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INDICE
Introduzione ……… pag 2
Disturbo Ossessivo-Compulsivo ……… pag 4 Trattamento del Disturbo Ossessivo-Compulsivo ……….. pag 9 Sindrome di Tourette ……….. pag 13 Trattamento della Sindrome di Tourette……….. pag 19 Verso il DSM 5……… pag 21
STUDIO
Campione ………... pag 27 Strumenti ……… pag 29 Trattamento ……… pag 30 Analisi statistica ………. pag 30
Risultati ………. pag 31
Discussione……….. pag 35
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INTRODUZIONE
Il disturbo Ossessivo-Compulsivo (DOC) in età pediatrica è un disturbo relativamente frequente e che può andare ad influire negativamente sul funzionamento globale, sociale, familiare e scolastico, del bambino/adolescente.
Studi controllati hanno mostrato come la prima strategia terapeutica per tale disturbo sia un intervento di tipo cognitivo-comportamentale (CTB), la terapia farmacologica con inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) o la combinazione dei due (POTS Team 2004). Tuttavia, appare evidente come una significativa parte di pazienti risulti resistente a tali trattamenti.
Lo studio di possibili predittori di scarsa risposta al trattamento appare, al momento, un punto cruciale per la pratica clinica.
La presenza di un disturbo da Tic , sia disturbo cronico da tic che Sindrome di Tourette, definisce uno specifico sottotipo di DOC con caratteristiche peculiari quali insorgenza precoce, maggiore frequenza nei maschi, ossessioni di tipo ordine/simmetria o aggressive/sessuali/religiose, alta comorbidità con ADHD e disturbi esternalizzanti. L'associazione DOC e Disturbi da Tic mostra una comorbidità bi-direzionale: dal 20 al 60% dei pazienti con Tic/Sindrome di Tourette mostra una comorbidità con DOC (Lewin e coll. 2010; Du e coll. 2010; Lebowitz e coll 2012) e pazienti DOC presentano comorbidità con Tic/tourette dal 20% al 38% (Lewin e coll. 2010).
L'associazione del DOC con Tic ha mostrato, sia in campioni adulti che pediatrici, una minore risposta alla monoterapia con SSRI (Geller e coll. 2003; March e coll. 2007). Nella pratica clinica accade spesso che per il controllo sintomatologico di questo particolare sottotipo, si utilizzi un'associazione farmacologica, solitamente con antipsicotici che vanno ad agire sul sistema dopaminergico, sistema alla base della formazione dei tic (circuito cortico-striato-talamo-corticale); utilizzo confermato anche da studi su DOC adulti resistenti agli SSRI (Bloch e coll. 2006; Muscatello e coll. 2011).
I dati empirici supportano l'efficacia dell'associazione SSRI e antipsicotico nel trattamento del DOC resistente anche in età pediatrica (Masi e coll. 2009-2010b); tuttavia mancano ancora dati più specifici.
Lo scopo di questo studio è quello di valutare l'efficacia di un trattamento combinato con SSRI e antipsicotico atipico (aripiprazolo vs risperidone) in soggetti con DOC correlato a Tic, che si sono mostrati resistenti ad un primo trattamento di 12 settimane con un SSRI.
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Lo studio si pone, inoltre, l 'obiettivo di individuare eventuali predittori di scarsa risposta al trattamento.
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DISTURBO OSSESSIVO-COMPULSIVO
Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) è definito dal DSM-IV dalla presenza di ossessioni o compulsioni ricorrenti sufficientemente gravi da causare un marcato disagio o un consumo di tempo significativo (time-consuming) con riconoscimento, da parte della persona affetta, almeno in un periodo di malattia, delle ossessioni e/o compulsioni come eccessive o irragionevoli (insight).
Le ossessioni sono idee, pensieri, impulsi o immagini persistenti, vissute come intrusive e inappropriate, che causano ansia o disagio marcati ("egodistoniche"). Il soggetto le percepisce come estranee e non sotto il proprio controllo ma le riconosce comunque come frutto della propria mente e non come qualcosa di imposto dall’esterno
Le compulsioni sono comportamenti ripetitivi (lavarsi le mani, riordinare, controllare) o azioni mentali (pregare, contare, ripetere mentalmente delle parole) da eseguire spesso in risposta ad una ossessione, il cui obbiettivo è quello di prevenire o ridurre l'ansia o il disagio, e non quello di fornire piacere o gratificazione. In alcuni casi gli individui mettono in atto azioni rigide o stereotipate secondo regole elaborate in modo idiosincrasico senza riuscire a spiegarne il perché.
Criteri diagnostici del Disturbo Ossessivo-Compulsivo
A. Ossessioni o compulsioni
Ossessioni come definite da 1), 2), 3) e 4):
1) pensieri, impulsi o immagini ricorrenti e persistenti, vissuti, in qualche momento nel corso del disturbo, come intrusivi o inappropriati, e che causano ansia o disagio marcati
2) i pensieri, gli impulsi, o le immagini non sono semplicemente eccessive preoccupazioni per i problemi della vita reale
3) la persona tenta di ignorare o di sopprimere tali pensieri, impulsi o immagini, o di neutralizzarli con altri pensieri o azioni
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prodotto della propria mente (e non imposti dall'esterno come nell'inserzione del pensiero).
Compulsioni come definite da 1) e 2):
1) comportamenti ripetitivi (per es., lavarsi le mani, riordinare, controllare), o azioni mentali (per es., pregare, contare, ripetere parole mentalmente) che la persona si sente obbligata a mettere in atto in risposta ad un'ossessione, o secondo regole che devono essere applicate rigidamente
2) i comportamenti o le azioni mentali sono volti a prevenire o ridurre il disagio, o a prevenire alcuni eventi o situazioni temuti; comunque questi comportamenti o azioni mentali non sono collegati in modo realistico con ciò che sono designati a neutralizzare o a prevenire, oppure sono chiaramente eccessivi.
B. In qualche momento nel corso del disturbo la persona ha riconosciuto che le ossessioni o le compulsioni sono eccessive o irragionevoli. (Nota: Questo non si applica ai bambini.)
C. Le ossessioni o compulsioni causano disagio marcato, fanno consumare tempo (più di 1 ora al giorno), o interferiscono significativamente con le normali abitudini della persona, con il funzionamento lavorativo (o scolastico), o con le attività o relazioni sociali usuali.
D. Se è presente un altro disturbo di Asse I, il contenuto delle ossessioni o delle compulsioni non è limitato ad esso (per es., preoccupazione per il cibo in presenza di un Disturbo dell'Alimentazione; tirarsi i capelli in presenza di Tricotillomania; preoccupazione per il proprio aspetto nel Disturbo da Dismorfismo Corporeo; preoccupazione riguardante le sostanze nei Disturbi da Uso di Sostanze; preoccupazione di avere una grave malattia in presenza di Ipocondria; preoccupazione riguardante desideri o fantasie sessuali in presenza di una Parafilia; o ruminazioni di colpa in presenza di un Disturbo Depressivo Maggiore).
E. Il disturbo non è dovuto agli effetti fisiologici diretti di una sostanza (per es., una droga di abuso, un farmaco) o di una condizione medica generale.
6 Specificare se:
Con Scarso Insight: se per la maggior parte del tempo, durante l'episodio attuale, la persona non riconosce che le ossessioni e compulsioni sono eccessive o irragionevoli.
Dati epidemiologici suggeriscono che circa 1 su 200 giovani sotto i 18 anni presenta un Disturbo Ossessivo Compulsivo (POTS Team) spesso con un impatto negativo sul funzionamento sociale e scolastico; dati degli USA riportano una prevalenza dell'1-2% (AACAP); è presente una maggiore incidenza nel sesso maschile con un rapporto M:F 3:2, 2:1 (Masi e coll. 2010). Inoltre, valutando retrospettivamente soggetti adulti con DOC, si è visto come da un terzo alla metà dei soggetti, riporti l'insorgenza dei sintomi durante l'infanzia o l'adolescenza (POTS Team).
Per la classificazione dei diversi tipi di ossessioni e compulsioni, si è fatta strada negli anni l'utilizzo di una classificazione sintomatologica dimensionale, secondo Leckman (Leckman e coll.1997, Stewart e coll. 2008), che propone una classificazione dei diversi tipi di ossessioni, in accordo con la classificazione della Y-BOCS e CY-BOCS (Goodman e coll. 1989), in quattro fenotipi, “four-factor”, secondo le specifiche compulsioni:
1. ossessioni aggressive, sessuali e religiose: compulsione di controllo
2. ossessioni di ordine e simmetria: compulsione di ordine, conteggio e ripetizione 3. ossessioni di contaminazione: compulsione di lavaggio
4. ossessione di accumulo: compulsione di accumulo (hoarding/collecting)
La validità di tale classificazione è stata in seguito accertata anche da altri lavori che ne hanno dimostrato la validità sia per l'adulto che per bambini e adolescenti (Stewart e coll. 2008, Mataix-Cols e coll 2008).
