Scelta del trattamento oltre la seconda linea nel paziente RAS/BRAF wt dopo fallimento di anti-EGFR e antiangiogenetico

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Il paziente RAS/BRAF wt: oltre la seconda linea

Elena Ongaro

Dipartimento di Oncologia

Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine Università degli Studi di Verona

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RP, 56 anni

ECOG PS 0

Operatore cinematografico

Comorbidità:

Ipertensione arteriosa in trattamento con Amlodipina 10mg

Nessuna familiarità

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RP, 56 anni

• Novembre 2014 accesso in PS per occlusione intestinale

 sigmoidectomia, resezione noduli peritoneali.

EI: adenocarcinoma ulcerato G2, pT3N1c(1/19 linfonodi)M1c (peritoneo)

• TC di stadiazione localizzazione epatica S8 (50 mm) in policistosi

• PET/TC 18 FDG conferma localizzazione epatica (SUV 10.6)

• KRAS, NRAS, BRAF wild-type

• DPD e UGT wild-type

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Discussione multidisciplinare

Singola lesione

Policistosi epatica Carcinosi?

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Macbeth trial

R 1:1

mFOLFOXIRI + cetuximab^§

up to 8 cycles

cetuximab^§ until PD

bevacizumab^§ until PD mFOLFOXIRI +

cetuximab^§

up to 8 cycles

mCRC pts:

 Unresectable disease

 Previously untreated for mts disease

 RAS and BRAF wt*

Arm AArm B

*centrally assessed: KRAS 12,13,61 wt until Oct 2013, then RAS and BRAF wt

§administered biweekly Stratification factor: center

Phase II randomized non-comparative trial

INDUCTION MAINTENANCE

Cremolini et al. JAMA 2018

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Arm A N = 59

Arm B N = 57

N pts observed at 10 months 59 57

N pts progression-free at 10 months 30 23

“…if at least 33 pts out of 53 per arm will be alive and progression-

free at 10 months.”

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Follow-up, mos Progression-free Survival Probability Maintenance w ith cetuximab

Maintenance w ith bevacizumab Events

53 54

Median 10.1 mos

9.3 mos 95% CI 7.2-12.8 7.1-10.8

No. at risk

Maintenance w ith cetuximab Maintenance w ith bevacizumab

59 43 25 12 10 6 4 3 1 0 0 0

57 45 19 8 7 4 2 1 1 1 1 0

Arm B (N pts=57) Arm A (N pts=59)

Arm B Arm A

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Follow-up, mos

Overall Survival Probability

Events 34 36

Median 33.2 mos 32.2 mos

95% CI 22.6-51.6 19.8-43.8

No. at risk

59 54 50 44 33 24 16 11 8 2 0 0

57 51 46 40 35 26 18 12 5 3 1 0

Arm B (N pts=57) Arm A (N pts=59)

Arm B Arm A

Progression Free Survival Overall Survival

Primary endpoint: 10m-Progression Free Rate

Macbeth trial

Cremolini et al. JAMA 2018 G3/4 adverse events,

% patients

Arm A N = 59

Arm B N = 57

Overall N = 116

Nausea 1.7% 0% 0.9%

Vomiting 3.4% 1.0% 2.6%

Diarrhea 20.3% 15.8% 18.1%

Stomatitis 6.8% 5.3% 6.0%

Neutropenia 28.8% 33.3% 31.0%

Febrile neutropenia 3.4% 1.8% 2.6%

Skin rash 18.6% 12.3% 15.5%

Safety

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Prima linea

• Gennaio - Maggio 2015 FOLFOXIRI + cetuximab x8 cicli (RP)

Neurotossicità G1 incostante, Rash cutaneo G1

• Giugno – Settembre 2015 cetuximab x 12 cicli

Rash cutaneo G1

RECIST: RP -44%

RECIST: RP -33%

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Discussione multidisciplinare

Prosegue CT?

Trattamenti locoregionali?

