• Farmaci Generici, Bioequivalenti e Biosimilari:

• Farmaci Generici, Bioequivalenti e Biosimilari:

aspetti clinici e prescrittivi.

• A. Comandone, P. Bergnolo, E.M. Berno, M.

• A. Comandone, P. Bergnolo, E.M. Berno, M.

Inguì. E. Giubellino,A. Boglione, P. Pochettino, F. Garetto, O. Dal Canton, C. Oliva, S. Chiadò Cutin G. Monasterolo.

• S.C. Oncologia Ospedale Gradenigo Torino

Tutela Brevettuale

• L’Azienda detentrice del brevetto ha l’esclusiva per almeno 20 anni.

• MA: dalla presentazione della domanda di

brevetto all’AIC passano generalmente 10 – 12 brevetto all’AIC passano generalmente 10 – 12 anni (SIC!)

• Quindi la tutela brevettuale dura 8 – 10 anni.

• Ci può essere un Supplementay Protection

Certificate che estende il brevetto per altri 5

anni.

800 1000 1200

Spesa e consumo territoriale di classe A-SSN dei farmaci equivalenti

consumi totali DDD/1000 ab die

0 200 400 600

Italia Nord

Italia Centro

Italia Sud e isole

DDD/1000 ab die consumi farmaci equivalenti

DDD/1000 ab die

Il problema in spiccioli

• Scadenza del brevetto +

Aumenti dei costi della ricerca e produzione dei farmaci

e produzione dei farmaci

Crisi economica delle Sanità

= Generici e Biosimilari

Terminologia

Farmaco chimico

copia

Farmaci biotecnologici

Riproduzione

7

Generico Biosimilari

Follow-on Biologics

INDICE

PRESENTAZIONE

1. FARMACI DI SINTESI O CHIMICI 2. FARMACI GENERICI

2. FARMACI GENERICI 3. FARMACI BIOLOGICI

4. FARMACI BIOTECNOLOGICI

5. FARMACI BIOSIMILARI

1) FARMACO DI SINTESI

(ISS)

Acido acetil salicilico

2) FARMACO GENERICO:

DEFINIZIONE(ISS)

• Sono farmaci ottenuti da molecole e agenti chimici standard, a basso peso molecolare e come tali sono FACILMENTE (?)

riproducibili e PERFETTAMENTE (?) riproducibili e PERFETTAMENTE (?) identici all’originale.

• Il processo produttivo è standardizzato,

costantemente riproducibile e controllabile,

grazie alle tecniche analitiche.

Farmaci tradizionali e biofarmaci

Farmaci tradizionali risultato di sintesi chimica sotto il controllo del ricercatore

Biofarmaci: prodotti sintetizzati dalla cellula, risultato di complesse

attività cellulari

Prodotti di sintesi Prodotti biotecnologici

I biofarmaci hanno dimensioni e struttura molto più complesse dei prodotti chimici

Acido acetil salicilico peso molecolare: 180 Da

Interferone beta:

peso molecolare: 19000 Da

Il termine FARMACO GENERICO viene introdotto con la Legge n. 549 del 28/12

Concetto in breve tempo ampliato dalla successiva L. 425 del 8/08/96 (spesa pubblica): “Medicinale a base di uno o più

principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da

brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato

FARMACO GENERICO (ISS)

brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato dalla denominazione comune internazionale del principio

attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare

dell'AIC, che sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma

farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.” +

Assioma dei Farmaci Generici:

Biodisponibilità = Bioequivalenza.

Bioavailability

Efficacy Generics

BIOEQUIVALENZA:

RAZIONALE

• I farmaci non sono somministrati come tali ma sotto forma farmaceutica con eccipienti

(condensanti, idrofobici,stabilizzanti).

• Farmaci equivalenti: se contengono le stesse

• Farmaci equivalenti: se contengono le stesse sostanze attive se sono uguali in attività,

concentrazione, dosaggio e via di somministrazione.

• Due farmaci sono definiti equivalenti se la

biodisponibilità delle sostanze attive non sono

sostanzialmente diverse in particolari condizioni

sperimentali. Viene tollerato uno scarto del 15%

Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC) +15% ed un secondo generico una biodisponibilità –15%: entrambi sono

bioequivalenti rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro bioequivalenti.