Studi recenti stanno ponendo l’attenzione sui fenomeni che precedono o accompagnano i comportamenti ripetitivi del DOC (Ferrao e coll. 2012). In soggetti con DOC, i comportamenti ripetitivi e le compulsioni vengono classicamente definiti come prodotti in risposta ad un’ossessione. In realtà, in una sostanziale percentuale di casi, dal 65% all’80% (Ferrao e coll 2012), tali comportamenti ripetitivi sono preceduti non da un’ossessione, ma da una sensazione soggettivamente spiacevole causa di intenso disagio. Tali fenomeni sono
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stati definiti come “just-right perception” o “premonitory urges” ma anche “sensory phenomena” termine inizialmente utilizzato per descrivere tali fenomeni nella Sindrome di Tourette ma in seguito mutuato anche per descrivere tale sintomatologia presente nel DOC. Così come le ossessioni, anche questi “sensory phenomena” sono disturbanti e possono condurre il soggetto ad attivare i comportamenti ripetitivi (compulsioni) per alleviare la sensazione di disagio. Tali sensazioni possono variare da sensazioni fisiche tipo tattili o muscoloscheletriche a sensazioni di “incompletezza” o anche semplicemente di “urgenza, impellenza” (“urges”). Lo studio di Ferrao (2012) che prende in esame un ampio campione di soggetti con DOC, non mostra, rispetto alla presenza di “sensory phenomena”, differenze significative fra i due sessi, così come la presenza di tale sintomatologia non sembra essere correlata con la gravità dei sintomi ossessivo-compulsivi. Rileva, invece, una maggiore presenza di “sensory phenomena” quando il DOC è in comorbidità con un disturbo da Tic o con la Sindrome di Tourette; inoltre l’associazione di DOC+sensory phenomena mostra un’insorgenza della sintomatologia ossessivo-compulsiva significativamente più precoce rispetto al gruppo del DOC senza sensory phenomena.
Il DOC mostra numerose comorbidità, in particolare modo con i disturbi d'ansia, i disturbi dell'umore e tic ma anche disturbi esternalizzanti quali i disturbi del comportamento (Geller e coll. 2001, Leonard e coll. 1993).
Da uno studio di Geller e coll del 2001, che mette a confronto le comorbidità nelle diverse fasce di età (bambini, adolescenti, adulti) emerge chiaramente come il DOC dell'adulto presenti più spesso comorbidità con un disturbo depressivo maggiore e abuso di sostanze a differenza del DOC del bambino e/o adolescente che presenta una maggiore comorbidità con ADHD, Tic e disturbi del comportamento/estrernalizzanti, questi ultimi pressoché assenti nell'adulto. Rispetto al sesso, in età pediatrica, emerge come nei maschi sia maggiormente presente una comorbidità con ADHD e Tic mentre nelle femmine quella con disturbi d’ansia e panico (Masi e coll. 2010).
Le varie comorbidità, in età pediatrica, sono inoltre state messe in relazione anche con i diversi fenotipi del DOC: in questo modo è emerso come il fenotipo contaminazione/lavaggio sia più frequente in soggetti con comorbidità per disturbo d’ansia generalizzato e ansia di separazione; compulsioni di controllo siano prevalenti in soggetti con comorbidità per panico e disturbo depressivo; la presenza di DOC con fobia sociale o
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disturbo bipolare presenti più spesso sintomatologia tipo “hoarding” ; netta prevalenza di ordine/simmetria nella comorbidità DOC+Tic (Masi e coll. 2010).
Quanto detto è a supporto dell'ipotesi che esista una presentazione del DOC “età specifica” con precisi sottotipi dell'età pediatrica in relazione alle comorbidità, che ne vanno a tipizzare il fenotipo clinico, il decorso e il trattamento.( Geller e coll. 2001, Masi e coll. 2010).
Da diversi studi (Masi e coll 2010, Leonard e coll. 1993, Geller e coll. 2001) emerge come l'associazione del DOC con alcuni disturbi quali ADHD e Tic, siano chiaramente distintivi del DOC pediatrico e la presentazione del DOC possa variare in concordanza con la presenza di tali disturbi associati.
Da studi fatti (Masi e coll. 2005, Masi e coll. 2010, Leckman e coll. 2009, Geller e coll.2001) è emerso come il DOC a insorgenza precoce, “early-onset”, presenti caratteristiche cliniche peculiari:
maggiore presenza nei maschi
comorbidità con disturbi del comportamento, tic, ADHD maggiore presenza di ossessioni e compulsioni multiple
poor insight (più marcatamente presente nei bambini anche rispetto agli adolescenti per non ancora acquisite competenze di autoriflessione)
È stato visto come i diversi tipi di ossessioni/compulsioni siano associati, così come negli adulti, anche nei bambini, al sesso: nei maschi appaiono prevalenti ossessioni tipo ordine/simmetria o sessuali, mentre nelle femmine appare più rappresentato il tipo contaminazione/lavaggio (Masi e coll. 2010). Differenti studi differiscono invece sul tipo prevalente di ossessione/compulsione in età pediatrica: esiste accordo sul fatto che ci sia una maggior presenza di ossessioni/compulsioni tipo ordine/simmetria e ossessioni aggressive, mentre esistono dati contrastanti sulla presenza, in età pediatrica, di “hoarding” in alcuni studi dato come prevalente (Geller e coll.2001; Mataix-Cols e coll 2008), in altri come estremamente raro in questa fascia di età (Masi e coll. 2005). In base alla severità della sintomatologia, è stato visto come l’accumulo (“hoarding”) sia più grave in termini di compromissione del funzionamento così come le compulsioni di
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controllo, rispetto a ordine/simmetria e contaminazione/lavaggio (Masi e coll. 2005-2010; Mataix-Cols e coll 2008).
Un particolare sottotipo di DOC in età pediatrica, per noi di particolare interesse poiché oggetto del nostro studio è quello che associa Disturbo Ossessivo-Compulsivo e Disturbi
da Tic (Masi e coll. 2010). Dal 25% al 30% (Mataix-Cols e coll. 2008) dei soggetti con
DOC in età pediatrica presenta comorbidità con tic/Tourette e sono caratterizzati da: maggiore prevalenza nei maschi
presentazione precoce dei sintomi ossessivo-compulsivi (“early onset”) maggiore presenza di ossesioni tipo ordine e simmetria
rara presenza di ossessioni tipo contaminazione/lavaggio alta comorbidità con ADHD
maggiore resistenza al trattamento farmacologico
TRATTAMENTO DEL DISTURBO OSSESSIVO-COMPULSIVO
Il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo prevede due diverse modalità di approccio: uno psicoterapeutico ed uno farmacologico.
È stato ampiamente dimostrato come la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) è sicuramente il trattamento di prima scelta per il DOC pediatrico così come emerge da uno studio controllato, randomizzato, comparativo fra CBT, SSRI (sertralina) o trattamento combinato (POTS Team 2004). In questo studio, di 12 settimane, veniva valutato il miglioramenti sintomatologico del DOC rispetto ai diversi trattamenti che i soggetti ricevevano: CBT da sola, Sertralina da sola, CBT+sertralina e placebo. Dai risultati emergeva come CBT, Sertralina e trattamento combinato fossero statisticamente più efficaci del placebo, questo a conferma dell’efficacia del trattamento farmacologico del DOC pediatrico, e come il trattamento combinato fosse ancora più efficace rispetto a CBT da sola o Sertralina da sola. La CBT da sola ha mostrato una migliore efficacia sui sintomi rispetto alla sertralina da sola ma non in maniera statisticamente significativa, portando a pensare ad un efficacia pressoché sovrapponibile dei due interventi presi singolarmente. Da questo studio emerge quindi chiaramente come il primo approccio per il DOC pediatrico debba essere la CBT da sola o il trattamento combinato.
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Pur evidenziando chiaramente come la CBT sia ampiamente efficace in termini di benefici e remissione della sintomatologia, ad oggi è ancora scarsamente diffusa e pertanto efficacemente utilizzata (Masi e coll. 2009). Per tale motivo è stata presa in considerazione l’opzione di un trattamento farmacologico, così come per l’adulto, anche per il DOC pediatrico, con studi specifici. L’efficacia di farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) è stata supportata da studi placebo-controllo per clomipramina, setralina, fluvoxamina, fluoxetina e paroxetina e ribadita in uno studio di meta-analisi (Geller e coll. 2003). Gli autori hanno nesso a confronto 12 studi controllati per il trattamento del DOC pediatrico con SSRI al fine di valutarne l’efficacia assoluta e l’uno rispetto all’altro. Dallo studio è emerso come tutti i farmaci oggetto di valutazione fossero statisticamente più efficaci rispetto al placebo per il controllo dei sintomi. Inoltre è emerso, così come per il trattamento del DOC negli adulti, come la clomipramina sia capace di un miglior controllo sintomatologico rispetto agli altri SSRI. Tuttavia dati i numerosi effetti collaterali indesiderati di tale farmaco (alterazioni del tracciato ECG fino ad aritmie cardiache, abbassamento della soglia epilettogena, incremento ponderale), anche nello studio stesso, tale farmaco non viene consigliato come prima scelta nel trattamento del DOC in età pediatrica ma da limitare a casi selezionati resistenti ad altri SSRI, in politerapia.
