Primo unico preparato per uso orale specificatamente approvato per il trattamento dei pazienti con grave eczema delle mani, non responders a terapie corticosteroidee topiche.

ALITRETINOINA

Primo unico preparato per uso orale specificatamente approvato per il trattamento dei pazienti con grave eczema delle mani, non responders a terapie corticosteroidee topiche.

Alitretinoina è un retinoide fisiologico endogeno derivato dalla Vitamina A, la molecola è molto simile alla isotretinoina dotato di elevata affinità per tutti i sottotipi di recettori intracellulari dei retinoidi rispettivamente dell'acido retinoico e i recettori X (RAR,RXR),diverso perciò dagli altri retinoidi che sono agonisti per un solo recettore. Rispetto alle altre molecole è perciò un “Panagonista”

interagendo con entrambi i recettori, i quali controllano i processi di

differenziazione e proliferazione cellulare a livello di epidermide e di

flogosi immuno mediata. Il preciso meccanismo d'azione di alitretinoina

non è noto, tuttavia sono stati dimostrati effetti immunomodulatorii e

antinfiammatori importanti per l'infiammazione della cute. I ligandi dei

recettori CXCR3 e le chemochine CCL20, espressi nelle lesioni

epidermiche eczematose, sono regolati verso il basso (downregulation)

dall'alitretinoina nei cheratinociti stimolati dalla citochina e nelle cellule

endoteliali dermiche. Inoltre alitretinoina sopprime l'espansione dei

sottossistemi di leucociti attivati dalla citochina e dalle cellule presentanti

l'antigene. L'attività di questo principio attivo ha effetti immunomodulatori

e antinfiammatori importanti nei casi di infiammazione cutanea, altresì ha

scarsa inibizione sulla secrezione di sebo, inferiore a quella degli altri

retinoidi, perciò si hanno pochi eventi aversi mucocutanei, nei trials

clinici. Il farmaco ha breve emivita ( da 2 a 10 ore), non sussistano

fenomeni di accumulo, e le sue concentrazioni tornano a livelli fisiologici

entro 1-3 giorni dalla fine del trattamento, l'assunzione in seguito al pasto

aumenta di un fattore 4 l'efficacia del farmaco.

STUDIO BACH

La sicurezza ed efficacia del farmaco è stata testata è stato studiato in trial multicentrici di fase III( studio BACH : Benefit of alitretinoin in chronic hand eczema), in doppio cieco randomizzato, controllato vs placebo, a gruppi paralleli su 1032 pazienti adulti affetti da dermatite eczematosa cronica severa delle mani, presente da almeno sei mesi e resistente alle terapie standard con cortisonici topici per almeno 8 settimane , incluso un periodo di trattamento di >= 4 settimane con una molecola molto potente, valutati in 111 centri in Europa e Canada. Nello studio i pazienti non ricevevano alcun farmaco per l'eczema tranne una crema emolliente standard. Il farmaco standard veniva somministrato alle dosi di 10 mg e 30 mg per os una volta al giorno per 12 o 24 settimane a seconda della risposta . Endpoint primario dello studio era il numero di pazienti

“responders” al termine del trattamento. L'efficacia di alitretinoina risulta dose dipendente. Nel 47,7% dei pazienti trattati con 30 mg/die si è riscontrata la scomparsa completa o quasi dei segni e sintomi di malattia

entro 24 settimane ( contro il 16,6% del gruppo placebo).

La media della riduzione dei sintomi e segni è stata di circa il 70% e la

riduzione dell'estensione di malattia del 75%. Il tempo alla risposta è stato

dose dipendente, con una risposta più rapida nel gruppo trattato con 30 mg

rispetto a quello trattato con 10 mg. Alitretinoina si è dimostrata

particolarmente efficace nei pazienti in cui al basale era stata diagnosticata

una ECM ipercheratosica, ma benefici significativi sono stati osservati in

tutti i tipi di eczema e nei relativi sintomi, con miglioramento rilevabile

nella gravità di desquamazione, ipercheratosi ed eritema già dopo sole 4

settimane di terapia con la dose di 30 mg. Si è peraltro potuto constatare

che il tempo medio di recidiva dopo sospensione del trattamento è di

almeno sei mesi, in assenza di trattamento specifico per DECM; la

maggioranza (68%) dei pazienti responders non soddisfaceva i criteri per il

ri-trattamento dopo sei mesi. Tra gli effetti collaterali tipici della classe dei

