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CAPITOLO 3
PARTE SPERIMENTALE
3.1 Materiali e Metodi
In tutte le reazioni i composti sensibili all’aria e/o umidità sono stati maneggiati in apparecchiature di Schlenk sotto atmosfera di argon, o di azoto, o in Carousel Reaction StationTM RR98072 da 6 postazioni (Radleys Discovery Technologies) dotati di tappi a filettatura con valvola a tenuta di gas, sistema di raffreddamento a riflusso e controllo digitale della temperatura. I reagenti sono stati aggiunti tramite siringa o via canula. Tutte le soluzioni sono state essiccate su MgSO4 prima di
essere evaporate, tranne quelle in cui espressamente indicato. I solventi distillati sotto argon immediatamente prima dell’uso sono THF ed etere etilico, con l’uso di sodio-benzofenone chetile come indicatore. Se non altrimenti specificato, tutti i reagenti acquistati sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione.
Per le TLC analitiche sono state utilizzate lamine di silica gel Alugram SIL G/UV254, analizzate alla luce UV ed ulteriormente evidenziate con il reattivo alla p-anisaldeide. Le TLC preparative sono state effettuate su lastre di gel silice da 0.25, 0.50 e 2mm (Merck F-254), contenenti indicatore indicatore di fluorescenza. Per le cromatografie flash si utilizza Silica Gel 60 (230-240 mesh) e le frazioni sono state analizzate sulle lastre da TLC.
Alcune cromatografie sono state fatte con ISOLERA FOUR SV (Biotage) automtizzata, con detector UV (200-400 nm).
Gli spettri 1H NMR sono stati effettuati in soluzione di CDCl3 se non diversamente indicato,
facendo uso di uno strumento Brucker AC-250 ed usando Me4Si come standard interno
(cloroformio deuterato: δ 7.26). Gli spettri 13
C NMR vengono anch’essi effettuati con uno strumento Brucker AC-250 (62.5 MHz) con completo disaccoppiamento dal protone. Il solvente e lo standard interno sono gli stessi (cloroformio deuterato: δ 77.0). I chemical shifts vengono riportati in ppm.
3.2 Metodi generali di sintesi di 1,2-diidropiridine.
In generale, la sintesi di 1,2-diidropiridine-2-sostituite recanti diversi gruppi protettori sull’atomo di azoto è stata effettuata attraverso
addizione di organometalli a sali di piridinio N-protetti; metodo di Fowler
35 metodo di Arndtsen.
Per l’addizione di organometalli a sali di piridinio abbiamo utilizzato principalmente due metodi: • metodo A: ad una miscela di piridina e reagente di Grignard in THF è addizionata una soluzione di metilcloroformiato in THF goccia a goccia mantenendo la temperatura a -78°C. dopo 4h la reazione viene addizionata di 1mL di acqua lascia a riposo per 10 minuti e quindi gettata in una beuta con 30mL di acqua. La fase acquosa è estratta con DCM e le fasi organiche sono lavate con Brine e successivamente seccate con MgSO4.
• Metodo B ad una soluzione di piridina in THF secco sotto atmosfera inerte viene raffreddata a -20°C. il reagente di Grignard in THF è addizionato con una siringa seguito dall’aggiunta goccia a goccia dell’acilcloruro in THF. La miscela è lasciata in agitazione a -20°C per 15 minuti e quindi portata a temperatura ambiente per ulteriori 15 minuti. Al termine vengono aggiunti 10mL di acqua . la fase aquosa viene lavata on Et2O per tre volte. Le fasi organiche sono lavate con una sol satura
di CuSO4, H2O, sol satura di NaHCO3, brine e seccate con MgSO4.
Metodo di Fowler15 per la sintesi di diidropiridine non sostituite: il metilcloroformiato è addizionato alla soluzione di NaBH4 e piridina in THF, precedentemente preparata e mantenuta ad una temperatura inferiore a 10°C attraverso un bagno a freddo.
Metodo di Arndtsen20: alla miscela di piridina e cloruro acilico/cloro formiato in acetonitrile viene addizionato l’alchino, il catalizzatore (10mol% CuI, CuOTf∙C6H6, o Zn(OTf)2) ed infine il ligante,
i
Pr2NET. La reazione avviene a temperatura ambiente in 20 minuti, grazie alla presenza del
catalizzatore,; nel nostro caso è stato usato il CuI.