Gli studi fatti sull’efficacia dell’SSRI come intervento farmacologico per il DOC in età pediatrica sono stati effettuati tenendo conto di criteri di inclusione abbastanza ristretti; con esclusione di quei soggetti in cui erano presenti comorbidità quali disturbo dell’umore, sindrome di Tourette o ADHD. Tale situazione è tuttavia estremamente rara nella pratica clinica che si trova di fronte più spesso ad un quadro non “puro” ma con la presenza di comorbidità.
Da studi condotti (Masi e coll.2009) emerge come la monoterapia con SSRI sia solitamente possibile ed efficace in soggetti con una gravità sintomatologica minore o con comorbidità per disturbi d’ansia quali panico o ansia generalizzata e disturbi dell’umore di tipo depressivo. Al contrario, soggetti che necessitano di politerapia farmacologica, perché resistenti al trattamento, hanno solitamente un grado di severità del quadro clinico maggiore e presentano comorbidità con disturbi da tic, disturbo bipolare, ADHD e disturbo del comportamento dirompente. Si rileva una migliore risposta ai trattamenti quando è presente il fenotipo contaminazione/pulizia mentre appare fortemente resistente al trattamento farmacologico quello tipo “hoarding”, così come emerge anche nella
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popolazione adulta (Mataix-Cols e coll 2008), ma anche, in parte per il tipo ordine/simmetria e ossessioni sessuali-aggressive.
L’associazione di un secondo farmaco all’SSRI può dipendere o dalla gravità del DOC o dai disturbi in comorbidità, ad esempio metilfenidato per ADHD o stabilizzanti dell’umore (valproato o sali di litio) per il disturbo bipolare. Una review sistematica del 2006 (Bloch e coll. 2006) di nove studi placebo-controllo del DOC refrattario al trattamento ha preso in esame l’associazione SSRI+antipsicotico dopo un iniziale periodo in monoteraoia con SSRI per 12 settimane (2 con olanzapina, 3 con quetiapina, 3 con risperidone, 1 con aloperidolo). Dallo studio emerge come l’associazione con antipsicotico sia efficace sui sintomi DOC rispetto all’associazione con placebo, tuttavia prendendo separatamente gli studi emerge che risperidone e aloperidolo hanno un’efficacia statisticamente significativa mentre ciò non accade per quetiapina e olanzapina; questa differenza è forse in parte da attribuire alla maggiore affinità per i recettori D2 della dopamina che hanno aloperidolo e risperidone, recettori implicati direttamente nei meccanismi del DOC.
Emerge inoltre che i soggetti che meglio rispondono all’associazione con antipsicotici sono quelli DOC+Tic. Dal punto di vista farmacologico infatti, la comorbidità DOC + Tic sembra essere un sottotipo particolarmente resistente al trattamento farmacologico con SSRI da solo (Masi e coll. 2010; March e coll 2007) con necessità di un intervento multiplo sia farmacologico che con CBT.
Altri studi, più recenti e relativi all’età pediatrica, suggeriscono la possibilità di utilizzare per il DOC resistente al trattamento, una politerapia con aripiprazolo (Masi e coll. 2010b) vista anche la miglior tollerabilità del farmaco e i minori effetti collaterali rispetto ad altri antipsicotici. Anche in questo caso si evidenziava come la miglior risposta all’associazione farmacologica si abbia per i soggetti DOC in comorbidità con Tic/Tourette, con un miglioramento sia sui sintomi ossessivo-compulsivi che sulla sintomatologia ticcosa. Non emergono invece differenze di risposta all’aripiprazolo relative al fenotipo del DOC. Lo studio mostra inoltre come un sottotipo resistente alla monoterapia, e per questo più di frequentemente in terapia con un antipsicotico associato, sia quello caratterizzato da un’età di insorgenza precoce e con scarso insight. Lo studio mostra come l’associazione con aripiprazolo abbia la stessa efficacia sia nel DOC con insight che senza insight e per tanto suggerisce come questo farmaco possa essere pensato come prima scelta per una politerapia di un DOC con le suddette caratteristiche. Dati a favore dell’efficacia
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dell’aripiprazolo associato all’SSRI nei DOC resistenti sono stati ottenuti anche in studi placebo-controllo sull’adulto. (Muscatello e coll.2011).
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SINDROME DI TOURETTE
La sindrome di Tourette (TS) è un disturbo dello sviluppo caratterizzato da tic multipli motori e vocali, simultanei o in diversi periodi nel corso della malattia, che causino una significativa compromissione del funzionamento globale (sociale e lavorativo/scolastico)
Per tic si intendono movimenti o suoni, improvvisi, rapidi e afinalistici, che coinvolgono un discreto numero di muscoli; appaiono inoltre stereotipati, nel senso di essere eseguiti, ogni volta, nello stesso modo. Al contrario di altri disturbi del movimento o di altre patologie psichiatriche (corea, discinesia, stereotipie), i tic possono essere soppressi volontariamente dal paziente, se pur per breve tempo e con una sensazione soggettiva di disagio.( Cohen e coll. 2012)
Il DSM-IV colloca la Sindrome di Tourette nella categoria dei disturbi ad insorgenza nell'infanzia o nell'adolescenza, nella categoria dei Disturbi da tic (disturbo da tic transitorio, disturbo da tic cronico motori o vocali, disturbo da tic NAS) secondo i seguenti criteri diagnostici:
A. In qualche momento durante la malattia si sono manifestati sia tic motori multipli che uno o più tic vocali, sebbene non necessariamente in modo concomitante (un tic è un movimento, o una vocalizzazione, improvviso, rapido, ricorrente, aritmico e stereotipato).
B. I tic si manifestano molte volte al giorno (di solito ad accessi) quasi ogni giorno o in maniera intermittente durante un periodo di più di 1 anno, e durante questo periodo non vi è mai stato un periodo di più di 3 mesi consecutivi senza tic.
C. L'anomalia causa notevole malessere o significativa compromissione nell'area sociale, lavorativa, o in altre aree importanti del funzionamento.
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E. L'anomalia non è dovuta agli effetti fisiologici diretti di una sostanza (per es., stimolanti) o di una condizione medica generale (per es., malattia di Huntington o encefalite postvirale).
La sua prevalenza è stimata fra lo 0,3% e 1% (Cath e coll. 2011) con un rapporto maschi/femmine di 3-4:1.
L'esordio dei tic è collocabile fra i 4 e i 6 anni (Du e coll. 2010, Cohen e coll. 2012); in questo periodo sono prevalentemente presenti tic motori semplici, intesi come movimenti involontari ripetitivi e stereotipati con contrazione di un unico muscolo: solitamente ammiccamento degli occhi, contrazioni dei muscoli facciali e movimenti delle spalle o del capo.
I tic motori evolvono poi, solitamente con andamento rostro-caudale, divenendo sempre più complessi con coinvolgimento quindi di più gruppi muscolari (saltelli...); tali movimenti, per la loro complessità sono spesso difficilmente distinguibili da comportamenti compulsivi (Cohen e coll. 2012). Talora i movimenti prendono carattere coproprassico.
Temporalmente successivo all'esordio dei tic motori, si colloca l'esordio dei tic vocali (8-12 anni) (Du e coll. 2010), anch'essi inizialmente semplici, cioè prodotti da singole contrazioni della muscolatura laringea, orale e nasale con passaggio forzato dell'aria (es.tirare su con il naso, schiarirsi la voce, grugnire); diventano successivamente complessi fino alla ripetizione di parole (ecolalia), frasi (palilaia) o frasi oscene (coprolalia). (Leckman/Bloch e coll. 2010; Cohen e coll. 2012). Solo un 5% dei casi ha un esordio con tic vocali (Cath e coll. 2011).
Il massimo dell'intensità dei tic si raggiunge intorno a 10-12 anni e tendono ad esacerbarsi in periodi di maggiore stress, in situazioni emotivamente significative e con l'affaticamento fisico (Du e coll. 2010; Leckman, Bloch e coll. 2010; Cohen e coll. 2012), con un andamento naturalmente fluttuante fra momenti di maggiore espressività sintomatologica e momenti di maggiore benessere. Le manifestazioni coprolaliche e coproprassiche si manifestano solitamente dopo circa 5 anni dall'esordio dei tic (Cohen e coll. 2012). Al
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momento non sembra possibile mettere in correlazione la gravità o l'età di insorgenza dei tic con una maggiore o minore gravità in età adulta (Cath e coll. 2011).