retinoidi ci sono: cefalea (19,8%,10,8%,6,4% rispettivamente per

alitretinoina 30, 10 e placebo). Bisogna sottolineare che nello studio Bach

non erano consentiti aggiustamenti posologici. Mentre nella pratica clinica

qualora dovessero insorgere problemi di cefalea o altri EA rilevanti è

possibile ridurre la dose di alitretinoina da 30 a 10 mg/ die, poiché

normalmente gli Effetti avversi sono reversibili e dose dipendenti: disturbi

mucocutanei, iperlipidemia riduzione dei livelli sierici di tiroxina e

sono meno frequenti in rapporto agli latri retinoidi. In un successivo trial di estensione dello studio BACH sono state indagate l'efficacia e la sicurezza di un secondo ciclo di trattamento con alitretinoina in 117 pazienti andati incontro a recidive dopo essere stati trattati con successo nel precedente studio (eczema assente/ quasi assente) . I pazienti trattati in doppio cieco con lo steso dosaggio del farmaco ricevuto nel primo studio, (10 o 30 mg) una volta die per 12-24 settimane. L'efficacia terapeutica ( eczema assente/quasi assente) è stata dell'80% con il dosaggio di 30 mg ( vs 8%

con placebo) e del 48% con il dosaggio di 10 mg ( vs 10% con placebo). In quasi tutti i casi il farmaco è stato ben tollerato con effetti collaterali tipici dei retinoidi, senza reazioni avverse a insorgenza ritardata. Cosi è stata evidenziata l'efficacia del ritrattamento in pazienti con recidiva dopo interruzione della terapia.

Si può quindi ipotizzare l'utilità del trattamento intermittente , a cicli ripetuti, con alitretinoina nella gestione del DECM nel lungo periodo. Sono importanti anche gli studi in aperto, i quali confermano che anche in condizioni più vicine alla pratica quotidiana.

Anche i risultati in aperto sono in linea con quanto emerso dai trial controllati, confermando in situazioni più vicine alla pratica clinica dermatologica il profilo di tollerabilità ed efficacia di Alitretinoina 30 mg.

In questi studi si è mostrato anche la possibilità di gestire eventuali effetti

avversi quali ad esempio la cefalea con contemporanea riduzione della

dose da 30 a 10 mg.

Il farmaco non ha indicazione al momento per l'applicazione pediatrica ed

è assolutamente controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile a

meno che non sia pienamente rispettato il programma di prevenzione della

gravidanza, inoltre contiene olio di soia, e perciò tutti i pazienti allergici

alle arachidi , alla soia o affetti da rara intolleranza al fruttosio non devono

assumere questo medicinale. Casi di cefalea che hanno portato ad

interruzione del trattamento sono stati registrata nel 4,2% dei pazienti

trattati con alitretinoina 30 mg, 1,4% dei trattati con alitretinoina 10 mg, e

in meno dell’1% dei pazienti trattati con placebo. Altri eventi avversi, più

comuni nel braccio alitretinoina 30 mg rispetto a placebo o al dosaggio di

10 mg del farmaco sono stati: eritema, labbra secche, nausea e vampate di

calore. Nei bracci di trattamento attivo è stata osservata una diminuzione

dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) oltre che dei livelli di colesterolo e

trigliceridi. Nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del farmaco

viene raccomandato di monitorare i livelli di colesterolo e trigliceridi nei

pazienti in trattamento con alitretinoina e l’assunzione di alitretinoina deve

essere interrotta nel caso in cui non sia possibile mantenere

l'ipertrigliceridemia a un livello accettabile o se si manifestano sintomi di

pancreatine. L’alitretinoina è un potente teratogeno, pertanto è previsto un

risk management program per tutte le donne in età fertile. La gravidanza e

una controindicazione assoluta al trattamento con alitretinoina. Il test di

gravidanza, la consegna della prescrizione e la dispensazione del farmaco

devono avvenire preferibilmente nello stesso giorno. Il report dello

Scottish Medicine Consortium esprime parere favorevole al rimborso di

alitretinoina nel trattamento dell’eczema cronico delle mani nei pazienti

che non rispondono al trattamento con corticosteroidi tradizionali. Il report del NICE raccomanda il ricorso ad alitretinoina come opzione di trattamento per gli adulti con eczema cronico delle mani di grado severo, con un punteggio DLQI di almeno 15 (forme più gravi della patologia). Il report dell’agenzia francese HAS esprime parere positivo al rimborso del farmaco, attribuendo una percentuale di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, non ha attribuito alcun miglioramento (livello V di ASMR) rispetto al trattamento standard per la patologia. Nel dossier della ditta viene riportata una stima di prevalenza della dermatite eczematosa delle mani (DEM) variabile dal 3% al 12%

della popolazione generale. La proporzione di DEM cronica in forma grave viene stimata intorno al 5-7% di tutti i casi di DEM, con una percentuale di refrattari alla terapia topica pari a circa il 50% di essi.

