Trattamento ipocolesterolemizzante e rischio di diabete

DALLA LETTERATURA

Trattamento ipocolesterolemizzante e rischio di diabete

Abbreviazioni: HbA

, emoglobina glicata; HMGCR, 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi; IC, intervallo di confidenza; OR, odds ratio.

39 G It Diabetol Metab 2017;37:39-41

Variazioni in PCSK9 e HMGCR e rischio di malattia cardiovascolare e diabete N Engl J Med 2016;375:2144-53

Ference BA

, Robinson JG

, Brook RD

, Catapano AL

, Chapman MJ

, Neff DR

, Voros S

, Giugliano RP

, Davey Smith G

, Fazio S

, Sabatine MS

1

Division of Cardiovascular Medicine, Wayne State University School of Medicine, Detroit;

Departments of Epide- miology and Medicine, College of Public Health, University of Iowa, Iowa City;

Division of Cardiovascular Medicine, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, e

Michigan State University, East Lansing, Michigan;

Depart- ment of Pharmacological and Biomolecular Sciences, Università di Milano e MultiMedica Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milano;

INSERM, Pitié-Salpêtrière University Hospital, Paris;

Global Genomics Group, Richmond, VA;

Thrombolysis in Myocardial Infarction Study Group, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston;

Medical Research Council Integrative Epidemiology Unit, University of Bristol, Bristol, United Kingdom;

Center for Preventive Cardiology, Knight Cardiovascular Institute, Oregon Health and Science University, Portland

Obiettivo. Inibitori farmacologici di proprotein convertasi subtilisina-kexin tipo 9 (PCSK9) sono in corso di valutazione in studi clinici per il trattamento delle malattie cardiovascolari. L’effetto della riduzione dei livelli di colesterolo LDL, attraverso l’inibizione di PCSK9, sul rischio di eventi cardiovascolari o sul rischio di diabete è sconosciuta.

Metodi. Abbiamo usato punteggi genetici basati su varianti ereditarie indipendenti nei geni che codificano PCSK9 e 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMGCR, l’obiettivo delle statine) come strumenti per assegnare ca- sualmente 112.772 partecipanti provenienti da 14 studi, con 14.120 eventi cardiovascolari e 10.635 casi di diabete, a gruppi in base al numero di alleli che causano ridotti livelli di colesterolo. Abbiamo confrontato gli effetti di bassi livelli di colesterolo LDL che sono stati mediati da varianti in PCSK9, HMGCR, o entrambi sul rischio di eventi car- diovascolari e il rischio di diabete.

Risultati. Varianti in PCSK9 e HMGCR sono state associate con effetti protettivi quasi identici sul rischio di eventi car- diovascolari per diminuzione di 10 mg/dl (0,26 mmol/l) nel livello di colesterolo LDL: odds ratio per gli eventi car- diovascolari, 0,81 (IC al 95%, 0,74-0,89) per PCSK9 e 0,81 (IC al 95%, 0,72-0,90) per HMGCR. Le varianti di questi due geni sono state anche associate con effetti molto simili sul rischio di diabete: odds ratio per ogni 10 mg/dl di di- minuzione del colesterolo LDL, 1,11 (IC al 95%, 1,04-1,19) per PCSK9 e 1,13 (IC al 95%, 1,06-1,20) per HMGCR.

L’aumento del rischio di diabete era limitato alle persone con alterata glicemia a digiuno per entrambi i punteggi ed era di entità minore rispetto all’effetto protettivo contro eventi cardiovascolari. Quando presenti insieme, le varianti di PCSK9 e HMGCR hanno avuto effetti additivi sul rischio sia di eventi cardiovascolari sia di diabete.

Conclusioni. In questo studio, varianti di PCSK9 avevano circa lo stesso effetto delle varianti di HMGCR sul rischio di eventi cardiovascolari e diabete per unità di riduzione del livello di colesterolo LDL. Gli effetti di queste varianti erano indipendenti e additivi.