La prognosi del disturbo appare globalmente favorevole con un terzo dei pazienti che sperimentano una cessazione dei sintomi e circa la metà una riduzione significativa dei tic con minimo impatto sulla qualità della vita; solo in un 20 % dei pazienti permane una sintomatologia tale da provocare un impatto negativo sul funzionamento globale (Du e coll. 2010; Cohen e coll. 2012; Cath e coll. 2011). In quest'ultimo gruppo la gravità dei tic appare particolarmente impegnativa con la presenza di agiti autolesivi.
Molti dei pazienti affetti da Sindrome di Tourette ,circa il 90% (Cath e coll. 2011- Cohen e coll. 2012), sperimentano nell'arco della malattia, solitamente dopo i 10 anni, poichè in grado di riconoscerli e descriverli, delle sensazioni somatosensoriali, “sensory phenomena”, “premonitory urges” o “tic sensoriali”, soggettivamente spiacevoli e che inevitabilmente esitano in un tic di varia natura. Nell’età pediatrica circa il 37% sperimenta tale sensazione (Cath e coll. 2011- Cohen e coll. 2012). L'esecuzione del tic viene esperita dal soggetto come un momentanea sensazione di sollievo da questa spiacevole “urgenza”; alcuni soggetti riportano la necessità di effettuare volontariamente il tic per alleviare il disagio presente (Cohen e coll. 2012). Queste “sensazioni” hanno solitamente carattere focale con una specifica localizzazione anatomica e possono variare di volta in volta per intensità e localizzazione. Solitamente vengono localizzate alle spalle, alla zona addominale, ai palmi o alla gola e descritte come pressione, dolore, prurito, caldo o freddo oppure talora come sensazione più generalizzata di tensione interna (Cath e coll. 2011).
Studi su famiglie hanno dimostrato l'alta familiarità che esiste nella Sindrome di Tourette; da una review del 2009 (O'Rourke J.A. e coll. 2009) emerge come la possibilità di sviluppare TS in un familiare di primo grado di un soggetto con TS sia da 10 a 100 volte più probabile che nella popolazione. Inoltre anche altri disturbi da tic sono significativamente presenti (dal 7% al 22%) nelle famiglie di soggetti con TS a dimostrazione che sono manifestazione della stessa suscettibilità genetica
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concordanza su gemelli monozigoti con una ricorrenza di Tic/Tourette nei gemelli monozigoti del 77% contro il 23% dei dizigoti. Il TSAICG (Tourette Syndrome assosiation International consortium for Genetics) nel 2007 ha condotto un ampio studio genetico di linkage, con un totale di 2040 soggetti di famiglie TS, che ha condotto ad identificare un marker sul cromosoma 2 (2p23.2) ma anche dati significativi sul cromosoma 5p e 6p. Tuttavia si evidenzia come il pattern genetico sia estremamente eterogeneo con una implicazione poligenica nella patogenesi (O'Rourke J.A. e coll. 2009; Du e coll. 2010). Studi sul cariotipo con ibridazione in situ hanno evidenziato, in relazione a TS o tic, alcune traslocazioni o riarrangiamenti (7q22-q31, 8q13-q22, 18q22) e un caso di delezione 17p11. Studi su geni candidati stanno ponendo particolare attenzione ai geni coinvolti nelle vie dopaminergiche visto che i farmaci dopamino-antagonisti sono i più efficaci nel trattamento della Sindrome di Tourette e dei Tic, ma anche alcuni geni noradrenergici e serotoninergici (O'Rourke J.A. e coll. 2009; Du e coll. 2010); uno dei più studiati, ma ancora con risultati non univoci è il SLTRK1 (cromosoma 13) che codificherebbe per una proteina implicata nella crescita dendritica; l’espressione di tale gene è stata dimostrata nel circuito cortico-striatale, regioni implicate nella sindrome di Tourette (State 2011).
Sono inoltre stati chiamati in causa nell'eziologia anche fattori epigenetici riferibili al periodo perinatale o di vita intrauterina quali (Leckman 2002):
grave emesi gravidica nel primo trimestre di gravidanza importante stress materno durante la gravidanza
uso di sigarette o alcool nel corso della gravidanza ipossia transitoria o ischemia alla nascita
parto distocico
basso indice di APGAR alla nascita basso peso alla nascita
Ma anche fattori post-natali quali (Leckamn 2002) esposizione a farmaci androgenici
uso di psicostimolanti (cocaina)
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Una percentuale ridotta di TS può essere riferibile ad una PANDAS (pediatric autoimmune neurospychiatric disorder associated with streptococcal infection). I criteri diagnostici di queste forme sono (Leckman e coll.2011)
1) presenza di un disturbo cronico da tic secondo i criteri del DSM-IV 2) insorgenza fra i 3 anni e l'inizio della pubertà
3) decorso clinico caratterizzato da insorgenza brusca o da un'alternanza di esacerbazioni e remissioni dei sintomi ticcosi
4) correlazione temporale con infezione da streptococco con decorso clinico obiettivabile (genitori e medico curante)
5) comparsa o esacerbazione di almeno uno dei seguenti sintomi: iperattività, movimenti coreiformi, scatti delle mani, braccia o gambe, goffaggine, difficoltà di eloquio o di motricità fine (disegnare)
Per tali forme viene proposta una terapia antibiotica con atteso effetto sulla sintomatologia ticcosa; tuttavia, recenti studi (Leckman e coll.2011) mettono in evidenza come tale terapia non vada in realtà ad influire in modo significativo sui tic e che, in una maggioranza dei casi che saturano i criteri per PANDAS e quindi ricevono tale diagnosi, l’esacerbazione di tic o compulsioni non è correlabile ad una concomitante infezione batterica
La TS può presentarsi in forma pura (solo tic motori e vocali) o in comorbidità con altri disturbi, solitamente quelli che coinvolgono i gangli della base e quindi il Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) e il Disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Per queste tre patologie si parla di comorbidità bi-direzionali.
Dal 20 al 60% dei pazienti con Sindrome di Tourette mostra una comorbidità con DOC (Lewin e coll. 2010; Du e coll. 2010; Lebowitz e coll 2012) mentre circa il 30% dei pazienti con Sindrome di Tourette presenta una comorbidità con ADHD (Du e coll. 2010; Lebowitz e coll 2012); la comorbidità di tutte e tre le patologie è intorno al 35-40% (Masi e coll. 2012). Uno studio di Lebowitz e coll. del 2012 che valuta i disturbi da tic associati con DOC e ADHD (lo studio mette insieme disturbo cronico da tic e tourette, tuttavia la percentuale maggiore di soggetti aveva avuto una diagnosi di Tourette) mostra come l’associazione di un disturbo da tic con DOC presenti una gravità maggiore dei tic rispetto a quelli senza DOC; mentre non emergono differenze significative in relazione alla gravità dei tic nei soggetti con o senza ADHD. Dallo studio emerge inoltre come l’associazione di
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tutte e tre le condizioni (tic+DOC+ADHD) rappresenti un particolare sottogruppo con caratteristiche specifiche quali un aumentato rischio per altre psicopatologie associate (disturbi esternalizzanti), una gravità maggiore dei tic, una presentazione più precoce, una maggiore incidenza nei maschi ed uno specifico pattern di risposta al trattamento farmacologico (Masi e coll. 2012).
I processi patologici implicati nella genesi dei tic rimangono al momento non del tutto chiari. L'ipotesi la più accreditata è quella che implica un mal funzionamento nelle regioni corticali e sottocorticali implicati nella coordinazione motoria e nei processi cognitivi delle “abitudini”: i gangli della base, il talamo e la corteccia frontale (circuito cortico-striato-talamo-corticale) con implicazione dei diversi neurotrasmettitori eccitatori o inibitori (Leckman/Bloch e coll 2010). L’ipotesi più accreditata, quella “dopaminergica”, si basa su un eccesso di attività dopaminergica nigrostiatale, dovuta a una ipersensitività dei recettori per la dopamina, a iperinnervazione dopaminergica o ad una funzione presinaptica anormale. Questa ipotesi è avallata dal dato empirico dell’efficacia dei farmaci D2-antagonisti (antipsicotici) nella soppressione dei tic e da studi con agenti che aumentano i livelli centrali di dopamina (L-Dopa) che hanno invece evidenziato un incremento dei tic.