Paul è poco più basso di Tony e poco più alto di John, ma Tony è molto più alto di John!

Due medicinali, per essere perfettamente uguali dovrebbero essere licenziati dallo stesso impianto di produzione ed essere

sottoposti alla stessa lavorazione tecnologica.

I medicinali equivalenti NON hanno

CRITICITA’

I medicinali equivalenti NON hanno necessariamente la medesima

composizione in eccipienti, NON sono necessariamente formulati con l’identica

tecnologia farmaceutica.

ES. RANITIDINA INDIANA

• Farmaci con indice terapeutico ristretto: piccole variazioni di biodisponibilità possono comportare sensibili variazioni di efficacia e/o tollerabilità

• il problema degli eccipienti: la normativa non prevede la composizione degli eccipienti (rilascio del principio attivo, allergie, intolleranze)

CRITICITÀ :

allergie, intolleranze)

•i requisiti di GMP (Generico) sono definiti, ma la spinta

eccessiva alla riduzione dei prezzi può comportare l’ utilizzo di materie prime meno pregiate e meno purificate, l’utilizzo di

tecnologie meno affidabili e meno sofisticate per quanto riguarda il controllo qualità (impurità, sterilità dei preparati)

• Tracciabilità delle materie prime.

II Farmaci generici in oncologia sono

per lo più rappresentati da prodotti E.V..

Per questi è molto importante una

valutazione sulla composizione e qualità

Documento congiunto SIC - SIFO – SIF 2007

valutazione sulla composizione e qualità chimico-fisica della formulazione poiché, per definizione, il prodotto e.v. ha una

biodisponibilità completa.

Autorizzazione di Immissione in Commercio (AIC)

• Nessun farmaco può essere immesso in

commercio sul territorio nazionale senza

commercio sul territorio nazionale senza

aver ottenuto l’autorizzazione dall’AIFA o

Autorizzazione Comunitaria ai sensi del

Regolamento CE n 726/2004.

3)Farmaci Biologici: definizione

-Medicinale prodotto o estratto da una sorgente biologica:

vaccini, antibiotici, enzimi, vaccini, antibiotici, enzimi,

immunoglobuline, emoderivati.

-Sono proteine,

glicoproteine,polisaccaridi

4) Farmaci biotecnologici

(Farmaci ottenuti mediante processi biotecnologici)

• Farmaci (proteine o glicoproteine) ottenuti

mediante processi di estrazione e purificazione a partire da substrati cellulari che hanno subito un procedimento di ingegnerizzazione

(inserzione del gene di interesse) o modifica (inserzione del gene di interesse) o modifica (fusione cellulare, linee continue, monoclonali) di varia entità.

• La loro attività farmacologica può essere in genere espressa anche con metodi

chimico/fisici ma richiede spesso lo sviluppo e

l’impiego di opportuni saggi di attività biologica

(potency).

Farmaci Biologici e Biotecnologici

• Farmaci Biologici

– vaccini batterici e virali – emoderivati

– allergeni

– citochine naturali non ottenute da linee continue – citochine naturali non ottenute da linee continue

• Farmaci Biotecnologici

– rDNA, anticorpi monoclonali, eritropoietine, fattori di crescita , ecc.

– citochine ottenute da linee continue

– Farmaci innovativi (terapia cellulare, terapia genica,….)

Proteine terapeutiche di prima generazione

1986 LEUCEMIA A CELLULE

INTERFERONE

1985 DEFICIENZA GH

ORMONE SOMATOTROPO

1982 DIABETE

INSULINA UMANA

ANNO PRINCIPALE

INDICAZIONE TERAPEUTICA PROTEINA

TERAPEUTICA

1991 NEUTROPENIA DA

CHEMIOTERAPIA G-CSF

1989 PORRI

GENITALI INTERFERONE

ALFA N3

1989 ANEMIA RENALE

ERITROPOIETINA

1987 INFARTO CARDIACO

TPA

1987 DEFICIENZA GH

ORMONE SOMATOTROPO

1986 LEUCEMIA A CELLULE

CAPELLUTE INTERFERONE

ALFA 2a

1986 LEUCEMIA A CELLULE

CAPELLUTE INTERFERONE

ALFA 2b

BIOTECNOLOGICI:

FUTURO

Farmaci biotecnologici

•

from Biotechnology Industry Organization (2007).