La procedura di sintesi e la descrizione delle 1,2-diidropiridine 2.123, 2.8a25, 2.8b25, 2.8c25, 2.8d26, 2.8e26, 2.8f26, 2.8g27, 2.8h28, 2.8i16, 2.8l16 sono riportate in letteratura.
3.2 Sintesi di cicloaddotti di nitroso Diels-Alder.
(1S,4R,6R)-tert-Butil 5-benzoil-6-fenil-2-ossa-3,5-diazaiciclo[2.2.2]ott-7-ene-3-dicarbossilato (2.9a).
In uno Schlenk da 10 mL sotto argon sono aggiunti in ordine la 1,2-diidropiridina 2.8b (86.15 mg, 0.3 mmol, purezza 91 %) , CH2Cl2 su setacci (1
mL) e t-butil-idrosicarbammato (46.2 mg, 0.33 mmol, purezza 9 5%). La reazione è portata a -78 °C attraverso il criostato e quindi si aggiunge lentamente mediante un gocciolatore la soluzione di Et4NIO4 (117.8 mg, 0.33 mmol, purezza 90 %, con 10 % di acqua) in CH2Cl2 su setacci (1.8 mL).
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acquosa, quindi ne è stata aggiunta un’ulteriore punta di spatola. La reazione viene lasciata in agitazione a -78 °C per mezz’ora, dopo di ché viene portata a temperatura ambiente. Dopo due ore la reazione viene concentrata e deposta su TLC preparativa, ma non viene assorbito. Quindi è stato purificato per cromatografia flah (esano/acetato di etile 7:3, Rf 0.22) per ottenere un solido giallino
con una resa del 43 %.
1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 7.64-7.19 (m, 10H), 6.78 (bt, 1H, J = 5.75 Hz), 6.04 (bd, 1H, J =4.5 Hz), 5.53-5.41 (m, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). 13 C NMR (62.5MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 170.5, 156.9, 136.8, 134.5, 131.0, 129.4, 128.7, 127.8, 126.4, 83.15, 80.1, 56.6, 28.1.
(1S,4R,6R)-6- tert-butil 5-fenil 6-fenil-2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]ott-7-ene-3,5-dicarbossilato (2.9c).
In uno Schlenk da 10 mL sotto argon sono aggiunti in ordine la 1,2-diidropiridina 2.8c (141.5 mg, 0.5 mmol, purezza 98 %) , CH2Cl2 su setacci
(3 mL) e tbutilidrosicarbammato (77 mg, 0.55 mmol, purezza 95 %). La reazione è portata a -78°C attraverso il criostato e quindi si aggiunge lentamente mediante un gocciolatore la soluzione di Et4NIO4 (196.2 6mg, 0.55 mmol, purezza 90 %, con 10 % di acqua) in CH2Cl2 su setacci (1.7
mL). l’ossidante non si è disciolto completamente nel solvente, probabilmente per la componente acquosa, quindi ne è stata aggiunta un’ulteriore punta di spatola. La reazione viene lasciata in agitazione a -78 °C per mezz’ora, dopo di ché viene portata a temperatura ambiente. Dopo 5 ore e mezzo la reazione viene concentrata, ripresa con acetato di etile e filtrata con Buckner su silice. Il residuo viene purificato attraverso cromatografia flash (esano/acetato di etile 9:1 Rf 0.04) per
ottenere un solido bianco (M.P. 59-61 °C) con una purezza del 98 % e una resa del 79 %.
1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.12 (m, 10H), 6.91-6.70 (m, 3H), 6.32-6.26 (m 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 156.9, 153.7, 150.7, 137.5, 130.7, 129.3, 128.7, 128.1, 126.6, 125.8, 121.5, 83.3, 78.0, 74.8, 56.5, 28.2.
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(1S,4R)-Dibenzil 2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]ott-7-ene-3,5-dicarbossilato (2.10c).
In un pallone da 25 mL sono disciolti in una soluzione 2:1 di MeOH/H2O (12.0 mL) benzil-idrossicarbammato (384.4 mg, 2.2 mmol), la diidropiridina 2.8g
(purezza 80 %; 2.0 mmol, 540 mg). La soluzione viene portata ad una temperatura di 0°C e quindi aggiunto NaIO4 (494.4 mg, 2.2 mmol). Dopo 3 ore, la reazione viene trattata evaporando il MeOH e
il residuo acquoso è estratto tre volte con CH2Cl2 e seccato con MgSO4. Il prodotto così ottenuto
viene purificato tramite flash cromatografia (esano/acetato di etile 7:3).
