ALIAMIDI IN NEFRO-UROLOGIA
Per la Salute secondo Natura delle alte
e basse vie urinarie
di cani e gatti
Aliamidi, cosa sono?
Le Aliamidi sono una famiglia di sostanze fisiologiche di natura lipidica, presenti in svariate fonti alimentari. 1,2
Il capostipite è la PEA (palmitoiletanolamide).
Altra Aliamide di grande interesse applicativo è la PGA
(palmitoil-glucosamina). 1,3
La PEA è fisiologicamente
prodotta nel rene e nella vescica, fin dagli stadi embrionali. 1,4-7
La sua produzione è detta
on demand (al bisogno) perché innescata da danni della più varia
natura, anche a carico delle vie urinarie, con finalità protettive e di recupero omeostatico. 1,8
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>
>
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DANNO
PEA
Il meccanismo d’azione
Il meccanismo con cui agiscono le Aliamidi (meccanismo ALIA) è stato scoperto da Rita Levi Montalcini, la prima a dimostrare che la PEA è in grado di proteggere l’organismo dagli stimoli infiammatori e algici tramite la regolazione di cellule immuno-infiammatorie, come i mastociti. 9,10
Le Aliamidi interagiscono con il sistema fisiologico degli
endocannabinoidi (eCB), 1,8,11,12 un insieme di recettori e ligandi che svolge un fondamentale ruolo protettivo a livello urinario. 13,14
>
>
Aliamidi, cosa sono?
RECETTORI PER GLI ENDOCANNABINOIDI
Endocannabinoidi (eCB)
azione
INDIRETTA
azione DIRETTA
Es. PPAR-α, CB1, CB2
Mastocita
urinario Urotelio e
m. detrusore vescica Terminazioni nervose
e neuroni gangli dorsali Glomeruli
Tubuli
pea
PEA PEA PEA PEA
OMEOSTASI SISTEMA URINARIO
Sui recettori eCB, la PEA esercita sia un’azione diretta (legandosi ad es. al recettore PPAR-a) 15,16 sia indiretta, stimolando la sintesi del 2-AG (2-arachidonoilglicerolo)
un endocannabinoide ad attività nefro- e uro-protettiva, che agisce tramite i recettori CB1e CB2. 17,18
I recettori eCB sono espressi dai principali
elementi del sistema urinario:
• mastociti (sia renali che vescicali) 19
• urotelio vescicale 20
• muscolo detrusore della vescica 20
• glomeruli renali 21,22
• tubuli renali 21
• terminazioni nervose,
neuroni dei gangli dorsali
e delle porzioni lombosacrali del midollo che innervano reni e/o vescica. 23,24
>
>
Il meccanismo
d’azione
I mastociti sono cellule immuno-infiammatorie che si specializzano a seconda dell’organo in cui risiedono. Quelli renali, ad esempio, sono gli unici a produrre e rilasciare renina. 25 I mediatori mastocitari giocano un ruolo di primo piano nella fisiopatologia del sistema
urinario. 26-28 Nel gatto, aumentano di numero in corso di infiammazione vescicale (es. cistite felina), e rilasciano talmente tanti granuli da risultare quasi invisibili al microscopio. 29
* Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
FISIOLOGIA PA TOLOGIA
• Immunoregolazione
• Controllo angiogenesi
• Riparazione/rigenerazione parenchima
• Controllo deposizione collagene
• Controllo permeabilità vascolare
• Regolazione pressione arteriosa
STIMOLI
• Neurogenici
• Immunogenici
• Microbici
• Meccanici
• Chimici
• Ormonali
• Iatrogeni
• Stress
MEDIATORI
• Citochine
• Chemochine
• Proteasi
• Eicosanoidi
• Fattori di crescita
• Amine vasoattive
• Radicali liberi
• Neuromediatori
• Chemiotassi/iperafflusso cellule infiammatorie
• Danni endoteliali
• Disregolazione sistema RAAS*
• Fibrosi tubulo-interstiziale
• Neurosensibilizzazione
• Stress ossidativo
• Controllo infezioni microbiche
• Riparazione urotelio
• Controllo minzione
• Disregolazione immunitaria
• Infiammazione mucosale
• Alterazioni barriera uroteliale
• Contrazione muscolatura liscia vescicale
• Neurosensibilizzazione (overactive bladder)
RUOLO DEI MASTOCITI URINARI
MASTOCITA
PEA-um nelle alte vie urinarie (reni e ureteri) NEFROLOGIA
La somministrazione
dietetica di PEA in forma altamente biodisponibile, cioè ultra-micronizzata
(PEA-um), ripristina
adeguati livelli endogeni di
PEA e può rappresentare un intervento particolarmente
utile per la salute del rene. 30
I livelli endogeni di PEA si riducono significativamente in corso di danno
renale. 31 Sane Danneggiate
Livello di PEA
in cellule renali
La supplementazione con PEA-um
contrasta l’aumento numerico e la
degranulazione
dei mastociti renali in corso di danno renale precoce 32
Con PEA-um