5)DEFINIZIONE DI BIOSIMILARE

• Farmaci sintetizzati a partire da organismi viventi mediante tecniche di ingegneria genetica molto particolari ed estremamente complesse. Il

risultato sono molecole simili al farmaco BRAND, con attività terapeutiche simili.

BRAND, con attività terapeutiche simili.

• Sono molecole complesse, con alto p.m.,dotate di attività immunogenica.

• Al momento sono peptidi, proteine, glicoproteine.

• In un futuro potranno essere anche acidi

nucleici, lipoproteine.

Farmaci Biosimilari definizione

• I farmaci biosimilari sono riconosciuti dalle autorità Regolatorie come prodotti simili in termini di qualità, sicurezza, efficacia ai

farmaci biotecnologici di riferimento a cui farmaci biotecnologici di riferimento a cui sono paragonati e il cui brevetto è

scaduto.

Piccole Grosse

Semplice Complessa

Stabili Instabili

I Farmaci Biologici sono diversi da quelli Chimici

Per le proprietà molecolari e la complessità della produzione

Farmaci Biotech Farmaci Chimici Dimensioni

Struttura Stabilità

Propietà

Interferone-αααα2b

Stabili Instabili

Ben definiti Multiple opzioni

Produzione

Processo chimico prevedibile

Possibile produrre copie identiche

Unica linea di cellule vive Impossibile produrre copie identiche

Stabilità Modifiche

Propietà

ASA

Source: Graphic taken from 2000 Schering-Plough Research Institute/ EuropaBio http://www.europabio.org

Typical Protein Production Process

La scelta della sequenza genica

INIZIO La scelta del

downstream processing

Produzione di proteine terapeutiche

Processi diversi danno luogo a prodotti non identici tra loro

FINE

Il prodotto finale è il

risultato di numerose scelte

La scelta del vettore

La scelta

dell’organismo per la produzione

La scelta delle condizioni di fermentazione

6) IMMUNOGENICITA’

• Molti biomolecolari inducono la formazione di anticorpi.

• Non vi sono test o tecniche analitiche che possano provare che due farmaci biologici siano identici.

• Non vi è modo di predire l’immunogenicità di un farmaco biotecnologico. Si può solo constatarne le potenzialità controllando la tossicità nel tempo.

• Gli anticorpi possono determinare sia pericoli per la

salute del Paziente, sia una diminuzione della attività del farmaco.

Posizione dell’EMEA e degli Stati Membri

• I farmaci biosimilari non sono uguali ai farmaci biotecnologici originatori.

• Vengono approvati per l’immissione in

commercio sulla base di uno studio di non commercio sulla base di uno studio di non inferiorità sulla prima delle applicazioni

approvate.

• Il programma clinico registrativo limitato deve

essere integrato con l’impegno del produttore

del biosimilare a condurre una farmacovigilanza

post immissione in commercio.

L’Europa riconosce l’unicità dei biosimilari

Stabilito un framework “science-based” per l’approvazione

• Determinato un nuovo iter legale per portare i biosimilari in commercio

– i.e. non è l’iter generico

• Finalizzate delle linee guida su qualità e

European Commission

• Finalizzate delle linee guida su qualità e caratteristiche cliniche e non cliniche dei biosimilari

– ie. dossier completo sulla qualità e appropriatezza dei dati clinici e non

Le leggi Europee e la pratica chiaramente differenziano i biosimilari dai generici derivati chimicamente, sia legalmente che scientificamente

Overview delle linee guida EMEA

Riconoscimento delle differenze dai generici tramite linee guida scientifiche e cliniche

Linee Guida sui prodotti biologici similari

Linee Guida sui prodotti medicinali biologici similari contenenti proteine derivate biotecnologicamente

Overarching

Qualità

Topic Titolo Linea guida

Generali:

Si applicano a

Applicazione

 Simili, ma non identici

 Devono giustificare qualsiasi differenza

 Non si applicano standards generici

contenenti proteine derivate biotecnologicamente come principi attivi: problemi di qualità

Qualità

Annexes non-clinici e clinici

EPO G-CSF Insulina HGH

Linee Guida sui prodotti medicinali biologici similari contenenti proteine derivate biotecnologicamente come principi attivi : problemi non-clinici e clinici

Non-cliniche e cliniche

Si applicano a tutti i

biosimilari

Specifiche:

Richiedenti dati su prodotti

differenza

 Differenze maggiori richiedono più dati clinici

 L’Efficacia non può essere maggiore o minore

 Sicurezza simile (non peggiore)

 Simile potenziale immunogenico

 Richieste Cliniche e non cliniche attuali

 Disegni dello Studio, Accordi post-marketing etc.

