;

• il campionamento del vaso (volume campione 1 mm) vicino all’origine dell’arteria cerebrale media dalla carotide comune con un angolo vicino allo zero;

• la ripetizione per almeno 3 volte. Il valore da tenere in considerazione è il maggiore.

I risultati sono quindi valutati in funzione dell’età gestazionale ed il riscontro di valori sopra 1,50 MoM costituisce indicazione al prelievo di sangue fetale.

Corretta Misurazione MCA PSV

(30)

BENEFICI:

Management con MCA-PSV potrebbe eliminare necessità di amniocentesi e riduzione di numero di funicolocentesi nelle gravidanze con alloimmunizzazione Rh, con diminuzione di rischio correlato a queste procedure

LIMITAZIONI:

• Angolo di insonazione e MCA distale: sottostima MCA

Scheier,2006

• Angolo di insonazione e MCA distale: sottostima MCA

• Viscosità di sangue: diminuzione di sensitività dopo le 2 trasfusioni

• Diminuzione specificità dopo 35 sg

• Dipendente dal operatore,

• Costrizione vascolare intermittente: sovrastima MCA

• Dipende da normale output ventricolare (idrope, cardiomegalia)

Scheier,2006

(Middle cerebral artery peak systolic velocity: is it the standard of care for the diagnosis of fetal anemia? J Ultrasound Med. 2005 May;24(5):697-702. Review)

(31)

Emazie Rh negative, prove crociate negative con il siero materno, lavate, filtrate e irradiate, siero e CMV neg

Emazie concentrate con ematocrito >85% per ridurre volume totale infuso

• Solo 10% di gravidanze affette necessità di IUT, 90% buon monitoraggio con MCA PSV

Trasfusione fetale

MCA PSV >1,50 MoM (o ascite) funicolocentesi HCT< 30%

1° trasfusione

Mari et al Non invasive diagnosis by doppler of fetal anemia due to red blood cell alloimmunization,N Engl J Med 2000

(32)

• Intervallo di trasfusione 15-20 giorni (la sopravvivenza di emazie trasfuse)

• HCT scende di 1% al giorno

(33)

Trasfusione fetale

• Funicolocentesi ecoguidata, direttamente nella vena ombelicale (Rodeck et al. 1981)- inserzione cordone vs ansa libera, sedazione fetale

• Programmazione del parto controversa 32-35 sg, sulla base di eco, CTG e MCA PSV

Sopravvivenza fetale - 88% totale, 96% se non idrope

(Winnipeg data, Creasy & Resnik, 2005)

(34)

Quantità da trasfondere

• Numerose formule che includono età gestazionale, peso fetale, ematocrito iniziale e desiderato, coefficienti di trasfusione

• Trasfondere fino raggiungimento di Ht> 50 %, meno nel caso di feto idropico ( badare alla tolleranza del feto)

• Circa 50 cc/kg, da 30-120 ml

Trasfusione intraperitoneale

• Primi anni 60, Liley, oggi usata raramente

Sopravvivenza superiore con trasfusione intravasale (Harman et al, 1990)

Prove di combinazione di trasfusioni iv e ip (Moise et al, 1989)

• Vantaggio : lento assorbimento che porta a HCT più stabile

• Da considerare terapia di seconda linea

(35)

Rischi/complicazioni funicolocentesi

Morte fetale (1-3% ogni procedura, van Kamp et al 2006): rischio più

alto con feto idrope

• Ematoma intrafunicolare da compressione sui vasi ombelicali;

• Bradicardia fetale (frequente ma di solito transitoria)

• Emorragia fetale irrefrenabile da lacerazione del vaso incanulato;

• Emorragia fetale irrefrenabile da lacerazione del vaso incanulato;

• Emorragie fetali tardive

• Distacco intempestivo di placenta

• PPROM (0,1% per procedura, van Kamp et al 2006)

• Corion amniotite (0,3% per procedura, van Kamp et al 2006)

Fallimento procedura

Parto prematuro

(36)

Maternal plasma exchange

Ripetute plasmaferesi + alte dosi di RhIG ev

(Ruma MS,et al. Combined plasmapheresis and intravenousimmune globulin for the treatment of severe maternal red cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol. 2007)

riduzione di titolo anticorpale materno e immunomodulazione materna

materna

Alonso JG et al. Repeated direct fetal intravascular high-dose immunoglobulin therapy for the treatment of Rh haemolytic disease. J Perinat Med 1994

Isojima S et al. Early plasmapheresis followed by high-dose γ -globulin treatment saved a severely Rho-incompatible pregnancy. J Clin Apher. 2011

Da considerare da 7-20 sg

(2007 Guidelines American Society of Apheresis)

Raramente usata come terapia unica, associata ad IUT

(37)

Algoritmo per management di anemia fetale

(Papantoniou et al, Therapeutic managemnte of fetal anemia J. Perinat. Med 2013)

Determination of paternal Rh genotype Maternal Rh –

Paternal Rh – Paternal Rh +

No treatment

Fetal freeDNA test o amniotic DNA

Omozygous Rh +

No treatment

Rh +

Check maternal titer monthly&

Every 2 weeks after 24 gw

Previously affected pregnancy

Rh -

Check maternal titer monthly&

RhIG at 28and 35 gw Heterozygous Rh+

YES NO

(38)

Weekly measurements of the MCA-PSV (18-20 weeks - 35 weeks)

Titers >32 Titers <16

Deliver at term

Titers> 32

Deliver at term titers<16

Check maternal titer monthly&

Every 2 weeks after 24 gw

Check maternal titer monthly&

IVIG at 28and 35 gw

Algoritmo per management di anemia fetale

(Papantoniou et al, Therapeutic managemnte of fetal anemia J. Perinat. Med 2013)

If sonographic evidence of hydrops

(18-20 weeks - 35 weeks)

If not previously

Transfused before32 gw, Corticosteroids&delivery

If previously transfused Repeat transfusions and Delivery at 32-34 GW

Peak MCA velocity >1,5 moM

No

Continue weekly MCA Dopplers Yes

Cordocentesis to determinate fetal Hct&IUT if HCT<30%

Induce delivery after 38GW

(39)

• Potenziare tecniche non invasive per diagnosi e monitoraggio della anemia con ecografisti esperti:

MCA PSV (Papantoniou et al Increasing the non invasive management of Rh isoimmunization Int J Gyn Obs 2008)

Free fetal DNA nella circolazione materna per stabilire emogruppo fetale (Tounta et al PCR for non invasivefetal RHD genotyping using cell free fetal DNA J Periat Med 2011)

• Standardizzazione dei protocolli per plasma exchange

CONCLUSIONI

• Standardizzazione dei protocolli per plasma exchange (dosaggio Ig, intervalli plasmaferesi, precise indicazioni per inizio e fine della terapia)

• IUT solo nei centri specializzati con personale esperto

• Programma profilassi post partum e antinatale standardizzato e introdotto in tutti i paesi

• Introduzione RhIG ricombinante

(40)

Isoimmunizzazione Rh

Revert back to “conventional management” if: > 3 intrauterine transfusions, or one of the cases mentioned previously where reliability of MCA-PSV not yet established

Titolo anticorpale maggiore 1:32

Amniocentesi / spettrofotometria se OD 450 seriate

• Zona 1 Liley diagramma

– Controllo dopo 2-3 settimane – Controllo dopo 2-3 settimane

– Espletamento del parto a termine

• Zona 2

– Controllo ogni settimana

– Eventuale trasfusione o espletamento del parto (epoca gestazionale)

• Zona 3

– Espletamento del parto – Trasfusione fetale

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