Storia clinica dei nostri due primi pazienti
La somministrazione di insulina per la via intraperitoneale può essere una via alternativa alla somministrazione per via sottocutanea nei casi in cui esistano ostacoli all’assor- bimento a livello cutaneo. Benché l’infusione di insulina per via intraperitoneale sia un sistema più fisiologico di somministrazione con l’assorbimento dell’insulina che av- viene più velocemente e costantemente, con migliora- mento del quadro metabolico e della variabilità glicemica, rispetto alla via cutanea, rimane ancora oggi una tecnica poco conosciuta e poco utilizzata.
Il primo paziente MF di 54 anni, francamente obeso (BMI 48,3 kg/m2) con una spiccata resistenza alla som- ministrazione cutanea di insulina, diabetico dal 2008 in terapia insulinica con basal-bolus con un totale giorna- liero di 108 U/die, in cattivo controllo metabolico (HbA1c9,5%) senza episodi ipoglicemici nella storia cli- nica. Nell’ultimo anno si è registrato un incremento ponderale di ulteriori 8 kg arrivando all’attuale BMI.
Questo nonostante siano stati aggiunti alla terapia in- sulinica acarbose (50 mg per tre volte/die) e metfor- mina (1000 mg per tre volte/die). Dopo l’inizio della terapia insulinica con microinfusore (CSII) la quantità di insulina giornaliera si è ridotta a 86 U/die, con scarso miglioramento glicemico (HbA1c 9,0%) e nessun calo ponderale per circa un anno. Gli esami ematochimici erano nella norma e non presentava apparenti compli- canze della malattia diabetica sia a livello micro- sia ma- crovascolare.
Il secondo paziente UG di 59 anni diabetico dal 1987, in passato attività agonistica come giocatore di pallacane- stro, normopeso (BMI 26,6 kg/m2), non complicanze ap- parenti della malattia diabetica sia a livello micro- sia macrovascolare, ma con importanti lipodistrofie diffuse particolarmente a livello addominale e frequenti ipogli- cemie importanti. Data la presenza di ripetuti episodi di
ipoglicemia grave, un fabbisogno insulinico di 98 U/die e un’HbA1cquasi a target (7,3%), si è quindi deciso di iniziare terapia con microinfusore di insulina (CSII). Per i primi due anni il compenso glicemico è migliorato ulte- riormente (HbA1c6,9%) senza episodi ipoglicemici im- portanti, con un fabbisogno insulinico ridotto a 79 U/die.
Dopo altri due anni però il compenso metabolico glice- mico si è deteriorato lievemente, ma soprattutto sono ri- comparsi gli episodi ipoglicemici gravi con perdita di coscienza.
Esame obiettivo, esami di laboratorio e strumentali
Il paziente 1 presentava una marcata resistenza alla tera- pia insulinica sottocutanea con un rapporto di sensibilità insulina/glicemia 1/10 sottocute e 1/35 intravenoso, i re- stanti esami ematochimici e strumentali erano nei limiti.
Il paziente 2 presentava una marcata lipoipertrofia sotto- cutanea diffusa, prevalentemente a livello addominale (Fig. 1), i restanti esami ematochimici e strumentali erano nei limiti.
Figura 1 Lipoipertrofia nel paziente 2.
Corrispondenza: dott. Giancarlo Tonolo, Struttura Complessa Diabetologia Aziendale, ASL 2 Olbia, PO San Giovanni di Dio, via Canova, 07026 Olbia – e-mail: gtonolo@aslolbia.it
Pervenuto il 27-06-2016 • Revisione del 23-07-2016 • Accettato il 26-07-2016
Parole chiave: CIPII, insulino-resistenza, lipodistrofia • Key words: CIPII, insulin resistance, lipoatrophy, lipohypertrophy
Abbreviazioni: BMI, body mass index, indice di massa corporea; CIPII, continuous intraperitoneal insulin infusion, infusione intraperitoneale continua di insulina; CSII, continuous subcutaneous insulin infusion, infusione insulinica sottocutanea continua; HbA1c, emoglobina gli- cata; MDI, multiple daily injections, terapia multiniettiva.