Varianti genetiche di PCSK9 e rischio di diabete mellito di tipo 2: studio di randomizzazione mendeliana Lancet Diabetes Endocrinol 2016 Nov 28. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30396-5. [Epub ahead of print]

Schmidt AF, UCLEB consortium, Sattar N

Obiettivo. Il trattamento con statine e varianti nel gene codificante per HMG-CoA reduttasi sono associati con ri-

duzioni sia della concentrazione di colesterolo LDL sia del rischio di malattia coronarica, ma anche con iperglicemia

modesta, aumento di peso corporeo e moderato aumento del rischio di diabete di tipo 2, che in nessun modo

pregiudica i benefici. Nel presente studio abbiamo indagato l’associazione tra le varianti di PCSK9 che inducono ri- duzione del colesterolo LDL e il diabete di tipo 2, e biomarcatori correlati per valutare i probabili effetti di inibitori di PCSK9 sul rischio di diabete.

Metodi. In questo studio di randomizzazione mendeliana, abbiamo utilizzato dati provenienti da studi di coorte, studi clinici controllati randomizzati, studi caso-controllo e consorzi genetici per stimare associazioni di varianti ge- netiche di PCSK9 con colesterolo LDL, glicemia a digiuno, HbA

, insulina a digiuno, peso corporeo, rapporto vita- fianchi, indice di massa corporea e il rischio di diabete di tipo 2, utilizzando un piano standardizzato di analisi, metanalisi e punteggi gene-centrici ponderati.

Risultati. I dati erano disponibili per più di 550.000 persone e 51.623 casi di diabete di tipo 2. Analisi combinate di quattro varianti indipendenti di PCSK9 (rs11583680, rs11591147, rs2479409 e rs11206510) rapportati a una riduzione di 1 mmol/l di colesterolo LDL hanno mostrato associazioni con aumento della glicemia a digiuno (0,09 mmol/l, IC al 95%, 0,02-0,15 ), di peso corporeo (1,03 kg, 0,24-1,82), rapporto vita-fianchi (0,006, 0,003-0,010) e un odds ratio per diabete di 1,29 (1,11-1,50). Sulla base dei dati raccolti, non abbiamo individuato associazioni con HbA

(0,03%, –0,01-0,08), insulina a digiuno (0,00%, –0,06-0,07) e indice di massa corporea (0,11 kg/m

, –0,09-0,30).

Conclusioni. Le varianti di PCSK9 associate con valori più bassi di colesterolo LDL erano anche associate con valori più elevati di glicemia a digiuno, peso corporeo, rapporto vita-fianchi e un aumento del rischio di diabete di tipo 2.

Negli studi clinici di farmaci inibitori di PCSK9, gli investigatori dovrebbero valutare attentamente questi risultati di sicurezza e quantificare i rischi e i benefici del trattamento con inibitore di PCSK9, come precedentemente fatto per le statine.

Associazione tra riduzione del colesterolo LDL con terapia statinica e rischio di nuovi casi di diabete: una me- tanalisi

Sci Rep 2017;7:39982

Wang S

, Cai R

, Yuan Y

, Varghese Z

, Moorhead J

, Ruan XZ

1

Department of Endocrinology, the affiliated Zhongda Hospital of Southeast University, Nanjing, PR China;

John Moorhead Research Laboratory, Centre for Nephrology, University College London Medical School, Royal Free Cam- pus, London, UK;

AstraZeneca-Shenzhen University Joint Institute of Nephrology, Centre for Nephrology & Urology, Department of Physiology, Shenzhen University Health Science Center, Shenzhen, PR China

Una recente metanalisi ha dimostrato che la terapia con statine è associata a rischio di diabete. Il presente studio ha esaminato se la riduzione relativa del colesterolo LDL è un buon indicatore del rischio di diabete di nuova insorgenza.