Senza PEA-um
PEA-um
Mastocita renale
Radicali liberi
CONTROLLA LA REATTIVITÀ MASTOCITARIA
(es. 2-AG) eCB
PEA-um nelle alte vie urinarie (reni e ureteri) NEFROLOGIA
PEA-um nelle alte vie urinarie (reni e ureteri) NEFROLOGIA
In condizioni di danno renale, anche precoce, e/o secondario a cause diverse (es. disequilibri pressori, cause iatrogene), PEA-um è in grado di:
• proteggere i glomeruli
• proteggere i tubuli renali
• proteggere i vasi renali
• regolare la pressione arteriosa
Effetti della PEA-um a livello renale
Aiuta a conservare l’integrità istologica dei glomeruli e ne riduce la sclerosi. 32-34
Contribuisce a mantenere entro livelli fisiologici i principali indicatori plasmatici di funzionalità
glomerulare (creatinina, urea). 32,33
Effetti della PEA-um sui
GLOMERULI
Sclerosi glomerulare
Punte ggio di gr avità Non trattati
Trattati con PEA-um
Livello fisiologico
Creatinina Urea
Non trattati
Trattati con PEA-um
Livello fisiologico
Proteine urinarie
Non trattati
Trattati con PEA-um
Riporta a norma l’escrezione urinaria delle proteine totali e dell’albumina. 33
>
>
>
Aiuta a conservare la normale istologia dei tubuli e la corretta morfologia del parenchima renale. 32-34
In particolare, la perdita di cellule tubulari, che si verifica nelle fasi precoci del danno renale, viene efficacemente contrastata dall’integrazione
dietetica con PEA-um. 32-34
Contrasta la fibrosi
tubulo-interstiziale. 34
Senza PEA-um
Con PEA-um
Non trattati Trattati con PEA-um
70 0 80 90 100
30 60 minuti
Fibrosi
Punte ggio di gr avità
% di perfusione
Non trattati
Trattati con PEA-um
Effetti della PEA-um sui
TUBULI RENALI
>
>
Migliora il flusso ematico nella regione midollare del rene. 33
Non trattati Trattati con PEA-um
70 0 80 90 100
30 60 minuti
Fibrosi
Punte ggio di gr avità
% di perfusione
Non trattati
Trattati con PEA-um
Effetti della PEA-um sui
VASI RENALI
>
Aiuta a mantenere a livelli fisiologici la pressione arteriosa sistolica. 34,35
Esercita un’attività di riequilibrio sul sistema RAAS, coadiuvando gli interventi classicamente utilizzati per contrastare l’ipertensione arteriosa, che può
accompagnare la malattia renale cronica. 34,35
Non trattati Trattati con PEA-um
0 7 14 21 28 35 giorni
Pressione normale
ANGIOTENSINOGENO ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA II ALDOSTERONE
AT-1
Sartani
ACE-inibitori
PEA-um
ACE
Chimasi
iux
Renina
PEA-um
PEA-um
pres sione
Effetti della PEA-um sulla
PRESSIONE ARTERIOSA
ACE = Angiotensin Converting Enzime
AT-1 = recettore di tipo 1 dell’Angiotensina II IUX = cellule iuxtaglomerulari
RAAS = Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
>
>
La somministrazione di PEA-um e silimarina riduce in modo sinergico l’esagerata
produzione di radicali liberi nel rene. 36,37
La silimarina è un flavonoide antiossidante estratto dal Cardo mariano (Silybum marianum) .
Effetti della combinazione PEA-um / Silimarina sullo stress ossidativo renale
PEA-um Silimarina PEA-um+Silimarina
69%
3% 6%
Inibizione percentuale di un marker di ossidazione (Malondialdeide, MDA)
nel parenchima renale.
Radicali liberi
PGA-m nelle basse vie urinarie (vescica e uretra) UROLOGIA
La somministrazione dietetica di Aliamidi e in particolare di
palmitoil-glucosamina in forma altamente
biodisponibile, cioè
micronizzata (PGA-m), può rappresentare
un intervento
particolarmente utile per la salute della vescica.
Aumenta, infatti, i livelli endogeni di PEA.
I livelli endogeni di PEA si riducono significativamente
in corso di cistite. 38
Normale Con cistite
Livello di PEA
nella vescica
PGA-m nelle basse vie urinarie (vescica e uretra) UROLOGIA
La supplementazione con PGA-m riduce
l’aumento numerico e la degranulazione dei mastociti vescicali in corso di cistite. 39
Con PGA-m Senza PGA-m
PGA-m PEA
eCB CONTROLLA LA REATTIVITÀ MASTOCITARIA
Batteri e sostanze
irritanti
Urotelio
Radicali liberi
Glicocalice Mastocita
vescicale
(es. 2-AG)
PGA-m aumenta i livelli endogeni di PEA e di altri eCB (es. 2-AG). 40
Aumentare i livelli di PEA normalizza la soglia di minzione (volume
intravescicale necessario ad indurre
lo stimolo minzionale). 41,42 Aumentare i livelli di PEA normalizza la frequenza di urinazione. 43-45
EFFETTO ALIA
PGA-m potenzia i naturali meccanismi di controllo dell’infiammazione vescicale.