Pazienti di sesso maschile

Piccole quantità di alitretinoina sono state rilevate nel liquido seminale maschile, in volontari sani che hanno ricevuto dosi pari a 40 mg e non ci sono evidenze cliniche di accumulo di farmaco nel liquido seminale.

Supponendo un completo assorbimento a livello vaginale di questo

farmaco in queste quantità, si avrebbe un effetto trascurabile sui livelli

plasmatici della partner e quindi ciò non costituirebbe rischi per il feto se

la partner è in gravidanza. Sulla base di dati preclinici la fertilità maschile

può essere compromessa dall'assunzione di Toctino, seppure sia stata

valutata in uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce

nel ratto. La dose più alta utilizzata non ha determinato effetti sui

parametri riproduttivi. Tuttavia i livelli di concentrazione sistemica di

questo studio non hanno raggiunto il livello osservato nei pazienti. Cosi

come per gli altri retinoidi sono stati osservati effetti reversibili sugli

organi riproduttivi maschili in animali da esperimento, come disturbi della

spermatogenesi e lesioni degenerative associate ai testicoli. Il margine di

sicurezza per il cane rispetto al livello di non tossicità per gli organi

riproduttivi maschili era di 1-6 per la dose umana di 30 mg. Nei test in

vitro l'alitretinoina si è dimostrata non essere mutagena. E' stata inoltre

valutata in studi di cancerogenicità della durata di due anni nel ratto e

topo. La tossicità specifica dei retinoidi correlata alla dose è stata

riscontrata alle dosi più alte, ma non è stato notato potenziale

cancerogeno. Tra gli altri effetti collaterali, in pazienti trattati con retinoidi sitemici, alitretinoina inclusa, sono stati riscontrati depressione, aggravamento di depressione, ansia, aggressività, alterazione dell'umore, sintomi psicotici, e molto raramente ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e suicidio. Pertanto necessario porre particolare attenzione ai pazienti con storia clinica di depressione e se necessario indirizzarli al trattamento adeguato. Talora la sospensione del farmaco può non essere sufficiente per ridurre la problematica psichiatrica e perciò occorre un'ulteriore valutazione psicologica e psichiatrica. La terapia coi retinoidi intensifica agli effetti della luce UV, pertanto i pazienti devono evitare una eccessiva esposizione alla luce solare è l'uso non controllato di lampade abbronzanti. Ove necessario deve essere utilizzato un prodotto protettivo solare almeno di spf 15. Il trattamento con retinoidi è associato ad alterazioni ossee, incluse saldature epifisarie premature e calcificazioni tendinee e legamenti, nei pazienti trattati con con alitretinoina sono stati riscontrati mialgia, artralgia e aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi. Il trattamento solitamente si associa anche a secchezza oculare, solitamente tutti questi sintomi si risolvono con l'interruzione della terapia, il problema può essere aggirato applicando unguenti o colliri oculari oppure lacrime artificiali. Potrebbe verificarsi intolleranza alle lenti a contatto , per cui il paziente dovrebbe essere costretto a portare gli occhiali durante il trattamento. Il trattamento coi retinoidi è associato ad opacità corneale e cheratite. Nei pazienti che assumono alitretinoina si a riduzione della visione notturna. Questi effetti si risolvono con la sospensione del trattamento. Il trattamento con retinoidi sistemici , compresa Alitretinoina è stato associato ad insorgenza di ipertensione endocranica benigna, alcuni riguardavano la concomitante associazione con tetracicline. Segni e sintomi di questo disturbo sono: cefale, nausea, vomito, disturbi della vista e papilledema. I pazienti che sviluppano segni di ipertensione endocranica benigna devono in quel caso interrompere immediatamente il trattamento.

L'alitretinoina è stata associata ad un aumento del livello sierico di

trigliceridi. Devono essere monitorati i livelli sierici a digiuno di

colesterolo e di trigliceridi. L'assunzione del farmaco deve essere interrotta

nel caso in cui non sia possibile mantenere l'ipertrigliceridemia ad un

livello accettabile o se si manifestano segni e sintomi di pancreatite .