Primi impianti in Italia di DiaPort per infusione insulinica intraperitoneale
Carta I1, Carboni A1, Ledda MS1, Cherchi S1, Cossu G2, Presenti L2, Pala F3, Tonolo G1
1SC Diabetologia Aziendale, 2SC Chirurgia, 3SC Anestesia e Rianimazione, ASL 2 Olbia
Figura 2 In alto: schema del sistema DiaPort con la cannula intraperitoneale e il set di infusione esterno collegato.
In basso: il sistema di infusione DiaPort che si fissa alla cute. è composto da un corpo metallico (in titanio) e da un catetere che viene inserito nell’addome. L’ingresso del port sporge di circa 5 millimetri rispetto alla superficie della cute, mentre una piastra a forma di fiore viene posizionata sotto la cute, per garantire maggiore stabilità al port. Una clip di plastica mantiene in posi- zione l’ingresso del port. Una membrana separa il set di infusione esterno (collegato alla pompa) dal catetere intraperitoneale.
Figura 3 In alto un momento dell’intervento: il port esterno è già fissato alla cute e si introduce il catetere intraperitoneale; in basso l’intervento concluso: il port è in posizione.
Membrana
Anello in poliestere
Corpo del port
Catetere
Roche (Fig. 2), visita chirurgica e consulenza anestesio- logica. Dato l’esito positivo di queste valutazioni si è deciso di procedere con l’inserzione dell’Accu-Chek®Dia- Port in data 21 settembre 2015 in ambedue i pazienti.
Il posizionamento del dispositivo si è svolto nella massima sicurezza (in anestesia spinale, data l’obesità, per il paziente 1 e in anestesia generale per il paziente 2) senza nessuna complicazione post-chirurgica (Fig. 3), con dimissione degli stessi in terza giornata e una completa e assoluta ri- presa delle normali condizioni di vita, fatti salvi alcuni giorni di riposo. La necessità di ricovero è stata legata fon- damentalmente alla necessità di istruire i pazienti alla nuova modalità di somministrazione della terapia insuli- nica per via intraperitoneale, avendo ambedue comunque già dimestichezza con il sistema infusione con la pompa.
Risultati
A una settimana dall’impianto al primo paziente è stata so- spesa tutta la terapia orale (metformina e acarbosio) e il do- saggio insulinico è stato ridotto al 50% circa, mentre nel secondo paziente il dosaggio insulinico è stato ridotto del 30% circa. I pazienti, attentamente istruiti sulle tecniche di gestione dell’Accu-Chek®DiaPort, sono in contatto telefo- Strategia terapeutica
Si è deciso per entrambi i pazienti di iniziare terapia con infusione intraperitoneale continua di insulina (CIPII), dato che entrambi i pazienti rientravano nei principali cri- teri di utilizzo di questa metodica:
– episodi frequenti di ipoglicemia grave nel corso della terapia insulinica sottocutanea (paziente 2);
– mancata percezione dell’ipoglicemia (paziente 2);
– resistenza all’insulina somministrata per via sottocu- tanea (paziente 1);
– disturbi cutanei che interferiscono con la sommini- strazione sottocutanea di insulina come lipodistrofia (lipoipertrofia oppure lipoatrofia) (paziente 2).
Entrambi sono stati sottoposti a preliminare valutazione psicologica, mediante colloquio e somministrazione di test psicologici per valutare la motivazione all’utilizzo del sistema di infusione di insulina per via intraperitoneale utilizzando un sistema permanente di catetere intraperi- toneale con accesso esterno, Accu-Chek® DiaPort della
Tabella 1 Fabbisogno insulinico nei due pazienti nelle varie fasi di terapia insulinica (MDI, CSII e CIPII).
MDI Microinfusore Microinfusore
sottocute (CSII) DiaPort (CIPII) Paziente BMI Insulina UI Ipoglicemie Insulina UI Ipoglicemie Insulina UI Ipoglicemie
1 48,3 108 No 73 No 44 No
2 26,6 82 Sì 54 No/Sì 40 No
Il paziente 1 ha ridotto la quantità giornaliera di insulina di circa il 40% rispetto alla terapia con microinfusore sottocutaneo (59% rispetto alla terapia tradizionale con le penne) il secondo paziente ha ridotto la quantità di insulina di circa il 26% rispetto alla terapia con microinfusore sottocutaneo (52% rispetto alla terapia con le penne) con scomparsa degli episodi di ipoglicemia.
