Terapie anti-HER2 nella malattia avanzata

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Terapie anti HER2 nella malattia avanzata

Martina Nunzi

S.C. Oncologia

Az.Osp. S. Maria Terni

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DAL 1998 IL TRASTUZUMAB HA CAMBIATO DRASTICAMENTE LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA HER2 +

Dawood, 2010

2091 pz stadio IV

RegistHER 1001 pz HER2+

2003-2006

SystHERs 949 pz HER2+

2012-2016

% Stadio IV

de novo

27% 53%

% Stadio IV

recidivato

73% 47%

TRASTUZUMAB ADIUVANTE

1-yr OS (%)

2-yr OS (%)

5-yr OS (%)

HER2+

trastuzumab 86.6 63.2 23.4

HER2- 75.1 54.9 24.5

HER2+/no

trastuzumab 70.2 41.3 13.2

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TERAPIE ANTI HER-2

Old

New

Very New

Tucatinib

Bispecific and trifunctional Ab

Margetuximab

Very New

modif. Hayes, NEJM2019

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MALATTIA HER2+ AVANZATA - TERAPIA I LINEA

Swain, NEJM, 2015

Δ 15.7 m

56.5 m

40.8 m 18.7 m

12.4 m

Δ 6.3 m

UP DATE OS mF-Up 99m

57.1m vs 40.8 m (HR 0.69) Swain asco2019

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PERTUZUMAB-TRASTUZUMAB-DOCETAXEL

NEL CLEOPATRA SOLO IL 10% DELLE PAZIENTI AVEVA RICEVUTO TRASTUZUMAB IN ADIUVANTE

POSSIBILE SOVRASTIMA DEL VANTAGGIO DEL PERTUZUMAB?

POPOLAZIONE NON ALLINEABILE A QUELLA «REAL WORLD»?

HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients Receiving Pertuzumab in a

Community Oncology Practice Setting: Treatment Patterns and Outcomes. ^{Robert N} Drugs Real World Outc.2017

266 paz I linea PTX TXT TAX 61% TXT adiuvante

mPFS 16.9 m

CLEOPATRA 18.7m

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De Placido S, The Breast, 2018

Metà de novo!

mPFS

27.8 m

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I LINEA ASSOCIAZIONI MENO TOSSICHE IN E OFF LABEL

Phase II Study of Weekly Paclitaxel with Trastuzumab and Pertuzumab in Patients with Human Epidermal Growth Receptor 2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer: 5-Year Follow-up.

69 paz I-II linea

32% Trast adiuv

Neutropenia febbrile 0% (vs 14% Cleopatra)

Cardiotossicita’ 0%

Fatigue G3 8%

Neuropatia periferica G3 5%

Diarrea G3 3% (vs 7.9% Cleopatra)

Wang R , Oncologist, 2019

mPFS 24.2 m

mOS

non raggiunta

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Perez, 2016

mPFS 14.3 m

Fase II 106 paz

41% TXT adiuvante

ORR 74.2%

NEUTROPENIA G3 31% (vs 49% Cleopatra)

NEUTROPENIA FEBBRILE 5.7%

DIARREA G3 6.6%

CARDIOTOSSICITA’G3 3/106 mOS

not reached

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Non l’attuale gold standard!

Perez ,JCO ,2017 T-DM1 and T-DM1+pertuzumab were

noninferior, but not superior, to HT

% eventi G3: 54% HT vs 45% TDM-1

TDM-1 MENO TOSSICO

HT- Neutropenia, NF, Diarrea

TDM-1- Piastrinopenia, Aumento GOT, Anemia

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Perez ,Cancer,2019

mF-up 54 m

PRO

NEUROTOSSICITA’

These data provide further support for clinical

practice guidelines that recommend first-line T-DM1 as an appropriate choice for patients deemed unsuitable for taxane-based therapy.¹

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TERAPIA ANTI HER2 + ENDOCRINOTERAPIA

➢ TRIPLO POSITIVITA’ NEL 50% DEI CASI

2 SOTTOTIPI MOLECOLARI HER2+

• HER2-ENRICHED mRNA SUBTYPE/HER2+: espressione di FGFR4, EGFR, HER2

• LUMINAL mRNA SUBTYPE/HER2+: espressione di GATA3, BCL2, ESR1

Montemurro, Ann Onc 2013

CROSS-TALK

ER PATHWAYS HER2 PATHWAYS

Yang,2017 Studio retrosp.