Nei pazienti trattati sono state osservate alterazione dei test di funzionalità

tiroidea, più spesso identificate come una riduzione reversibile dei livelli

del TSH e del T4 ( tiroxina libera). Questo farmaco si può associare a ad aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche in caso di persistenza dl problema necessario ridurre la dose del farmaco oppure interromperlo. Il trattamento con retinoidi sistemici si associa a malattie infiammatorie gastrointestinali ( inclusa ileite regionale), in caso di diarre a grave occorre prendere in considerazione la diagnosi di malattia infiammatoria intestianale e interrompere la terapia. Reazioni allergiche sono state raramente documentate. Casi di reazioni allergiche cutanee non sono stati segnalati frequentemente, invece sono stati segnalati casi di vasculiti allergiche spesso con porpora alle estremità e con interessamento extracutaneo. Sono considerati pazienti a rischio coloro quali sono affetti da diabete, obesità, fattori di rischio cardiovascolare e con disturbi del metabolismo lipidico. In questi casi possono essere necessari controlli dei valori plasmatici.

Interazioni con altri medicinali

L'alitretinoina è metabolizzata dal Citocromo p 450 3A4, i pazienti perciò

non devono assumere rimedi naturali a basi di iperico ( erba di San

Giovanni) in quanto è possibile una interazione coi contraccettivi orali, in base a casi di sanguinamenti massicci verificatesi appena dopo l'inizio dell'assunzione di iperico in concomitanza all'assunzione di contraccettivi.

La co- somministrazione di inbitori del cit.p450, come il ketoconazolo, aumenta i livelli plasmatici di alitretinoina rendendo cosi necessaria una riduzione della dose del farmaco, tuttavia alitretinoina non influenza la farmacocinetica del ketoconazolo. Si e' osservata riduzione del 16% dei livelli plasmatici di sinvastatina quando co-somministrata con alitretinoina. Non sono invece state osservati alterazioni invece quando alitretinoina è stata assunta con ciclosposrina o norgestimato o etinilestradiolo. L'assunzione concomitante di vitamina A o di altri

retinoidi deve essere evitata per il rischio di ipervitaminosi A . Le reazioni avverse più frequentemente citate sono: cefalea ( 30 mg: 21%;

10 MG: 11%) vampate di calore ( 30 mg: 5,9%; 10 mg:1,6%) alterazione

dei parametri ematici consistenti in aumento dei livelli di trigliceridi ( 30

mg: 35,4%; 10 mg:17,0%), aumento del colesterolo ( 30 mg: 27,8%; 10

mg: 6,0%) e diminuizione dei livelli di T4 libero ( 30 mg: 10,5%; 10

mg:2,9%). Queste reazioni avverse sono reversibili e dose dipendenti e

pertanto possono essere alleviate riducendo la dose.

BIBLIOGRAFIA

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NOTE REGOLATORIE

Il farmaco Toctino è stato registrato in Italia nell'Aprile del 2010 , facendo seguito a Germania, Inghilterra, Francia, Spagna, Svizzera, Danimarca.

Toctino ha caratteristiche di innovatività importante poiché è un farmaco che ha indicazione unica e specifica cui rivolge la sua efficacia. Primo farmaco biologico , dopo Psocare, a godere del monitoraggio AIFA per l'avvio di un processo virtuoso in grado di supportare una sempre migliore pratica clinica a tutela del paziente.

MODALITA' DI PRESCRIZIONE DEL FARMACO.

In Italia, l’alitretinoina è stata autorizzata tramite procedura di mutuo riconoscimento ed è soggetta a prescrizione medica limitativa (RNRL) su prescrizione di centri ospedalieri e universitari di dermatologia con servizio di dermatologia allergologica. L’alitretinoina rientra tra i farmaci sottoposti al Registro di Monitoraggio AIFA - Dermatologici, ed è prescrivibile solo se vengono soddisfatti dei requisiti di eleggibilità.

mTLSS>= 12; localizzazione alle mani, che non pratichino nessuna

associazione con farmaci sistemici correlata alla patologia, che siano

informati sul potenziale rischio teratogeno per il feto, e, in caso di pazienti

di sesso femminile pratichino contraccezione orale da almeno 4 settimane

prima del trattamento , durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del

trattamento, eseguire ogni 4 settimane un test di gravidanza, inoltre ai

pazienti deve essere consegnato un manuale informativo, devono aver firmato il consenso informato, devono essere informati sulla necessità di non dare le capsule ad altre persone, e in caso di interruzione del trattamento restituirle alla farmacia di competenza.

I passaggi fondamentali sono:

-registrazione del dermatologo prescrittore -registrazione del paziente

-richiesta del farmaco.