Studi di risonanza magnetica hanno dimostrato alterazioni volumetriche dei gangli della base che appaiono ridotti o asimmetrici con predominanza destra: sono state viste riduzioni volumetriche del 5% del caudato ma anche dell’ippocampo, amigdala, pallido e talamo. Associati, sono stati evidenziati assottigliamenti della corteccia sensoriale e motoria dell’homunculus (Leckman/Bloch e coll 2010). Studi di PET sui recettori D2, nei soggetti con Tourette, con utilizzo di anfetamine, hanno rilevato un incremento del rilascio di dopamina nelle aree ventrali striatali (Cath e coll 2011), così come hanno dimostrato una inequivocabile iperinnervazione dopaminergica dello striato. (Leckman/Bloch e coll 2010). Un recente studio di risonanza magnetica funzionale su soggetti adulti con sindrome di Tourette vs. controlli (Worbe e coll. 2012) ha evidenziato come esista nella TS una disorganizzazione funzionale del circuito gangli della base-corteccia come possibile espressione di una immaturità di sviluppo della rete di connessioni. Alcuni studi su modelli animali hanno evidenziato come una locale disinibizione dello striato, indotta con GABA-antagonisti e ancora più specificatamente su una sottopopolazione di interneuroni GABAergici, possa indurre movimenti anomali simili a tic (Bronfeld e Bar-Gad 2013).
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TRATTAMENTO DELLA SINDROME DI TOURETTE
L’approccio terapeutico alla sindrome di Tourette è solitamente multimodale: farmacologico e non farmacologico. Un primo approccio dovrebbe essere quello educazionale e di supporto al paziente e alla famiglia al fine di far meglio comprendere ai soggetti implicati la natura della malattia e il suo naturale decorso, creando così condizioni favorenti la non esacerbazione dei sintomi con un ambiente quanto più sereno e libero da agenti stressanti (Leckman2002).
Tuttavia anche tali precauzioni non sono sufficienti a garantire una remissione sintomatologica stabile, visto anche il naturale andamento della malattia con periodi di maggiore benessere e momenti di esacerbazione. Per tanto quando il tic crea intenso disagio, talora anche dolore fisico muscoloscheletrico (es. estensione forzata del capo), si rende necessario l’utilizzo dei farmaci (Roessner e coll. 2011).
I farmaci utilizzati per il controllo dei tic possono essere di due tipi: α2-agonisti e antipsicotici. Alla prima categoria appartiene la clonidina, utilizzato principalmente come anti-ipertensivo ma, a basse dosi, anche per il controllo dei tic in quanto a dosi adeguate riduce l’attività centrale noradrenegica stimolando i recettori α2-adrenergici presinaptici. Tuttavia i dati sull’efficacia di tale farmaco per il controllo dei tic non sono uniformi e sicuramente inferiori agli antipsicotici (Leckman 2002).
Studi placebo-controllo esistono per antipsicotici tipici (aloperidolo e pimozide) sia sull’adulto che in età pediatrica: tali studi dimostrano come entrambi siano più efficaci rispetto al placebo ma dati contrastanti esistono sulla migliore efficacia di uno rispetto all’altro; tutti gli studi comunque tendono ad evidenziare una alta incidenza di effetti collaterali extrapiramidali e per tanto tali farmaci non sono solitamente utilizzati come prima scelta nella pratica clinica (Roessner e coll. 2011).
Per il controllo dei tic al momento i farmaci più utilizzati sono gli antipsicotici atipici in modo particolare il risperidone, farmaco che presenta un’alta affinità per i recettori D2 e i recettori 5-HT2, la cui efficacia è stata comprovata in studi su tutte le fasce di età e che presenta una minore incidenza di effetti collaterali extrapiramidali rispetto agli antipsicotici tipici. Inoltre l’utilizzo di tale farmaco pare particolarmente efficace nel controllo anche di quei comportamenti aggressivi che possono essere associati nei soggetti con Sindrome di Tourette (Roessner e coll. 2011).
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Tourette è l’aripiprazolo: un antipsicotico con un meccanismo d’azione particolare essendo un parziale dopamino-agonista e comportandosi come un antagonista dei recettori D2 in condizioni iperdopaminergiche e come un agonista in condizioni ipodopaminergiche; è inoltre un parziale agonista dei recettori 5-HT1A e antagonista dei recettori 5-HT2A della serotonina e pertanto con possibile effetto anti-ossessivo (Masi e coll. 2012). Uno studio di Wenzel e coll. del 2012 su un campione di 100 soggetti con Tourette, la maggior parte dei quali (95%) aveva già ricevuto un trattamento farmacologico ma senza remissione, mette in luce come l’aripiprazolo si mostri efficace già a breve termine (follow-up da 1 a 6 mesi) con una riduzione marcata della gravità della sintomatologia ticcosa nell’82% dei soggetti; il 49% dei soggetti ha proseguito il trattamento per 12 mesi rilevando dei risultati positivi anche a lungo termine, fino alla fine del follow-up (Wenzel e coll. 2012). Questi dati vengono confermati anche da uno studio di Masi e coll. del 2012 su un campione di 28 soggetti in età pediatrica con diagnosi di sindrome di Tourette e ADHD: lo studio mostra un miglioramento sia sui tic motori che vocali con una conseguente minore interferenza sul funzionamento. Da questo studio emerge inoltre che l’aripiprazolo incide sui sintomi ADHD solo in maniera parziale e non significativa, tuttavia emerge come una migliore risposta, anche sui sintomi ADHD si abbia in un particolare sottogruppo che è quello Tourette+ADHD+DOC laddove l’aripiprazolo incide sui sintomi ossessivi che vanno a loro volta ad incidere, in maniera positiva, sull’attenzione (Masi e coll.2012)
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VERSO IL DSM 5
Fin dalla pubblicazione del DSM-IV nel 1994 la ricerca sul disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) ha continuato a progredire con un sempre maggiore accordo sull'esistenza di uno “spettro ossessivo-compulsivo” che vada a raggruppare diversi quadri diagnostici con caratteristiche simili.
La prospettiva del DSM 5, ormai prossimo alla pubblicazione, è quella di spostare nosograficamente il DOC fuori dai disturbi d'ansia per andare a collocarlo in una nuova categoria di spettro.
Lo “spettro” è definito dal DSM 5 secondo 11 criteri: similarità fra sintomi, alta comorbidità fra disturbi, corso della malattia, familiarità, fattori di rischio genetici e ambientali, substrato neurale, biomarker, temperamento antecedente, anormalità nei processi emotivi e cognitivi e risposta al trattamento. (Phillips/Leckman e coll. 2010)
Lo spettro ossessivo-compulsivo andrà a comprendere quei disordini caratterizzati, così come il disturbo ossessivo-compulsivo, da pensieri e/o comportamenti ripetitivi che mostrano una correlazioni e similitudini nella fenomenologia, comorbidità, caratteristiche familiari e genetiche, coinvolgimento di circuiti cerebrali e risposta al trattamento.
Molti disturbi con movimenti ripetitivi sono stati presi in considerazione per l’inclusione nello spettro ossessivo-compulsivo trovando spesso gli autori in disaccordo; i disturbi inizialmente oggetto di studio nel work-group per lo spettro ossessivo-compulsivo del DSM 5 sono attualmente collocati in diversi gruppi diagnostici del DSM-IV e sono, oltre al DOC: (Phillips/Leckman e coll. 2010)
Disturbo da dismorfismo corporeo Sindrome di Tourette e Tic
Hoarding
Disturbo di personalità ossessivo-compulsiva Tricotillomania
Movimenti ripetitivi dei disturbi pervasivi dello sviluppo Disturbi della condotta alimentare
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Tutti questi disturbi, che presentano comportamenti ripetitivi, sono accomunati da un difetto nei meccanismi di inibizione dell’atto. L’ipotesi che accomuna tali disturbi è quella di un mal funzionamento dei circuiti cortico-striatali che va a coinvolgere, per ogni disturbo, una piuttosto che un’altra area del circuito. (Allen,King, Hollander 2003).
Tuttavia solo una parte di essi verrà incluso nello “spettro ossessivo-compulsivo” e saranno con ogni probabilità:
Disturbo ossessivo-compulsivo
Disturbo di personalità ossessivo-compulsivo Disturbo da dismorfismo corporeo
Sindrome di Tourette Tricotillomania Hoarding
Elevato accordo fra gli autori si è avuto nel collocare nello spettro il DOC e i Tic/Sindrome di Tourette, che saranno i due disturbi oggetto del nostro studio.
Prendendo in considerazione la definizione di “spettro” secondo i work-groups del DSM 5, si può vedere come DOC e Tic/Tourette presentino caratteristiche tali da spingere gli autori a collocarli nello stesso gruppo:
Hanno entrambi movimenti ripetitivi; tali movimenti vengono attuati per alleviare uno stato di tensione interna spiacevole. È vero che i movimenti del DOC sono per lo più accompagnati da pensieri complessi (es. “se non mi lavo le mani contaminerò i miei figli”) (Cavanna e coll. 2012), ma ciò accade nei pazienti più adulti, spesso nei bambini si hanno compulsioni senza coscienza di ossessioni; inoltre alcuni tic sono estremamente complessi e non sempre facilmente distinguibili dalle compulsioni. Entrambi i disturbi presentano sensazioni spiacevoli intrusive e disagio all’inibizione del comportamento.