Effetto della PGA-m
sui livelli endogeni di PEA e 2-AG
2-AG PEA
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Soglia di minzione
100%
0%
Non trattati
Trattati con PEA
Livello fisiologico
Numero di minzioni
Non trattati
Trattati con PEA
>
>
>
Riduce l’infiammazione e la fibrosi vescicale.
Il forte accumulo di collagene (blu), che si verifica nella lamina propria della vescica in condizioni di cistite, viene ridotto
dall’integrazione dietetica con PGA-m. 39
Diminuisce la gravità della cistite. 39
EFFETTO ALIA
In animali affetti da cistite, l’integrazione con PGA-m:
... continua
Non trattato
Trattato con PGA-m
Indice di gr avità
Cistite
Non trattati
Trattati con PGA-m
0 1 2 3
> 4
>
Effetti della combinazione PGA-m / Esperidina sullo stress ossidativo vescicale
Stress ossidativo
1.0 1.5 2.0
Non trattati
Trattati con PGA-m + Esperidina
MD A nmol/ml
Protegge contro i danni da radicali liberi, e riduce, in particolare, i livelli endovescicali di uno dei principali
marker di stress ossidativo: la malondialdeide (MDA). 39
L’esperidina è un flavonoide
antiossidante estratto dall’arancio amaro (Citrus aurantium) .
Radicali liberi
Claudina Occludina
100%
0%
Non trattati
Trattati con PGA-m
La glucosamina, liberata per via enzimatica dalla PGA, svolge un’importante funzione
barriera, perché stimola la produzione dello strato protettivo dell’urotelio
(il glicocalice), favorendo la sintesi dei suoi componenti
(glicosaminoglicani e glicoproteine). 46-49
L’integrazione dietetica con PGA-m
ripristina la funzione barriera dell’urotelio, 39 aumentando l’espressione delle proteine di giunzione intercellulare (come
claudina e occludina) che si riducono in corso di cistite. 50,51
Batteri e sostanze
irritanti
Glicocalice Urotelio
EFFETTO BARRIERA
PGA-m protegge l’urotelio contro batteri e sostanze tossiche.
>
>
PGA-m riduce l’infiammazione di origine batterica, perché contrasta l’attivazione del
recettore TLR4 52 da parte di componenti batterici.
TLR4 = Toll-like receptor 4 , recettore espresso sia dalle
cellule uroteliali che dai mastociti 53,54 e attivato da sostanze come il lipopolisaccaride batterico (LPS).
Batteri
LPS batterico
PGA TLR4
INFIAMMAZIONE
EFFETTO BARRIERA
PGA-m protegge l’urotelio contro batteri e sostanze tossiche.
>
... continua
La micronizzazione è un
procedimento tecnologico che
consiste nella micromacinazione e filtrazione delle Aliamidi, in modo da ridurre la dimensione delle
loro particelle: oltre il 96% ha
dimensioni inferiori ai 10 micron. 55 Più la micronizzazione è spinta,
più piccola è la dimensione, più la sostanza si dice
ultra-micronizzata. 55
Micronizzazione
Quando la dimensione fa la differenza
Micronizzazione
Quando la dimensione fa la differenza
I livelli plasmatici di PEA, misurati 1 ora dopo la somministrazione orale di PEA-um, sono 9 volte superiori rispetto a quelli che si ottengono somministrando PEA non micronizzata (nativa). 56
PEA-um PEA nativa
13%
50%
1 ora dalla
somministrazione
PEA nativa PEA-um
PEA pmol/ml di plasma
PEA-um PEA nativa
13%
50%
1 ora dalla
somministrazione
PEA nativa PEA-um
PEA pmol/ml di plasma
PEA-um PEA nativa
13%
50% 1 ora dalla somministrazione
PEA nativa PEA-um PEA pmol/ml di plasma
La micronizzazione / ultra-micronizzazione aumenta l’assorbimento e la biodisponibilità delle Aliamidi.
La micronizzazione / ultra-micronizzazione aumenta
sensibilmente la potenza antinfiammatoria delle Aliamidi. 57,58
Per esempio, PEA-um inibisce
l’infiammazione del 50%, mentre la forma
nativa la riduce solo del 13%. 57 Brevetti nr. EP2444078;
CN201110306328.2; JP6462198;
US 9,402,818; EP2821083;
US 9,399,031; IT201800003912;
EP3546469.
Le Aliamidi micronizzate sono coperte da brevetti nazionali ed internazionali; importante
conferma della loro innovatività.
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