1 H NMR (250 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.47-7.20 (m, 10H), 6.71-6.60 (m, 1H), 6.59-6.38 (m, 2H), 5.30-5.05 (m, 4H), 3.87 (dt, 1H, J = 3.25, 10.25 Hz), 3.12 (bt, 2H, J = 9.75 Hz). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 158.8, 156.6, 135.85, 135.2, 130.8, 129.05, 128.5, 69.9, 60.4, 46.8. (1S,4R)-Fenil 3-(2-fenilacetil)-2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]ott-7-ene-5-carbossilato (2.11a).
In un pallone da 25mL sono disciolti in una soluzione 2:1 di MeOH/H2O (6.0
mL) N-idrossi-2-fenil-acetammide (168.5 mg, 1.1 mmol), la diidropiridina 2.8h (purezza 70 % ca; 1 mmol, 287.1 mg). La soluzione viene portata ad una temperatura di 0°C e quindi aggiunto NaIO4 (235.3 mg, 1.1 mmol). Dopo 5 ore e 20 minuti, la soluzione viene portata a
temperatura ambiente. La reazione viene trattata dopo un’ora evaporando il MeOH. Successivamente il residuo viene diluito con H2O, estratto tre volte con CH2Cl2 e seccato on
MgSO4. Il residuo ottenuto viene purificato attraverso cromatografia flash con ISOLERA
(esano/acetato di etile 6:4, Rf =0.21) per ottenere il biciclo con una resa del 43 % come solido
bianco (M.p.= 105-107 °C). 1 H NMR (250MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.33-7.06 (m, 10H), 6.98-6.81 (m, 2H), 6.54-6.43 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.88-3.20 (m complesso, 4H). 13 C NMR (62.5MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 174.2, 171.8, 151.7, 150.5, 133.4, 132.1, 131.4, 129.1, 128.3, 126.7, 125.5, 121.4, 70.7, 57.8, 6.2, 39.9.
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(1S,4R,6R)-Fenil 6-fenil-3-(2-fenilacetil)2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]ott-7ene-5-carbossilato (2.11b).
In uno Schlenk da 10mL sotto argon sono aggiunti in ordine la 1,2-diidropiridina 2.8c (141.5 mg, 0.5 mmol, purezza 98 %) , CH2Cl2 su setacci (3
mL) e Nidrossi2fenilacetammide (88.7 mg, 0.55 mmol, purezza 95 %). La reazione è portata a -78°C attraverso il criostato e quindi si aggiunge lentamente mediante un gocciolatore la soluzione di Et4NIO4 (196.3 mg, 0.55 mmol, purezza 90 %, con 10 % di acqua) in CH2Cl2 su setacci (1.7 mL).
l’ossidante non si è disciolto completamente nel solvente, probabilmente per la componente acquosa, quindi ne è stata aggiunta un’ulteriore punta di spatola. La reazione viene lasciata in agitazione a -78°C per mezz’ora, dopo di ché viene portata a temperatura ambiente. Man mano che scalda, il colore cambia da giallino ad arancio. Dopo 6 ore e mezzo (1H MNR: conversione incompleta) viene concentrata ed il residuo viene purificato per cromatografia flash con ISOLERA (esano/acetato di etile 8:2; Rf 0.07). Si ottiene un solido giallino (M.p. 51-54 °C).
1 H NMR (250 MHz, CD3CN, 65 °C) rotamero maggiore δ: 7.45-7.13 (m, 14H), 7.08-6.82 (m, 4H), 6.22 (dt, 1H, J =1.5,5.7 Hz), 5.15-5.03 (m, 1H), 3.74 (ABq, 2H, J = 15.2 Hz). 13 C NMR (62.5 MHz, CD3CN, 65 °C) rotamero maggiore δ: 169.6, 151.1, 136.5, 134.6, 131.8, 129.6, 128.6, 127.8, 126.7, 125.6, 121.8, 75.4, 60.5, 59.2, 39.9. 1-((1S,4R,6R)-5-Benzoil-6-(feniletinil)-2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]ott-7-en-3-il)-2-feniletanone, 2.11d.