Esiste un’alta comorbidità fra i due disturbi: dal 25% al 30% dei soggetti con DOC in età pediatrica presenta comorbidità con tic/Tourette(Mataix-Cols e coll. 2008). Dal 20 al 60% dei pazienti con Sindrome di Tourette mostra una comorbidità con DOC (Lewin e coll. 2010; Du e coll. 2010; Lebowitz e coll 2012).
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Sindrome di Tourette mostrano una maggiore presenza di familiari con DOC rispetto ad un campione; viceversa, soggetti con DOC hanno un tasso maggiore di parenti con Tic/Tourette, laddove esiste una storia familiare di DOC.(O’Rourke e coll. 2009). In entrambi i disturbi, studi di imaging, mostrano come il circuito neuronale implicato
sia lo stesso e cioè il cortico-striato-talamo-corticale (traumatismi dei nuclei della base si associano ad un aumento dell’incidenza del DOC; il Tourette presenta una iperinnervazione dopaminergica dello striato)
Il trattamento di prima scelta per il DOC è la psicoterapia cognitivo-comportamentale che si è dimostrata in parte utile anche per i Tic/Tourette laddove viene intesa come terapia “educazionale”. I farmaci per Tic/Tourette sono gli antipsicotici atipici mentre per il DOC gli SSRI. Tuttavia in un gruppo di pazienti DOC resistenti, che più spesso hanno comorbidità con Tic, una implementazione con un antipsicotico è efficace. (Bloch e coll. 2006; Muscatello e coll.2011).
La novità di questa classificazione è inoltre la nuova entità diagnostica dell’ “Hoarding” che nel DSM-IV era solo un fenotipo del DOC; l’Hoarding rispetto agli altri fenotipi del DOC era presente solo nel 5% circa dei pazienti e presentava caratteristiche tali da far propendere gli autori a pensarlo come un disturbo assestante e non un sintomo DOC. Dati a favore della diversità dell’Hoarding rispetto al DOC sono: i pensieri rispetto all’accumulo non sono vissuti come invasivi ma piuttosto come un normale pensiero; l’accumulo non è fatto sempre nello stesso modo in maniera ripetitiva; è raro che sia vissuto come spiacevole o doloroso. Il disagio del soggetto può derivare dal doversi separare dall’oggetto oppure da ciò che l’accumulo implica, cioè il “disordine”, e non dall’atto stesso di accumulare; inoltre i pensieri sul “possedere” non portano alla necessità di compiere immediatamente l’atto. Solitamente la sintomatologia “ossessiva” è più grave con una maggiore compromissione del livello di funzionamento generale e maggiore resistenza al trattamento farmacologico forse dovuto anche al ritardo di diagnosi infatti nei soggetti affetti esiste la tendenza a non riconoscere tale comportamento come un problema fino a quando non si raggiungono grossi volumi di accumulo (per questo l’Hoarding sembra anche essere più frequente in età adulta) (Mataix-Cols e coll. 2010).
Nella stesura del DSM-5, oltre alla nuova collocazione nosografica del DOC, verranno apportate, con grande probabilità, delle modifiche ai criteri diagnostici (Leckman e coll.
24 2010):
Nel criterio A, nella descrizione delle ossessioni viene usta la parola “impulso”, il work-group per il DOC ha proposto di modificarla con “urge” (impellenza, urgenza, necessità) per evitare confondimenti con “l’impulso” del disturbo da discontrollo degli impulsi. In questo modo si darebbe anche l’idea della persistenza di tale sensazione che è ben diversa dalla connotazione più “rapida” che può avere l’impulso.
Nel criterio A, per la caratterizzazione dell’egodistonia viene utilizzata la parola “inappropriata” tale aggettivo, che potrebbe dare adito ad interpretazioni (inappropriata/appropriata rispetto alla cultura, all’etnia, al sesso…), potrebbe essere modificato con “unwanted” (non desiderate)
Nel criterio A potrebbe essere valutata l’ipotesi di eliminare la frase in merito alle ossessioni: “causano ansia e disagio marcati”, in quanto un soggetto potrebbe essere in grado di reprimerle, ignorarle o neutralizzarle. Il suggerimento è di modificare la frase con “solitamente causano marcato disagio o ansia”
Il criterio B, quello relativo al riconoscimento dell’irragionevolezza e dell’eccessività delle ossessioni e compulsioni, è stato messo in discussione in quanto, pur esistendo il sottotipo “poor insight” esistono alcuni soggetti che mancano completamente di insight e rischiano per tanto di avere una diagnosi di disturbo psicotico. A tale proposito è stato proposto di eliminare il criterio B includendo però la necessità di specificare se il DOC e con: - buono o discreto insight
- scarso insight
- con convinzioni deliranti
Per il criterio C il work-group non porta grosse critiche se non riguardi ad una ridefinizione del “time-consuming” non limitando a 1 ora il limite minimo in quanto esistono soggetti con un impegno in tempo inferiore ma con un grosso disagio soggettivo.
Per il criterio D l’unica raccomandazione è quella di chiarire meglio le diagnosi differenziali rispetto alle nuove classificazioni diagnostiche del DSM-5 inserendo la frase del criterio A, riferito alla percezione delle ossessioni “non imposti dall'esterno come nell'inserzione del pensiero”, come diagnosi differenziali con i disturbi psicotici. Il criterio E “non causato da una condizione medica generale” pone il problema delle
forme PANDAS così come tutti quei casi in cui si ha una sintomatologia ossessivo-compulsiva per causa conosciuta (per esempio uno stroke), cosa che nel tempo
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succederà, si spera, sempre più di frequente visto che si iniziano ad individuare i circuiti cerebrali implicati e quindi un loro “mal funzionamento”
Criteri proposti nel DSM-5 per il Disturbo ossessivo-compulsivo: A. Presence of obsessions, compulsions, or both:
Obsessions are defined by (1) and (2):
1. Recurrent and persistent thoughts, urges or images that are experienced, at some time during the disturbance, as intrusive and unwanted and that in most individuals cause marked anxiety or distress
2. The individual attempts to ignore or suppress such thoughts, urges or images, or to neutralize them with some other thought or action (i.e. by performing a compulsion)
Compulsions are defined by (1) and (2):
1. Repetitive behaviours (e.g. hand washing, ordering, checking) or mental acts (e.g. praying, counting, repeating words silently) that the individual feels driven to perform in response to an obsession, or according to rules that must be applied rigidly
2. The behaviours or mental acts are aimed at preventing or reducing anxiety or distress, or preventing some dreaded event or situation; however, these behaviours or mental acts either are not connected in a realistic way with what they are designed to neutralize or prevent or are clearly excessive
B. The obsessions or compulsions are time consuming (for example, take more than 1 h a day) or cause clinically significant distress or impairment in social, occupational, or other important areas of functioning
C. The obsessive–compulsive symptoms are not attributable to the direct physiological effects of a substance (e.g. a drug of abuse, a medication) or another medical condition.
D. The content of the obsessions or compulsions is not better accounted for by the symptoms of another DSM-5 disorder (e.g. excessive worries in Generalized Anxiety Disorder; ritualized eating behaviour in an Eating Disorder; hair pulling in Hair Pulling Disorder (Trichotillomania), skin picking in Skin Picking Disorder; stereotypies in stereotypic Movement Disorder; preoccupation with appearance in Body Dysmorphic Disorder; preoccupations with objects in Hoarding Disorder; preoccupation with substances or gambling in Substance Use and Related Disorders; preoccupation with serious illness in Illness Anxiety Disorder; preoccupation with sexual urges or fantasies in a Paraphilia; preoccupation with impulses in Impulse Control Disorders; guilty ruminations in Major Depressive Disorder; thought insertion or delusional preoccupations in a Psychotic Disorder; or repetitive patterns of behaviour in Autism Spectrum Disorder).
Indicate whether OCD beliefs are currently characterized by:
Good or fair insight: The individual recognizes that OCD beliefs are definitely or probably not true, or that they may or may not be true
Poor insight: The individual thinks OCD beliefs are probably true
Absent insight: The individual is completely convinced OCD beliefs are true Specify if:
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Nella stesura del DSM-5 erano stati proposti due sottotipi: DOC+Tic e DOC “early onset” (Leckman e coll. 2010), tuttavia quest’ultimo non comparirà al momento nella stesura finale, in quanto troppo sovrapponibile per caratteristiche al sottotipo DOC+Tic e pertanto passibile di confondimenti. Sicuramente invece verrà introdotto il sottotipo DOC + Tic. Questo presenta infatti caratteristiche peculiari quali alta familiarità, specifiche presentazioni sintomatologiche ed una specifica risposta al trattamento farmacologico.