450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
mg/dl
00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 Median (50%) IQR (25-75%) 10°-90° percentile (10-90%) Min/Max (0-100%)
Figura 4 Monitoraggio glicemico con sistema Dexcom G5®nel paziente 2. Come si può notare, nel periodo di osservazione di 14 giorni non ci sono episodi ipoglicemici significativi e il com- penso glicemico è ottimale. Linea rossa, medie delle glicemie, area blu, intervallo di confidenza 25-75%, area celeste, inter- vallo di confidenza 10-90%.
Discussione
La somministrazione di insulina in continuo per la via in- traperitoneale (CIPII) è una via alternativa alla sommini- strazione continua per via sottocutanea (CSII) o alle classiche iniezioni multiple con le penne (MDI), ma è una tecnica ancora poco conosciuta e poco utilizzata(1,2). La CIPII è un sistema più fisiologico di somministrazione con l’assorbimento dell’insulina che non avviene più per via sottocutanea, ma dal peritoneo, più veloce e costante ri- spetto all’assorbimento sottocutaneo(3,4), riducendo l’ipe- rinsulinemia periferica che si verifica invece nella som- ministrazione sottocutanea (MDI e CSII). Le ipoglicemie si riducono drasticamente (in media 2-4 episodi/100 pa- zienti/anno) con una buona resa sul compenso glicome- tabolico. La CIPII può essere effettuata con il sistema di pompe impiantabili che vengono sistemate nel sottocute (come un pacemaker) e che somministrano insulina at- traverso un catetere intraperitoneale(5,6). Il sistema impian- tabile è poco diffuso perché presenta diversi svantaggi, come la necessità di utilizzare insuline ad alta concentra- zione, per aumentare la stabilità dell’insulina che rimane a temperatura più elevata per lunghi periodi di tempo, e ridurre i tempi di refill del serbatoio. Tra gli svantaggi ci sono la necessità di fare un intervento chirurgico per fis- sare la pompa in una tasca sottocutanea, inoltre la rica- rica della pompa impiantabile è un evento invasivo che non può essere fatto dal paziente, ma solo da personale specializzato, se il catetere intraperitoneale si blocca i si- stemi di lavaggio del catetere sono più invasivi. Per que- sti motivi è stato sviluppato un sistema che, tramite una pompa esterna portatile per l’infusione continua di insu- lina (identica a quella comunemente usata per il CSII), connesso a un catetere intraperitoneale, permette di in- fondere in continuo l’insulina in una via più fisiologica (sistema Accu-Chek® DiaPort). Questo sistema, rispetto alle pompe impiantabili, ha il vantaggio che il paziente può operare sulla pompa da solo (sostituzione batterie, riempimento periodico con l’insulina ecc.). In caso di ostruzione del catetere, le metodiche per la disostruzione sono molto più semplici; infatti, nell’eventualità di sosti- tuzione con nuovo catetere, è possibile utilizzare una guida metallica senza intervento chirurgico e senza ane- stesia. L’insulina utilizzata è l’insulina umana regolare, nico diretto 24 h con il personale della diabetologia, al quale
fanno riferimento per le svariate necessità e per gli adegua- menti terapeutici necessari alla ottimizzazione del nuovo di- spositivo medico. Ambedue i pazienti sono sottoposti a un monitoraggio continuo della glicemia tramite sensori cuta- nei che rilevano le oscillazioni glicemiche a livello interstiziale sottocutaneo, questo per garantire un controllo assoluto dell’andamento glicemico e mappare costantemente sia la terapia sia la glicemia. Si è deciso di utilizzare per l’infusione di insulina la Insuman®Infusat (Sanofi-Aventis), che al mo- mento è l’insulina consigliata per l’utilizzo di questa meto- dica, avendo dimostrato una scarsa percentuale di pre- cipitazione e di occlusione del catetere (< 1%).
Al momento attuale, dopo 9 mesi di osservazione, il fab- bisogno insulinico dei due pazienti si è mantenuto note- volmente ridotto: del 40% nel primo e del 26% per il secondo paziente. Il primo paziente ha avuto anche un discreto calo ponderale di 10 kg con un miglioramento del compenso glicemico (HbA1c 8,2%), mentre il se- condo paziente ha mantenuto il buon compenso glice- mico (HbA1c 7,0%) senza più episodi ipoglicemici importanti (Tab. 1e Fig. 4). Nel paziente 1, per la note- vole obesità, si è reso necessario mantenere per il primo mese un sistema di ancoraggio dell’Accu-Chek®DiaPort alla cute più deciso, fino al consolidamento.