588 pz HER2+

recidivate

90% no txt adiu

DRFI ER+ 30.7 m ER- 22.9 m

MALATTIA HER2+ ER+ E ER-: DUE DIVERSE ENTITA’

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IL PASSATO…

TAnDEM

EGF30008

TERAPIA ANTI HER2 + ENDOCRINOTERAPIA

IL FUTURO…

Rimawi, JCO, 2018

Δ 3 m

DOR 27m vs 15m

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Verma, NEJM, 2012

991 paz II+linea

84% SI TXT

Δ 3.2 m

MALATTIA HER2+ AVANZATA – II LINEA

Dieras, Lancet Oncol, 2017

F-UP 47m 632 morti

27% crossover LAP/CAP TDM1 50% crossover TDM-1 LAP/CAP

Δ 4 m

30 m

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PERTUZUMAB IN II LINEA?

E’ UTILE UTILIZZARE….

Urruticoechea, 2017

36 m 28 m Δ 8 m

452 paz Progress.

dopo I linea con Trast+Tax

p NON CALCOLATA!

CON PERTUZUMAB + DIARREA

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Krop, Lancet Oncol, 2017

47%

60% ≥ 4 LINEE DI CT

Δ 6.9 m

F-up mediano 30.5 m - 338 morti

TDM-1 EVENTI AVVERSI G3 Piastrinopenia (6%)

Emorragie (4%)

MALATTIA HER2+ AVANZATA – LINEE SUCCESSIVE

23 m

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CARCINOMA MAMMARIO HER2+ METASTATICO ALGORITMO TERAPEUTICO

I LINEA PERTUZUMAB-TRASTUZUMAB-DOCETAXEL

PERTUZUMAB-TRASTUZUMAB-PACLITAXEL

TRASTUZUMAB-PACLITAXEL

TERAPIA ANTI HER2 + ENDOCRINOTERAPIA PAZIENTI ANZIANE, PESANTI COMORBIDITA’

MALATTIA INDOLENTE, FORTE ENDOCRINORESPONSIVITA’

II LINEA

TDM-1

III LINEA ^TDM-1 LAPATINIB-CAPECITABINA

LINEE SUCCESSIVE TRASTUZUMAB+ VINORELBINA/CAPECITABINA/TAXANI

• TRASTUZUMAB+LAPATINIB OS 14m vs10 m (OFF LABEL)

TRASTUZUMAB+ GEMCITABINA/PLATINO (OFF LABEL)

ERIBULINA, ANTRACICLINA LIPOSOMIALE

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➢ QUANTO CONTINUARE IL TRASTUZUMAB

DAL 2006 SONO NOTI CASI DI PAZIENTI IN STADIO AVANZATO CHE SPERIMENTANO UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA SOTTO TERAPIA DI MANTENIMENTO CON TRASTUZUMAB (IN PARTICOLARE QUANDO LA PFS DELLE PAZIENTI E’ > 2 ANNI)

• IN LETTERATURA: piccolissimi studi retrospettivi, case-reports

➢ NON VI E’ ALCUN CONSENSO SU QUANDO O SE INTERROMPERE LA TERAPIA IN QUESTE PAZIENTI

Le LINEE-GUIDA internazionali consigliano di CONTINUARE LA TERAPIA FINO A PROGRESSIONE O EVIDENZA DI EFFETTI COLLATERALI

TERAPIE PROLUNGATE ANCHE PIU’ DI 5 ANNI ALTISSIMO COSTO ECONOMICO

• POSSIBILI FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI: giovane età alla diagnosi, buon PS,

migliore risposta al trastuzumab, malattia ER+, metastasi linfonodali, risposta alla terapia di I linea

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Durable complete response in HER2-positive breast cancer:

a multicenter retrospective analysis

➢ Analisi retrospettiva su 108 pazienti con cr mammella avanzato HER2+

che hanno ricevuto almeno 2 anni di terapia con trastuzumab F-UP mediano 7.7 anni

mPFS 11.2 anni

57

pazienti avevano raggiunto una REMISSIONE COMPLETA DI MALATTIA

27

pazienti, dopo circa 5 anni di terapia, HANNO INTERROTTO LA TERAPIA

4

pazienti hanno sperimentato PROGRESSIONE DI MALATTIA

“We found that some patients showed no evidence of disease after the interruption of trastuzumab therapy. Discontinuation of maintenance trastuzumab in this patient population after a limited time should be explored cautiously while awaiting a global collaborative effort for a randomized trial.”