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Prima linea

• Ottobre 2015 termoablazione di metastasi epatica

• Novembre 2015 – Marzo 2016 cetuximab x 9 cicli

– Rash cutaneo G2, Neurotossicità risolta

• Aprile 2016 PD linfonodale ed epatica

– ECOG PS 0 PFS 15 mesi

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Seconda linea

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Seconda linea

• Aprile – Settembre 2016 FOLFOXIRI + bevacizumab x 12 cicli (RP)

- STOP oxaliplatino dopo 8 ciclo per neurotossicità G2 - Astenia G1, Mucosite G1

• Settembre – Dicembre 2016 5FU/LV + bevacizumab x 7 cicli

• Gennaio 2017 PD PFS 9 mesi

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Terza linea

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Cricket trial

Presented By D. Rossini at 2018 ASCO Annual Meeting

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Cricket trial

Presented By D. Rossini at 2018 ASCO Annual Meeting

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Terza linea

• Gennaio – Agosto 2017 Irinotecan + cetuximab x 13 cicli (SD)

Rash cutaneo G1, risolta la neurotossicità residua

• Agosto 2017 PD

– ECOG PS 0

RECIST: SD -3% RECIST: SD -3%

PFS 7 mesi

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Linee successive

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Linee successive: regorafenib

Grothey et al. Lancet 2013

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Linee successive: trifluridina/tipiracile

Median PFS

FTD/TPI 2.0 months Placebo 1.7 months HR 0.48; P < 0.0001

Median OS

FTD/TPI 7.2 months Placebo 5,2 months HR 0.69; P < 0.0001

Mayer et al. NEJM 2015

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Regorafenib o trifluridina/tipiracile?

Cremolini et al. Oncologist 2018 Moriwaki et al. Oncologist 2018

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Quarta linea

• Settembre – Novembre 2017 Regorafenib x 3 cicli

– Primo ciclo Regorafenib 160mg/die sospeso dopo 14 giorni per HFS G3 alle mani – Secondo ciclo Regorafenib 80 mg/die

– Terzo ciclo Regorafenib 120mg/die sospeso dopo 7 giorni per HFS G2

• Dicembre 2017 PD

– ECOG PS 0, non neurotossicità residua

ReDOS RE-ARRANGE

PFS 3 mesi

1ary endpoint: % of pts with G3/4 treatment-related AEs.

2ary endpoints: OS, PFS, TTF, DCR, dose intensity and drug administration.

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Quinta linea e oltre

• Dicembre 2017 - Febbraio 2018 FOLFOX x 6 cicli

– Neurotossicità G2

– Algie addominali ingravescenti, comparsa di ascite paracentesi evacuative

• Febbraio 2018 PD

– ECOG PS 1

• Da aprile 2018 Trifluridina/tipiracile, ad oggi 3 cicli

– Neutropenia G3, anemia G2

PFS 3 mesi

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Timeline

Novembre 2015

Sigmoidectomia + biopsie peritoneali.

EI: adenoca pT3N1cM1c

Gennaio – Settembre 2015

FOLFOXIRI+cetuximab cetuximab Ottobre 2015

Termoablazione S8

Novembre 2015 – Marzo 2016 Cetuximab

Aprile – Dicembre 2016

FOLFOXIRI+Bevacizumab5FU/LV+bevacizumab

RP

PD

Settembre – Novembre 2017 Regorafenib

OS 32 mesi…

Gennaio – Agosto 2017 Irinotecano+cetuximab

RP

SD

Dicembre 2017 – Febbraio 2018 FOLFOX

Aprile 2018 FTD/TPI

PD

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Conclusioni

• Il rechallenge con anti-EGFR può essere una opzione promettente ma sono necessari ulteriori studi sui meccanismi molecolari di resistenza acquisita.

• E’ necessario identificare fattori predittivi di risposta ai trattamenti di linee successive per massimizzarne il beneficio

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eleongaro@gmail.com