Abbiamo cercato trial clinici randomizzati e controllati con statine nelle banche dati di PubMed, Embase, Cochrane Central Register, Lilacs, Food and Drug Administration, e European Medicines Agency. Quattordici trial clinici sono stati inclusi nello studio. Otto trial che avevano come target livelli di C-LDL ≤ 100 mg/dl (2,6 mmol/l) o riduzioni del colesterolo LDL di almeno il 30% sono stati estratti separatamente. I risultati hanno mostrato che il rischio comples- sivo di incidenza del diabete è aumentato dell’11% (OR = 1,11; IC al 95%, 1,03-1,20). Il gruppo con trattamento intensivo con statine ha avuto un aumento del 18% nella probabilità di sviluppare il diabete (OR = 1,18; IC al 95%, 1,10-1,28). Inoltre, i rischi di diabete incidente sono stati del 13% (OR = 1,13; IC al 95%, 1,01-1,26) e del 29%

(OR = 1,29; IC al 95%, 1,13-1,47) nei sottogruppi con 30-40% e 40-50% di riduzione di LDL-C, rispettivamente, sug- gerendo che la riduzione di LDL-C possa fornire un parametro di valutazione del rischio dinamico per il diabete di nuova insorgenza. In conclusione, la riduzione di LDL-C è correlata positivamente al rischio di diabete di nuova insorgenza. Quando LDL-C è ridotto di oltre il 30% durante la terapia ipolipemizzante, il monitoraggio della glice- mia è suggerito per rilevare diabete incidente in popolazioni ad alto rischio.

Commento alla rassegna: “Trattamento ipocolesterolemizzante e rischio di diabete”

Gnasso A

UOC Malattie del Metabolismo, AOU Mater Domini, Università Magna Græcia, Catanzaro

Le prime segnalazioni di un deterioramento del metabolismo glicidico in soggetti trattati con farmaci ipocolestero- lemizzanti (statine) risalgono agli inizi del 2000. Va detto che, prima dell’avvento delle statine, i farmaci ipolipide- Dalla Letteratura - Trattamento ipocolesterolemizzante e rischio di diabete

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mizzanti disponibili (resine sequestranti gli acidi biliari, fibrati) erano scarsamente efficaci, con riduzioni percentuali del colesterolo LDL che raramente raggiungevano la doppia cifra. Inoltre, le prime statine messe in commercio (lo- vastatina, simvastatina e pravastatina), all’epoca considerate farmaci molto potenti, sono oggi declassate a statine di moderata o bassa efficacia. Non deve quindi meravigliare che la prima segnalazione di un’associazione tra controllo glicemico e trattamento con statine risalga al 2004, con i dati dello studio PROVE-IT TIMI 22, in cui il gruppo di pa- zienti trattato con atorvastatina ad alte dosi (80 mg) aveva un hazard ratio di 1,84 (IC al 95%, 1,52-2,22) di svilup- pare diabete rispetto al gruppo trattato con pravastatina 40 mg. Lo sviluppo e l’immissione in commercio di statine e di altri farmaci ipocolesterolemizzanti sempre più potenti, unitamente alla loro maggiore diffusione, hanno giu- stamente destato preoccupazione circa il loro utilizzo, in considerazione anche del fatto che essi sono ampiamente usati proprio nei soggetti diabetici ad alto rischio cardiovascolare.

I tre recenti lavori sopra riportati hanno contribuito a fare chiarezza su questo problema e consentono di affermare alcuni punti importanti:

1. valori più bassi di colesterolo LDL, quali si riscontrano in individui con particolari varianti genetiche che influen- zano il metabolismo lipidico, si associano a una maggiore incidenza di diabete;

2. l’associazione è tanto più forte quanto più bassi sono i livelli di colesterolo LDL;

3. il deterioramento del metabolismo glicidico indotto dalle statine sembra legato alla loro azione di riduzione dei lipidi;

4. l’aumento del rischio di sviluppare il diabete è di gran lunga inferiore al beneficio della terapia con statine.

In conclusione, i dati al momento disponibili suggeriscono una certa attenzione quando si inizia una terapia ipoco- lesterolemizzante impegnativa in soggetti con precedente alterata glicemia a digiuno o ridotta tolleranza ai carboi- drati. In alcun modo il trattamento va però evitato, ridotto o sospeso, essendo il beneficio cardiovascolare di gran lunga superiore al possibile effetto negativo sul metabolismo glicidico.

Restano da verificare gli effetti della terapia con inibitori della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi, far- maci estremamente potenti nella riduzione dei livelli di colesterolo LDL, di cui ancora però non si sa nulla circa even- tuali effetti sul metabolismo glicidico.

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