Il nostro studio pone l’attenzione proprio su questo sottogruppo, alle implicazioni cliniche che ne derivano, così come suggerito dal DSM 5, e al trattamento farmacologico cercando di individuare un migliore e più specifico approccio farmacologico.
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STUDIO
Materiali e metodiCampione
Il nostro studio è stato effettuato su un campione di 386 bambini e adolescenti, consecutivi, con diagnosi di Disturbo Ossessivo-Compulsivo (età compresa fra 6 e 18 anni). I pazienti afferivano alla nostra struttura ospedaliera di III livello, presso il servizio dei “disturbi dell’umore e d’ansia”, inviati da altri ospedali, da neuropsichiatri del territorio o da pediatri, per valutare la necessità di una terapia farmacologica.
In base ai dati anamnestici e ai sintomi, tutti i pazienti presentavano una diagnosi di DOC in accordo con i criteri del DSM-IV e rilevabile anche alla intervista clinica strutturata Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children- Present and Lifetime Version (K-SADS-PL) (Kaufman e coll. 2007).
Inoltre presentavano un punteggio al Clinical Global Impression (CGI)Severity di 4 o più elevato (Guy, 1976) e un punteggio alla Children Global Assessment Scale (C-GAS) di 60 o inferiore (Shaffer et al., 1983).
Dallo studio sono stati esclusi tutti quei soggetti che avevano una diagnosi di deficit intellettivo e/o di un disturbo pervasivo dello sviluppo e/o di schizofrenia.
Dopo la diagnosi è stata somministrata ai pazienti e ai genitori la Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale symptom checklist (Y-BOCS) (Goodman e coll. 1989), allo scopo di descrivere la fenomenologia, presente al momento della diagnosi, delle ossessioni e delle compulsioni.
Dei 386 pazienti, 120 (31.1%) presentava una comorbidità con Tic, sia disturbo cronico da Tic che Sindrome di Tourette; tale diagnosi veniva fatta quando il soggetto raggiungeva o superava un punteggio totale di 40 alla Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) (Leckman e coll. 1989).
Questi 120 soggetti, con comorbidità DOC + Tic, sono stati trattati in un primo step con SSRI (sertralina, fluvoxamina, fluoxetina) per un tempo di 12 settimane. Dopo tale periodo, solo 51 pazienti (41.5%) aveva risposto al trattamento, riportando un punteggio al CGI-Improvement di 1 o 2, mentre 69 soggetti (di cui 62 maschi, con un’età compresa fra 8 e 17 anni, età media 13.7 ± 2.4 anni) non riportavano un miglioramento significativo mostrandosi resistente al trattamento. A questo gruppo veniva somministrato, in maniera randomizzata, in associazione all’SSRI, un antipsicotico atipico fra risperidone e
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La distribuzione demografica, clinica e di trattamento è riportata nella tabella 1
TABELLA 1 Caratteristiche demografiche, cliniche e di trattamento del campione
N° totale del campione 69
Maschi, n (%) 62 (89.8)
Età media (anni) 13.7 ± 2.4
Età media di insorgenza 8.6 ± 1.8
CGI-S (DOC) media (baseline) 5.6 ± 0.8
C-GAS (DOC) medio 40.3 ± 5.2
YGTSS medio (baseline) 58.5 ± 7.9
Responders DOC, n (%) 39 (56.5)
Responders dist. da Tic, n (%) 47 (68.1)
Dosaggio risperidone, mg/die 1.7 ± 0.8
Dosaggio aripiprazolo, mg/die 8.9 ± 3.1
Fenotipi DOC, n (%) Ordine/simmetria 37 (53.6) Aggressivo/sessuale/religioso (“obsession”) 16 (23.2) Contaminazione/lavaggio 12 (17.4) Hoarding 4 (5.8) Comorbidità
Disturbo d’ansia generalizzato 8 (11.6)
Ansia di separazione 5 (7.2) Disturbo di panico 3 (4.3) Fobia sociale 19 (27.5) Fobia semplice 4 (5.8) Depressione 12 (19.5) Disturbo bipolare 8 (17.4) ADHD 20 (29.0)
DOP/Dist. Della condotta 16 (23.2)
Trattamento, n (%) SSRI 69 (100) risperidone 35 (50.7) aripiprazolo 34 (49.3) Stabilizzanti dell’umore 4 (9.8) Stimolanti 2 (2.9) Psicoterapia 34 (49.3) Legenda
CGI-S= Clinical Global Severity; CGI-I= Clinical Global Impression-Improvement; C-GAS= Children Global Assessment Scale; YGTSS=Yale Global Tic Severity Score.
29 Strumenti
L’intervista semistrutturata Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children- Present and Lifetime Version (K-SADS-PL) è stata somministrata individualmente, al soggetto e ai genitori, da neuropsichiatri infantili formati per la somministrazione del test.
Trentacinque soggetti sono stati selezionati in maniera randomizzata per valutare l’affidabilità inter-rater: in questo studio, tale valore, è risultato essere adeguato sia per la diagnosi di DOC (inclusa la categorizzazione in sottotipi) sia per i disturbi in comorbidità emersi con la K-SADS-PL; i.e. il coefficiente k di accordo è superiore a .75 (k media = .85, valore k per DOC = .89) (Masi e coll., 2005).
Dopo la diagnosi di DOC è stata somministrata, a pazienti e genitori, la Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale symptom checklist (Y-BOCS) che include più di 60 sintomi organizzati secondo 15 distinte categorie di ossessioni e compulsioni.
In questo studio, le ossessioni e compulsioni sono state raggruppate in quattro categorie, in accordo con quando trovato da precedenti analisi (Leckman et al., 1997), ed in accordo con successivi studi effettuati su campioni in età pediatrica utilizzando la Children Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale symptom checklist (CY-BOCS) (Delorme et al., 2006; Mataix-Cols et al., 2008; Stewart et al., 2008): 1) ossessioni aggressive, sessuali, religiose e somatiche con compulsioni di controllo (“obsessions”); 2) ossessioni di ordine e simmetria con compulsioni di conteggio e ripetizione (“order/simmetry”); 3) ossessioni di contaminazione con compulsioni di lavaggio (“contamination/cleaning”); 4) ossessioni e compulsioni tipo hoarding, accumulo (“hoarding”). Nel nostro studio, le specifiche dimensioni sintomatologiche venivano prese in considerazione solo quando la gravità e il disagio erano clinicamente significative.
Il disturbo da tic è stato diagnosticato quando i soggetti raggiungevano o superavano un punteggio totale di 40 alla YGTSS, un’intervista clinica semistrutturata con tre punteggi riassuntivi per i tic (tic motori, tic vocali e tic totali) ed una scala per la compromissione. La gravità del DOC e del disturbo da tic (TD) all’inizio dello studio e successivamente nel corso del follow-up, sono state stimate mensilmente con i punteggi alla CGI Severity (CGI-S) e Improvement (CGI-I). Il CGI-Severity Score è un singolo item, valutato alla baseline che indica la gravità della sintomatologia globale con una scala da 1 (“normal”) a 7 (“Extremely ill”). Il CGI-Improvement Score è un singolo item valutato nel corso del follow-up, che registra la qualità del sintomo da 1 (“Very Much Improved”) a 7 (“Very
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Much Worsened”). Inoltre la compromissione funzionale è stata valutata con la C-GAS che descrive il grado di compromissione che il disturbo ha sul funzionamento globale del soggetto con valori da 0 (“grave compromissione”) a 100 (“funzionamento superiore”). In questo studio i pazienti sono stati considerati responders al trattamento SSRI+antipsicotico, quando, dopo 12 settimane di trattamento, i sintomi DOC presentavano un punteggio CGI-Improvement di 1 (“Very Much Improved”) o 2 (“Much Improved”), il punteggio al CGI-S era 3 o inferiore e il punteggio alla C-GAS era 50 o maggiore. La risposta al trattamento della sintomatologia ticcosa è stata valutata separatamente ed è stata sconsiderata positiva quando si sono ottenuti punteggi CGI-I di 1 o 2 e CGI-S di 3 o inferiore.
Trattamento
Tutti i partecipanti allo studio che non hanno risposto al primo intervento con SSRI (sertralina, fluoxetina, fluvoxamina) a dosi adeguate per un periodo di 12 settimane (sertralina e fluvoxamina 150-200 mg/die; fluoxetina 20-40 mg/die, in base al peso e all’età), hanno ricevuto in maniera randomizzata un’implementazione di terapia (“augmentation”) con un antipsicotico atipico fra risperidone (0.5-3 mg/die; dose media 1.7 ± 0.8 mg/die) e aripiprazolo (2.5-12.5 mg/die; dosaggio medio 8.9 ± 3.1 mg/die) per 12 settimane. Quattro pazienti con comorbidità per disturbo bipolare hanno ricevuto anche uno stabilizzante dell’umore e due pazienti con ADHD il metilfenidato. Trentaquattro pazienti (49.3%) aveva ricevuto contemporaneamente una psicoterapia cognitivo-comportamentale (CBT) prima dell’introduzione dell’antipsicotico.
