Il 50° anniversario della Dichiarazione di Helsinki

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Il 50° anniversario della Dichiarazione di Helsinki

Nicola Magrini

Area Valutazione del Farmaco Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale, RER WHO Collaborating Centre for Evidence Based Research Synthesis

and Guideline Development

EBN, Bologna 14 febbraio 2014

ABC dell’etica degli studi clinici

1. Partnership/alleanza collaborativa 2. Valore per la società

3. Validità scientifica

4. Corretta/equa selezione dei partecipanti 5. Favorevole rapporto benefici/rischi 6. Approvazione comitato etico 7. Consenso informato 8. Rispetto dei partecipanti

Emanuel E. et al, JAMA 2004

Cosa rende uno studio etico: 8 principi Gli 8 principi che rendono etici gli studi/ricerche cliniche

1.

Partnership/alleanza collaborativa

ä Chi ha pensato lo studio? Autorship e IPR

ä Quali ricadute dallo studio per la società 2.

Valore per la società

ä Chi ne beneficerà? Quali il valore per i potenziali beneficiari?

3.

Validità scientifica

ä Disegno, obiettivi e statistica: validità interna, fattibilità e trasferibilità

ä Risultati saranno interpretabili e utili?

4.

Corretta selezione dei partecipanti

Gli 8 principi che rendono etici gli studi/ricerche cliniche

5.

Favorevole rapporto benefici/rischi

ä Sono chiari e quantifdicati i potenziali rischi (fisici, psicologici e sociali) ai partecipanti?

6.

Approvazione comitato etico

7.

Consenso informato

ä Procedure di reclutamento sono consone e accettabili?

ä Comprensibile, accurato e non troppo lungo?

8.

Rispetto dei partecipanti

• In June of 1962, officials from the Kennedy administration and the pharmaceutical industry presented the subcommittee with an alternate bill — with no regulatory language about patents included.

• Kefauver cried foul, the Kennedy administration eased off its support, and S.1552 seemed to all observers to be a dead letter.

• It was only by chance timing that the summer of 1962 also produced a highly visible tragedy (thalidomide), a hero (Frances Kelsey), and enough ensuing public outcry to persuade Kefauver and Kennedy to embrace the gutted bill.

Dopo il disastro della talidomide … la nascita della nuova FDA, 1962

NEJM,October 18, 2012

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• The amendments granted the FDA the power to demand proof of efficacy — in the form of “adequate and well- controlled investigations” — before approving a new drug for the U.S. market.

• These market making and unmaking powers were also tied to a new structure of knowledge generation: the orderly sequence of phase 1, phase 2, and phase 3 trials now seen as a natural part of any pharmaceutical life cycle.

FDA Kefauver Harris story, 1962

NEJM,October 18, 2012

I farmaci: un bene speciale?

ovvero … non come tutti gli altri

Hill S, Johnston K. 2004 Emerging challenges and opportunities in drug registration

• Lo scopo principale della drug regulation è la protezione della salute pubblica.

• I farmaci NON sono beni normali

(normal “commodities”)

: curano bisogni fondamentali di salute e l’accesso ai farmaci essenziali, secondo l’OMS, è un diritto

(human right)

.

• Pertanto I farmaci hanno un valore sociale addizionale (speciale/specifico).

Etica della ricerca clinica

• Il principio di incertezza assieme alla generosità e disponibilità dei pazienti rappresentano i cardini etici degli studi clinici

• La randomizzazione e una partecipazione attiva e responsabile agli studi clinici NON sono né facili né intuitivi

• L’etica i comitati etici dovrebbero essere momenti di confronto multidisciplinare nell’interesse dei pazienti

• … l’etica (vedi recenti scandali modenesi) viene prima e sta sopra la legge …

Per una buona ricerca … siate curiosi, semplici e chiari

• Una idea/ipotesi abbastanza buona/nuova … basata sulle migliori evidenze disponibili e che aggiunga qualcosa di utile (per i pazienti)

• che motivi/entusiasmi i medici e i ricercatori a fare uno studio clinico … randomizzato se vi è incertezza clinica

• e che produca un consenso intelligente … in grado di portare a una partecipazione attiva e responsabile, interessata … illuminata (v. Norimberga) … non formale

C’è bisogno di una maggiore attenzione all’etica della ricerca

… per dare un senso alle cose

Etica della ricerca clinica (con esseri umani): i principi

ä

Il principio guida e forse la sfida di tutta la ricerca con esseri umani è rappresentato dall’evitare lo sfruttamento:

ä

Kant – per sfruttamento si deve intendere

l’usare un essere un umano come mezzo e non

come fine – quindi rispetto massimo della

autonomia decisionale attraverso il consenso

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Ricordarsi di Norimberga

Per varie inaspettate ragioni

La realtà/il mondo/i giornali …

La lettura del giornale la mattina presto è una sorta di realistica preghiera mattutina. Uno orienta il proprio comportamento nei confronti del mondo o secondo Dio, oppure secondo ciò che è il mondo.