Niikura, 2018

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➢ QUANTO CONTINUARE IL TRASTUZUMAB

NECESSITA’ DI CONOSCERE MEGLIO

• FATTORI DI PROGNOSI FAVOREVOLE

• FATTORI MOLECOLARI PREDITTIVI DI RISPOSTA

• MECCANISMI DI RESISTENZA AL TRASTUZUMAB

NECESSARIA UNA COLLABORAZIONE GLOBALE PER UNO STUDIO RANDOMIZZATO

Nel frattempo…….CONTINUARE LA TERAPIA FINO A PROGRESSIONE O EVIDENZA DI EFFETTI COLLATERALI

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➢ RESISTENZA AI FARMACI ANTI HER NECESSITA’ DI NUOVI FARMACI

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ERTUMAXOMAB a bispecific,

trifunctional antibody targeting Her2/neu, CD3 and the Fcγ-receptors I, IIa, and III Haense,2016

Tamura, 2019

TRASTUZUMAB

DUOCARMAZINE Banergji, 2019 PATRICIA TRIAL

Ciruelos, SABSC 2018

Jiang, ASCO 2019 monarcHER TRIAL

Tolaney, ESMO 2019

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Neratinib Plus Paclitaxel vs Trastuzumab Plus Paclitaxel in Previously Untreated Metastatic ERBB2-Positive Breast CancerThe NEfERT-T Randomized Clinical Trial

➢ NERATINIB panHER TKI irreversibile

Awada, Jama onc, 2016

mPFS

12.9m vs 12.9m

M1SNC a 2 anni 10.1% vs 20.2%

DIARREA G3 30.4%

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➢ NERATINIB panHER TKI irreversibile

Neratinib + capecitabine versus lapatinib + capecitabine in patients with HER2+

metastatic breast cancer previously treated with ≥ 2 HER2-directed regimens:

Findings from the multinational, randomized, phase III NALA trial. Saura, ASCO 2019

CIRCA 1/3 DEI PAZ avevano ricevuto TXT –PTZ- TDM-1

PFS 12m

28.8% vs 14.8%

HR 0.76

OS 12m

72.5% vs 66.7%

HR M1SNC cumul. 0.88

22.8% vs 29.2% p0.04

DIARREA G3 24.4% vs 12.5%

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➢ TUCATINIB HER2-selettivo TKI reversibile

Murthy, Lancet Oncol, 2018

60 pz pre-trattate (3 linee in media) TUCATINIB (300-350mg BID) +

• CAPECITABINA

• TRASTUZUMAB

• CAPE/TRAST (tripletta)

TRIPLETTA

29 paz con M1 SNC,

di cui 12 non trattate o in P ORR del 42%

EA G3

FATIGUE 8%

DIARREA 7%

ERITRODIS 7%

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➢ MARGETUXIMAB Ab anti HER2 CON ELEVATA AFFINITA’ per FcR CD16a, importante per ADCC e meccanismo di resistenza

SOPHIA primary analysis: A phase 3 (P3) study of margetuximab (M) + chemotherapy (C) versus trastuzumab (T) + C in patients (pts) with HER2+

metastatic (met) breast cancer (MBC) after prior anti-HER2 therapies (Tx). Perez, ASCO 2019

Δ 1 m

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➢ ABEMACICLIB

Tolaney, ESMO, 2019

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➢ IMMUNOTERAPIA

Emens, ESMO, 2019

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In conclusione…

Grazie alla terapia anti HER2, in 15 anni la sopravvivenza media di queste pazienti è passata da 1.5 anni (Slamon, 2001) a quasi 5 anni (Swain 2019)….. ED E’ DESTINATA AD AUMENTARE!!

I LINEA

II LINEA

Mendes, 2015

L’ORIZZONTE E’ ROSEO PER LE PAZIENTI IN STADIO AVANZATO HER2+

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Long-term survival of de novo stage IV human epidermal growth factor

receptor 2 (HER2)-positive breast cancers treated with HER2 targeted therapy.

Wong , 2019

483 PAZIENTI, 1998-2015, CR MAMMELLA IV STADIO DE NOVO HER2+

OS MEDIA 5.5 ANNI

63 PAZIENTI IN NED (13%) PFS E OS A 10 ANNI 100%-98%

POTENZIALMENTE GUARITE?

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Terapie anti-HER2 nella malattia avanzata