Lo studio è stato condotto in accordo con l’ultima versione della Dichiarazione di Helsinki e revisionato da una adeguata commissione etica; è stato ottenuto il consenso informato da tutti i partecipanti e dai loro genitori dopo aver ampiamente informato e chiarificato sulla natura e le modalità dello studio a cui avrebbero partecipato.
Analisi statistica
Per analizzare le caratteristiche demografiche e cliniche dell’intero campione è stata utilizzata una statistica descrittiva. Per lo studio delle variabili categoriali è stato usato il test del chi-quadro, mentre per le variabili continue è stato usato il t-test. Visto l’ampio numero di confronti effettuati, il valore di p è basato su un test a due-code con alfa < .001 usando la correzione di Bonferroni post-hoc.
31 Risultati
Come mostrato in tabella 1, i pazienti sono prevalentemente maschi (89.8%), hanno una presentazione precoce (“early-onset”) del DOC (età media 8.6 ± 1.8 anni) e la maggior parte di loro presenta ossessioni e compulsioni tipo ordine/simmetria (37 pazienti, 53.6%) o di tipo aggressivo/sessuale/religioso con compulsioni di controllo (16 pazienti, 23.2%) Durante il trattamento la valutazione globale della gravità (CGI-Severity) e dell’impatto sul funzionamento globale (C-GAS) della sintomatologia DOC mostra un significativo miglioramento. In particolare, il CGI-S passa da un valore di 5.6 ± 0.8 alla baseline (“severely ill”) ad un punteggio di 3.2 ± 0.9 (“mild to moderately ill”) (p<.0001); mentre il C-GAS passa da 40.3 ± 5.2 ad un punteggio di 53.8 ± 9.2 (p<.0001) (Tabella 2).
TABELLA 2: Punteggi baseline e di fine studio di CGI-S e C-GAS relativo alla sintomatologia DOC
Baseline Endpoint p
CI t
CGI-S, media 5.6±0.8 3.2±0.9 95%CI=2.22-2.56 27.2(68) < .0001* C-GAS, media 40.3±5.2 53.8±9.2 95%CI=-15.3-11.87 -16.9(68) < .0001* Legenda
*
= significatività statistica (p<.001, correzione di Bonferroni); CGI-S= Clinical Global Impression-Severity; C-GAS= Children Global Assessment Scale; CI= intervallo di confidenza
Secondo quanto stabilito come parametri di riferimento per la valutazione di una risposta clinica positiva (“responders”) (punteggio CGI-I uguale a 1 o 2; CGI-S uguale o inferiore a 3; C-GAS uguale o superiore a 50; per tre mesi consecutivi dopo un trattamento di 12 settimane) emerge che 39 pazienti (56.5%) avevano una risposta positiva rispetto ai sintomi DOC e 47 pazienti (68.1%) rispondeva rispetto ai sintomi ticcosi. Tra questi, 36 soggetti (52.2%) rispondeva in maniera positiva per entrambi i disturbi, 11 (16%) di quelli che non rispondevano per i sintomi DOC avevano un miglioramento dei tic; e 3 di quelli che non rispondevano per i sintomi ticcosi avevano invece una risposta positiva rispetto ai sintomi DOC. In fine 19 pazienti (26%) non aveva alcuna risposta significativa né per i sintomi DOC né per i tic.
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Mettendo a confronto DOC responders con i non responders emerge come i primi abbiano un grado di gravità inferiore alla baseline rispetto ai soggetti resistenti al trattamento questo sia per quanto riguarda la gravità sintomatologica (CGI-S) (p<.001) sia rispetto al funzionamento globale (C-GAS) (p<.001) (tabella 3).
TABELLA 3: Confronto fra soggetti Responders (n=39) e Non-Responders (n=30) all’associazione di terapia con antipsicotico (sintomatologia DOC)
Responders Non-responders
N=39 N=30 t or 2 p
Maschi, n (%) 35 (89.7) 27 (90.0) 0.1 (1) .713
Età media (sd) 13.4 (2.5) 13.9 (2.1) -.9 (67) .381
Età media insorgenza (sd) 8.6 (1.8) 8.7 (1.8) -.2 (67) .820
CGI-S baseline, media (sd) 5.3 (.6) 5.9 (.8) -3.6 (67) <.0001* CGI-S end, media (sd) 2.6 (.5) 4.0 (.6) -10.6 (67) <.0001* CGI-I, media (sd) 1.8 (.4) 3.1 (.3) -14.9 (67) <.0001* C-GAS baseline, media (sd) 42.6 (3.7) 37.4 (5.5) 4.7 (67) <.0001* C-GAS end, media (sd) 61.0 (2.3) 44.4 (5.7) 16.6 (67) <.0001* YGTSS (baseline), media (sd) 56.7 (5.8) 61.1 (9.6) -2-4 (67) .021
Responders (dist.Tic), n (%) 36 (92.3) 11 (36.7) 21.7 (1) <.0001* Dosaggio Aripiprazole, mg/die 8.2 (3.0) 9.8 (3.1) -2.2 (67) .034
Dosaggio Risperidone, mg/die 1.5 (.7) 1.9 (.8) -2.2 (67) .030
Fenotipi DOC, n (%) Aggress./sex/relig. (“obsession”) 8 (20.5) 8 (26.7) .1 (1) .754 Ordine/simmetria 21 (53.8) 16 (53.3) .05 (1) .841 Contaminazione/lavaggio 8 (20.5) 4 (13.3) .2 (1) .646 Hoarding 2 (5.1) 2 (6.6) .06 (1) .804 Comorbidità, n (%) Dist. Ansia generalizzato 5 (12.8) 3 (10.0) .0 (1) .987
Ansia di separazione 3 (7.7) 2 (6.6) .09 (1) .760 Disturb da panico 1 (2.6) 2 (6.6) .05 (1) .816 Fobia sociale 9 (23.1) 10 (33.3) .5 (1) .501 Fobia semplice 2 (5.1) 2 (6.6) .06 (1) .811 Depressione 7 (17.9) 5 (16.7) .06 (1) .804 Disturbo Bipolare 3 (7.7) 5 (16.7) .6 (1) .438 ADHD 13 (33.3) 7 (23.3) .4 (1) .522 DOP/Dist.Condotta 10 (25.6) 6 (20.02) .07 (1) .793 Trattamenti, n (%) Stabilizzanti dell’umore 1 (2.6) 3 (10.0) .6 (1) .429 Risperidone 18 (46.2) 17 (56.7) .02 (1) .891 Aripiprazole 21 (53.8) 13 (43.3) .04 (1) .841 Stimolanti 1 (2.6) 1 (3.3) .3 (1) .593 Psicoterapia 20 (51.3) 14 (46.7) .02 (1) .891
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Legenda *
= significatività statistica (p<.001, correzione di Bonferroni); CGI-S= Clinical Global Impression-Severity; CGI-I= Clinical Global Impression-Improvement; C-GAS=Children Global Assessment Scale; YGTSS=Yale Global Tic Severity Score.
Da segnalare che né il fenotipo clinico del disturbo ossessivo-compulsivo, né la comorbidità vanno ad influire in maniera significativa sull’efficacia dell’ “augmentation” con antipsicotico
Quando si vanno a confrontare i soggetti che ricevano SSRI più risperidone con quelli che ricevono SSRI più aripiprazolo, emerge come i due gruppi siano omogenei, non mostrando differenze rispetto alle caratteristiche alla baseline, incluso la gravità sia del DOC che dei tic, la comorbidità, ed il numero di soggetti “responders” (tabella 4).
Rispetto ai diversi fenotipi del DOC emerge come pazienti con fenotipo ordine/simmetria (ossessioni di ordine e di simmetria con compulsioni di conteggio e ripetizione) rispondano meglio all’augmentation con aripiprazolo rispetto che con risperidone (67.6% vs 40%) tuttavia tale differenza non è più significativa dopo correzione con Bonferroni.
I farmaci sono stati sufficientemente ben tollerati. Fra i pazienti ai quali è stato somministrato risperidone 7 (20%) hanno avuto un incremento del peso corporeo superiore al 5%, mentre 5 (14.3%) hanno mostrato una lieve o moderata sedazione. Quattro pazienti di quelli che hanno ricevuto un trattamento con aripiprazolo (11.8%) hanno avuto una lieve o moderata agitazione, 3 pazienti (8.8%) hanno presentato una lieve sedazione e un paziente (2.9%) ha avuto dei lievi tremori transitori. Nessun paziente ha sospeso il trattamento a causa di effetti avversi dei farmaci. Nel corso del trattamento non si sono avute alterazioni negli esami ematochimici incluso la conta eritrocitaria, la formula leucocitaria e gli enzimi epatici. Lo stesso per il tracciato elettrocardiografico.