Tabella 2 Indicazioni all’utilizzo del sistema Accu-Chek®DiaPort.
Elevato fabbisogno di insulina con una marcata resistenza all’insulina (resistenza all’insulina somministrata per via sottocutanea) Pazienti diabetici nei quali è impossibile ottenere i livelli target di HbA1ccon la terapia insulinica sottocutanea, se non a scapito di un aumento della frequenza degli episodi ipoglicemici per una estrema variabilità di assorbimento dell’insulina dal sottocute
Disturbi cutanei che interferiscono con la somministrazione sottocutanea di insulina come lipodistrofia (lipoipertrofia oppure lipoatrofia) Allergie ai materiali necessari per la somministrazione sottocutanea di insulina (per esempio acciaio, nichel oppure autoadesivi) Marcate oscillazioni della glicemia e del fabbisogno insulinico durante la terapia insulinica sottocutanea
Vantaggi Svantaggi
L’insulina viene rilasciata mediante un catetere nella cavità peri- toneale e raggiunge più rapidamente il fegato, tramite il circolo portale, entrando in azione in pochi minuti
Riduce la frequenza degli eventi ipoglicemici gravi dovuti alla va- riabilità di assorbimento dal sottocute
Poiché l’insulina viene erogata direttamente mediante il port, non vi è più la necessità di cambiare il sito di infusione ogni 2/3 giorni
Sussiste il rischio di infiammazione attorno al port, in particolare nel periodo immediatamente successivo all’impianto. È tuttavia possibile ridurre il rischio di infezione adottando, nel post-im- pianto, le precauzioni consigliate
Possono svilupparsi aderenze all’interno della parete addominale, con conseguente dolore. Può verificarsi una crescita eccessiva di tessuto sulla porzione intraperitoneale del catetere del port, fre- quentemente sulla punta del catetere. In questo caso, si rende talvolta necessaria la sostituzione del catetere
Una volta posizionato nella cavità intraperitoneale, il catetere può bloccarsi (un evento noto come “occlusione”)
In caso di infezioni gravi o ricorrenti il port deve essere rimosso strazione dell’insulina, nell’ottica dello sviluppo del pan- creas artificiale(7) .Bisogna anche considerare che durante la CSII la disconnessione del set infusionale permette un’autonomia di circa 2-3 ore (dato il deposito sottocu- taneo di insulina), cosa che non avviene con l’infusione via Accu-Chek®DiaPort. Il posizionamento del catetere in- traperitoneale Accu-Chek®DiaPort permette di superare le resistenze nei meccanismi di assorbimento periferico, por- tando a una riduzione del dosaggio insulinico e a una più regolare somministrazione, con prevedibile vantaggio anche in termini di incremento ponderale.
Naturalmente il sistema non trova indicazione per tutti i pazienti diabetici, ma si ritaglia uno spazio di applica- zione in quelli che, per le più svariate problematiche, in primis una estrema insulino-resistenza periferica, si pos- sono giovare di un nuovo supporto medico, con una sen- sibile riduzione degli episodi ipoglicemici(8). Tentativi di utilizzo della via intraperitoneale per l’infusione di insulina sono stati fatti anche in Italia molti anni or sono con buoni risultati iniziali(9). La allora mancata implementa- zione di questa metodica può essere legata, in primis, al- l’insulina, che con le attuali formulazioni più concentrate (U 100 rispetto a U 40) ha una maggiore stabilità, e alle diverse tecnologie attualmente presenti che rendono l’ostruzione del catetere intraperitoneale un evento rela- tivamente raro. Anche le infezioni sono oramai un evento estremamente raro anche se, in tal caso, il port deve es- sere naturalmente rimosso.