REGISTRAZIONE DEL PRESCRITTORE Come ottenere userid e password

ci si collega al sito AIFA -dermoagenzia del farmaco.it, basterà cliccare sulla sezione registrati e compilare la scheda di registrazione con i dati personali e quelli della struttura ospedaliera di appartenenza; indicare i riferimenti del reponsabile di farmacoviglianza della struttura, il farmacista ospedaliero preposto alla dispensazione del farmaco , a quel punto il sistema notificherà immediatamente userid per l'accesso , successivamente viene inviata una e-mail dal sistema all'indirizzo del prescrittore.

REGISTRAZIONE DEL PAZIENTE

Collegandosi al sito sulla sezione monitoraggio farmaci si può cliccare

sulla voce registro di farmaci dermatologici. Inserire Userid e passward ,

accedendo cosi all'area privata, cliccare su registrazione di un nuovo

paziente, compilare la scheda di registrazione e dare invio, ,il sistema

autonomamente assegnerà al paziente un codice identificativo unico e

presenterà un link per accedere alla scheda di diagnosi.A quel punto si

compila la scheda di diagnosi per verificare l'appropriatezza prescrittiva

del farmaco. La scheda presenterà domande diversificate in funzione del

genere e della potenziale fertilità della donna. Per i pazienti eleggibili sarà

possibile compilare la scheda di richiesta del farmaco, il sistema

provvederà in automatico a inviare una mail al farmacista ospedaliero di

riferimento per notificare la richiesta farmaco, che per le donne

potenzialmente fertili sarà dispensata entro 7 giorni dalla data della

richiesta. Per la prosecuzione nella terapia dopo il primo mese è necessario

inviare una nuova richiesta farmaco. Per le donne potenzialmente fertili è

richiesto ogni mese il test di gravidanza. E' necessario compilare la scheda

di rivalutazione tra la terza e la quarta richiesta farmaco, in caso di

evidente peggioramento sarà necessario compilare la scheda di fine

trattamento.

LINEE GUIDA

Lo stato dell'arte

Le prime linee guida per la gestione dell'eczema delle mani sono state proposte in un articolo del Maggio 2009, da Deutche Dermatologische Gesellschaft, società tedesca di Dermatologia, in conseguenza anche del fatto che è stata la Germania a contribuire in misura maggiore agli studi di registrazione di Alitretinoina. A queste ha fatto seguito , sempre nell'anno 2009, la pubblicazione di consensus statement britannico, mentre in Italia, paese in cui l'attenzione all'eczema delle mani è più recente è stato elaborato un position paper a firma di un gruppo di autorevoli specialisti, i cui contenuti principali saranno incorporati nelle linee guida e raccomandazioni SIDeMaST di prossima pubblicazione. La condizione delle DEM è di difficile inquadramento per la molteplicità dei fattori eziopatogenetici implicati e delle sue varianti morfologiche: questa variabilità ha importanti ripercussioni su diagnosi prognosi e trattamento.

In particolare l'eterogenicità e la sovrapposizione degli aspetti clinici ed eziopatologici rendono piuttosto difficoltosa la classificazione delle DEM.

Nonostante ad oggi non esista ancora una classificazione universalmente

accettata, nella maggior parte dei casi si tiene conto del pattern clinico -

eziopatogenetico, della localizzazione del contesto delle mani e del tipo di

lesione. Tra le principali cause di cronicizzazione della DEM vi sono la

natura apparentemente idiopatica ( la prognosi è scarsa se non si individua

un fattore causale preciso) e , viceversa, la sua eziopatogenesi spesso

multifattoriale. Un ruolo predominante nell'aumentare il rischio di

cronicizzazione è svolto da fattori patogenetici endogeni, o da problemi di

impraticabilità dell'adozione di misure preventive e la mancata compliance

dei pazienti alla prevenzione. Altro possibile fattore chiave è infine

inadeguatezza del trattamento ( scarsa efficacia, resistenza, tachifilassi,

allergia o irritazione nei confronti del prodotto usato per la terapia topica o

prevenzione).

Diagnosi

Le linee guida sottolineano come sia fondamentale per la diagnosi e anche per la diagnosi differenziale un'anamnesi dettagliata e accurata e un attento esame obiettivo , esteso all'intera superficie corporea. Nell'iter diagnostico possono essere prese in considerazione le seguenti indagini:

-Test allergologici (patch test, prick test per atopia, scratch test);

-Test micologici (soprattutto in fome monolaterali con estensione progressiva);

-Esame microbiologico ( in forme pustolose);

-Esame capillaroscopico ( in forme psoriasiformi con lesioni persistenti fisse) specie se bilaterali e simmetriche e/o associate a onicopatia e artralgia;

-Biopsia ed esame istologico ( in casi dubbi).

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