Ancora da avviare: Eparina, Interferone, etc

Biosimilari: brevetti

Prodotto Mercato Scadenza

GCSF 1,3 BILL $ SCADUTO

EPOIETINE 7,6 BILL $ SCADUTO

CETUXIMAB 1,2 BILL $ SCADUTO

CETUXIMAB 1,2 BILL $ SCADUTO

RITUXIMAB 3,6 BILL $ SCADUTO

TRASTUZUMAB 3,2 BILL $ 2014

PEG GCSF 2,7 BILL $ 2017

BEVACIZUMAB 2,4 BILL $ 2019

Sostituzione

Evitare sostituzioni automatiche/ generiche e assicurare la tracciabilità

I Biosimilari sono simili ma non identici al prodotto originale

I Pazienti potrebbero rispondere in maniera diversa a prodotti simili ma non identici (e.g.risposta immunogenica)

• La sostituzione potrebbe avere conseguenze cliniche

• Una sostituzione automatica o generica non dovrebbe essere applicata ai medicinali biotech

• Un’ accurata farmacovigilanza ed una corretta attribuzione degli Eventi Avversi è vitale per individuare la sorgente degli eventi avversi

• Ripetuti switching confonderanno un’adeguata farmacovigilanza

BIOSIMILARI: caratteristiche richieste.

• Identificazione: ogni farmaco biosimilare deve essere

identificato da un’unica denominazione. Il principio attivo va identificato mediante lo specifico INN (International Non proprietary Name).

• Tracciabilità: l’etichettatura, il numero di lotto e di

• Tracciabilità: l’etichettatura, il numero di lotto e di produzione permettono l’identificazione in ogni momento.

• Intercambiabilità: ogni biosimilare deve dimostrare equivalenza terapeutica in riferimento alla posologia utilizzata per il farmaco originale.

Debolezze dei Farmaci Biosimilari

• Assenza di Studi Clinici su TUTTE le indicazioni del

prodotto Biosimilare.( Ex Eritropoietina studiata in Fase III per anemia in nefropatie e per “traslato” approvata nell’anemia da chemioterapici).

• I Biosimilari non aggiungono nulla dal punto di vista terapeutico, ma permettono un risparmio economico.

• Scarsa conoscenza del problema nel mondo clinico.

• Linee Guida disponibili redatte sui Farmaci Originali.

Farmaci Biosimilari

Il Clinico

• Il clinico si chiede:

• E’ un miglioramento scientifico?

• E’ un problema di costi?

• E’ un problema di competività industriale?

• E’ un miglioramento (tecnologico,ecc)?

Che cosa si attende il Paziente

• SICUREZZA ED EFFICACIA TERAPEUTICA DEI BIOSIMILARI.

• PROGRAMMI COSTANTI DI

• PROGRAMMI COSTANTI DI FARMACOVIGILANZA.

• PREPARAZIONE AGGIORNATA DEI MEDICI.

• COME CITTADINO: MINOR COSTO DEI

FARMACI

Biosimilari pro e contro

• TUTTE le Sanità del Mondo sono in crisi

• Minor Costo rispetto al Brand

• In EU processo produttivo controllato

• SIMILARE ma non UGUALE

• SIMILARE ma non UGUALE

• Rischi limitati ma non inesistenti

• Non porta innovazione

• Minori ricavi = Minore ricerca

CONCLUSIONI

• Il problema dei Farmaci Generici è apparentemente superato ma pone ancora degli interrogativi.

• Il Problema dei Farmaci Biosimilari è invece del tutto aperto.

aperto.

• Paradossalmente si corre il rischio che le due Categorie più coinvolte ( Pazienti e Curanti) possano essere

scavalcate da Altri Gruppi ( Politici, Agenzie Regolatrici, Amministrativi, Farmacisti) che avranno come unico

parametro di giudizio la valutazione del costo del farmaco al consumo.