Un dato aggiuntivo è l’ottima accettazione del sistema da parte dei due pazienti anche con l’utilizzo di questio- nari scritti che indicano individualmente il livello di be- nessere/salute generato. Attualmente nel mondo ci sono 6 centri (incluso il nostro) che sono in grado di fare que- dato che viene meno la necessità di utilizzare analoghi
rapidi dell’insulina, essendo l’assorbimento per via intra- peritoneale molto più rapido di quello che avviene a livello sottocutaneo. Al momento l’unica insulina consi- gliata per il sistema Accu-Chek®DiaPort è la Insuman® Infusat che è insulina umana regolare in un buffer che ne limita la possibilità di precipitazione. Sono in corso studi per valutare la possibilità di utilizzo di altri tipi di insulina, ma è noto che l’insulina lispro ha una maggiore tendenza a precipitare e occludere il catetere intraperitoneale ed è quindi sconsigliata. L’occlusione del catetere avviene nor- malmente nel primo tratto del catetere e solo più rara- mente nella sua parte terminale.
Il sistema Accu-Chek®DiaPort è un sistema pensato per l’infusione intraperitoneale, soluzione ideale per i sog- getti diabetici che non traggono i pieni benefici dalla terapia con infusione di insulina. In particolare, se ne av- vantaggiano quelli che hanno una forte resistenza cutanea all’insulina o condizioni di lipodistrofia tali da rendere non costante l’assorbimento dell’insulina infusa sottocute. Il sistema Accu-Chek® DiaPort rappresenta una soluzione adatta per i pazienti in presenza di diverse condizioni e presenta vantaggi con alcuni svantaggi (Tab. 2).
La somministrazione dell’insulina per via peritoneale per- mette un più rapido e costante assorbimento. Cambia pertanto la strategia infusionale, che diventa in un certo modo paragonabile a un’infusione ev con boli sempre a fine a pasto (l’insulina entra in circolo in 2-3 minuti invece che 15-20 dei sistemi sottocutanei) e una maggiore at- tenzione alla gestione alimentare-comportamentale della patologia diabetica. La maggiore e più costante velocità di assorbimento dell’insulina rende questo sistema mi- gliore per studiare meccanismi closed-loop di sommini-
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sto tipo di intervento con la seconda generazione di Accu-Chek®DiaPort con circa 60 pazienti e in Italia siamo stati i primi a utilizzare la seconda generazione, più si- cura dal punto di vista della prevenzione delle infezioni peritoneali e cutanee. Questo nuovo sistema Accu-Chek® DiaPort è naturalmente, come già detto, indicato per aiu- tare quei pazienti che hanno un’estrema insulino-resi- stenza o problemi cutanei che rendono l’assorbimento dell’insulina estremamente variabile, sfruttando la via di assorbimento peritoneale.
Un’analisi costo/efficacia è in corso in questi due pa- zienti. I risultati iniziali indicano come i costi alla fine siano contenuti, come conseguenza anche della ridu- zione delle unità di insulina, della sostituzione dei cate- teri del microinfusore ogni sei giorni invece che ogni 2-3 giorni. L’estensione del campione con un’osserva- zione più prolungata nel tempo permetterà di valutare il parametro costo/efficacia di questa metodica più in dettaglio.
Conflitto di interessi Nessuno.
Bibliografia
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Flow-chart diagnostico-terapeutica
Paziente candidato al sistema Accu-Chek®DiaPort
Scarsa resa terapeutica al CSII con utilizzo di quantità elevate di insulina e in particolare:
Anamnesi
– episodi frequenti di ipoglicemia grave nel corso della terapia insulinica sottocutanea (paziente 2) – mancata percezione dell’ipoglicemia (paziente 2)
– resistenza all’insulina somministrata per via sottocutanea (paziente 1)
– disturbi cutanei che interferiscono con la somministrazione sottocutanea di insulina come lipodistrofia (lipoipertrofia oppure lipoatrofia) (paziente 2)
Esame obiettivo Marcata adiposità diffusa sottocutanea (paziente 1) e/o lesioni tipo lipodistrofia (paziente 2) che impediscano l’assorbimento efficace e costante dell’insulina
Esami di laboratorio Test di sensibilità insulinica sottocutanea e intravenosa, non complicanze gravi della malattia e strumentali diabetica sia micro- sia macrovascolari
Diagnosi Scarsa compliance al trattamento insulinico con pompa, forte resistenza periferica ed epatica differenziale all’insulina
Diagnosi Forte resistenza all’assorbimento regolare e costante dell’insulina a livello cutaneo eziologica
Terapia Somministrazione di insulina per via intraperitoneale previo impianto di sistema Accu-Chek®DiaPort