Entrambe danno la stessa sicurezza, quella di sapere come ci si possa stare.

G.W.F. Hegel Aforismi Jenensi 1803-1806

NEJM 14 Aprile 2005

I cani ci ritengono superiori;

i gatti, inferiori.

Solo i maiali ci ritengono loro simili.

Winston Churchill

La dichiarazione di Helsinki un po’ di storia della World Medical Association

WMA

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La dichiarazione di Helsinki

ä

E’ la più nota e la più influente linea-guida etica sulla ricerca medica

ä

Intitolata “ World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects”

ä

WMA fu fondata a Parigi nel 1947 contemporaneamente al Doctors Trial di Norimberga, alla istituzione delle Nazioni Unite / ONU e alla adozione della Dichiarazione Universale dei Diritti dell’Uomo.

ä

Bilancia la necessità di generare nuove e utili conoscenze mediche e terapeutiche con il bisogno di proteggere la salute e gli interessi dei

partecipanti alla ricerca

ä

Abolisce la parola “sperimentazione” in favore di “ricerca clinica”

ä

Di fatto, per molti eticisti, quando si parla di Helsinki si fa riferimento alla revisione del 1975 (condotta con la leadership delle associazioni mediche scandinave)

Dichiarazione di Helsinki (1964)

ä

Preambolo più ampio e leggibile

ä

Si parla per la prima volta di ricerca biomedica

ä

Si confrontano i rischi della ricerca relativamente ai rischi dei trattamenti

ä

Si dice che i progressi medici dipendono dalla ricerca

ä

Si menzionano i rischi per l’ambiente e il benessere degli animali

ä

Infine si dice che “la preoccupazione per gli interessi dell’individuo deve sempre prevalere sugli interessi della scienza e della società” – che diventerà parte della Introduzione nel 2000

Dichiarazione di Helsinki (1975)

ä

condotta con la leadership delle associazioni mediche scandinave

ä

Pone più enfasi sugli interessi degli individui che dei medici

ä

Compare la famosa e controversa … “ogni paziente – inclusi quelli del gruppo di controllo – devono ricevere la miglior terapia disponibile”

ä

Chiaro interesse alla privacy, al consenso, ai rischi dei nuovi trattamenti e agli eccessi di dipendenza dal medico

Dichiarazione di Helsinki (1975)

ä

NO all’uso del placebo in presenza di trattamenti efficaci

ä

Pubblicazione dei risultati della ricerca

ä

Assicurare ai pazienti la prosecuzione della terapia dopo la fine dello studio

ä

Richiesta (problematica) che anche nei paesi in via di sviluppo siano offerti gli stessi standard in uso nei paesi più ricchi …

Dichiarazione di Helsinki:

contenuti più recenti (anni ‘90)

L’ultima dichiarazione di Helsinki Ottobre 2013

… providing guidance on conducting

medical research involving humans

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Helsinki … i principi generali art 3 - 15

• It is the duty of the physician to promote and safeguard the health, well-being and rights (2013) of patients, including those who are involved in medical research. The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty.

• Di salute, benessere e diritti parleremo alla fine della presentazione

Helsinki … art 4

Helsinki … art 8

• Evoluzione: interesse del paziente viene prima degli interessi della scienza e della società

• E di qualunque altro interesse

• Infine viene girata la frase …

• L’interesse del singolo paziente viene prima di tutto e anche il suo diritto a dire no grazie

• E’ a mio avviso anche un modo di nobilitare e portare in primo piano la pratica clinica … la ricerca viene dopo se è compatibile, ben accetta e non tale da modificare il peggio la relazione medico-paziente … che è da tutelare quindi in tutti i modi

Helsinki … art 9

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Cosa ha il dovere di tutelare il medico

… in progress

2008 2000

1996

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Helsinki … what next

• Genomica e biobanche

• Il consenso è davvero perché il paziente possa prendere decisioni al meglio per sé stesso (in his/her best interest)

• Più chiarezza e più vicinanza tra ricerca e pratica clinica:

– la ricerca comporta sempre più rischi rispetto alla normale pratica clinica?

– Riportare i risultati ai pazienti … che hanno dato il loro consenso … – Maggiore trasparenza tra comitati etici e maggiore comunicazione tra

loro …

Helsinki … i limiti

• Troppo WMA … per i medici … e i pazienti? I CE? I governi?

• Per studi su farmaci già in commercio …

It fails to recognize the possibility of waiving consent for some research involving competent adults,even though such research is common and widely endorsed

.

E l’Italia?

Parole forti?

RCT a new form of medical colonialism

• It was not too long ago that the FDA (2008) abandoned the Declaration of Helsinki as the ethical standard for evaluating data from clinical trials conducted abroad.

• FDA has changed that requirement: it is now enough that the fore ign-based trial be conducted according to the Good Clinical Practices (GCP) of the International Conference on Harmonization.

• the GCP overall is less ethically demanding than the Declaration of Helsinki, and thus encourages the outsourcing of clinical trials in developing countries in a regulatory atmosphere more supportive of pharmaceutical interests than protective of research participants or communities. As some comm entators have pointed out, the FDA (and the pharmaceutical companies with whom it often shares beds) was never enamoured of the section in the Declaration of Helsinki that stated that a new drug should be 'tested against the best c urrent prophylactic, diagnostic and therapeutic method', since that wou ld limit the possibility for placebo-controlled trials.

• That is why GCP is apparently more attractive to them: it does n ot have any such requirement. Not only that: the GCP does not (unlike the Declara tion of Helsinki) contain anything about conflicts of interest, the need to publish results, or post- trial availability of the tested drug to study participants or c ommunities. In the end, GCP is ethics-lite.

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• It is the duty of the physician to promote and safeguard the health, well-being and rights (2013) of patients, including those who are involved in medical research. The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty.

• Di salute, benessere e diritti parleremo alla fine della presentazione

Helsinki … art 4

La salute è uno stato di completo benessere fisico, mentale e sociale e

non semplicemente l'assenza di malattie o infermità

WHO/OMS, 1948

Health is a condition of well being free of disease or infirmity and a

basic and universal human right

Rodolfo Saracci, BMJ, 1999

la salute è la capacità di adattarsi e di prendersi cura di sé

the ability to adapt and to self manage

BMJ, 2011

la salute è la vita nel silenzio degli organi

Renè Lariche, 1940

sono le malattie che hanno spinto alla fisiologia; e non fu la fisiologia, bensì

furono la patologia e la clinica a far cominciare la medicina.

Canguilhem, Normale e Patologico

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La salute è lo stato in cui le funzioni necessarie si svolgono insensibilmente o con piacere

Paul Valery, …

well-being sul versante della salute e felicità in campo etico:

2 dimensioni

1. il sentirsi felici in senso emotivo nella vita di tutti i giorni anzi giorno per giorno

2. la soddisfazione con la propria vita vista nel lungo termine o nelle opportunità disponibili

He was a man with severe porphyria who smoked too much and was without consolation of a wife, a religious belief, or a merit award—but he didn’t do so badly

Obituary, 16 Giugno 1988 Archie Cochrane

Per una prossima volta ci restano

Che cosa è il benessere Che cosa è la felicità

…

Selezione dei partecipanti agli studi clinici:

storia ed evoluzione

Selezione dei partecipanti agli studi clinici: storia ed evoluzione

ä

Anni 60-80: protezione dei partecipanti dal peso e dai rischi della ricerca

ä

Timori (di coercizioni e induzione), poche speranze e scarsa trasparenza

ä

Paradigma: ricerca non-terapeutica

ä

Scandali ed errori (Belmont Report, 1978)

Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?

In: E. Emanuel et al. Oxford Textbook of clinical research ethics, 2008

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ä

Cambia l’atteggiamento verso la metà degli anni ’80: i trials diventano una desiderabile opportunità per accedere ai nuovi trattamenti

ä

Studi pubblicati sui benefici per i partecipanti alla ricerca sia per migliori esiti sia per sicurezza rispetto ai pazienti della normale pratica clinica

ä

Rivoluzione/attivismo AIDS (primo farmaco disponibile nel 1986)

Selezione dei partecipanti agli studi clinici: storia ed evoluzione

Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?

ä

Evoluzione positiva fine anni ’80

ä

From fair distribution of research burden and risks to the fair distribution of research benefits (AIDS Coalition to Unleash Power ACT-UP: i pazienti hanno il diritto di decidere da soli a quali rischi/burden incorrere)

Selezione dei partecipanti agli studi clinici: storia ed evoluzione

Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?

ä

Anni ’90: non solo uguale opportunità di accesso alla ricerca e ai benefici individuali (attraverso la partecipazione) ma anche uguali opportunità di accesso ai benefici per tutta la popolazione (al termine della ricerca) – QUINDI necessità di maggiore rappresentatività della popolazione generale (non solo maschi, bianchi, benestanti)

ä

1992 paper Rebecca Dresser: “wanted: single, white male for medical research” – molti studi anche NIH- funded erano “only/mostly men”

Selezione dei partecipanti agli studi clinici: storia ed evoluzione

Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?

ä

Scarsa rappresentatività degli studi:

ä

1991-93: Senate hearings del direttore del NIH Bernardine Healy e Office for Research on Women’s health (1990)

ä

1993: FDA stating that research participants “should, in general, reflect the population that will receive the drug when it is marketed”

ä

1998: NIH e FDA policy “to increase the participation of children in research so that adeqaute data will be developed to support the treatment modalities for disorders and conditions that … affect children“

Selezione dei partecipanti agli studi clinici: storia ed evoluzione

Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?

ä