In un pallone da 10 mL sono aggiunti la diidropiridina 2.8i (0.5 mmol, 142.65 mg), una soluzione 2:1 di MeOH/H2O (3.0 mL) e N-idrossi-2-fenil-acetammide
(purezza 95%, 0.55 mmol, 84.2 mg). La diidropiridina risulta non solubile in MeOH. Ne viene aggiunto un ulteriore mL. La reazione è portata alla temperatura di 0 °C per l’aggiunta dell’ossidante, NaIO4 (0.55 mmol, 117.6 mg). Vista la poca solubilità della diidropiridina, la
reazione viene condotta a temperatura ambiente. Dopo 4 ore viene trattata evaporando il MeOH e il residuo acquoso estratto per tre volte con CH2Cl2. Il prodotto viene purificato con cromatografia
flash ISOLERA (esano/acetato di etile 7:3, Rf 0.19) e si ottiene con una resa isolata del 38 %. 1
H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 7.62-7.07 (m, 15H), 6.91-6.79 (m, 1H), 6.63-6.42 (m, 2H),
5.28-4.97 (m, 2H), 3.64 (d, 2H, J = 5.25 Hz).
C-NMR (62.5MHz, CDCl3) δ: 173.0, 169.9, 133.4, 132.0, 131.1, 129.7, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7
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(1S,4R)-Benzil 3-(2-fenilacetil)-2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]ott-7-ene-5-carbossilato (2.11e).
In un pallone da 10 mL sono disciolti in una soluzione 2:1 di MeOH/H2O (3.6
mL) N-idrossi-2-fenil-acetammide (101.1 mg, 0.66 mmol), la diidropiridina 2.8g (0.60 mmol, 129.15 mg). La soluzione viene portata ad una temperatura di 0 °C e quindi aggiunto NaIO4 (141.2
mg, 0.66 mmol). dopo tre ore la reazione è ancora ferma. Si aggiungono ulteriori 0.3 equivalentti sia di PhCH2CONHOH, che di NaIO4. Dopo un’ora dall’aggiunta, la reazione è andata a
completezza. Viene quindi evaporato il MeOH ed il residuo acquoso viene estratto tre volte con DCM. La fase organica è seccata con MgSO4. Il prodotto viene purificato con cromatografia
ISOLERA (esano/acetato di etile 6:4, Rf 0.18) con una resa isolata del 33.3 %. 1 H NMR (250 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.40-7.11 (m, 10H), 6.90-6.61 (m, 2H), 6.50-6.32 (m, 1H), 5.21 (ABq, 2H, J =14.75 Hz), 3.81-3.50 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H). 13 C NMR (62.5 MHZ, CDCl3) rotamero maggiore δ: 175.4, 171.8, 153.75, 153.9, 135.9, 133.7, 132.6, 131.8, 129.5, 129.3, 128.9, 128.6, 128.3, 126.9, 71.0, 67.7, 57.6, 46.3. (1S,4R,6R)-Benzil 6-metil-3-(2-fenilacetil)-2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]-ott-7-ene-5-carbossilato (2.11f).
In un pallone da 25 mL sono disciolti in una soluzione 2:1 di MeOH/H2O (6.0
mL) N-idrossi-2-fenil-acetammide (174.0 mg, 1.15 mmol), la diidropiridina 2.8d (purezza 87%; 1 mmol, 264.0 mg). La soluzione viene portata ad una temperatura di 0°C e quindi aggiunto NaIO4
(247.2 mg, 1.15 mmol). Dopo 4 ore e mezzo, la reazione viene trattata evaporando il MeOH. Il residuo acquoso viene estratto tre volte con CH2Cl2 e seccato on MgSO4. Il grezzo di reazione
ottenuto viene purficato attraverso cromatografia flash (esano/acetato di etile 8:2, Rf 0.07). 1 H NMR (250MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.50-7.09 (m, 10H), 6.88-6.63 (m, 2H), 6.42-6.18 (m, 1H), 5.25-5.04 (m, 2H), 4.22-3.98 (m, 2H), 3.90-3.45 (m, 2H), 1.46 (bd, 3H, J = 7 Hz). 13 C NMR (62.5MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 172.2, 169.5, 154.0, 136.0, 132.4, 132.2, 129.4, 129.1, 128.4, 127.1, 126.8, 79.4, 75.2, 67.6, 58.3, 40.1, 16.0.
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(1S,4R)-Fenil 3-benzoil-2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]ott-7-ene-5-carbossilato (2.12a).
In un pallone da 25 mL sono disciolti in una soluzione 2:1 di MeOH/H2O (6.0
mL) N-idrossi-benzammide (171.0 mg, 1.1 mmol), la diidropiridina 2.8h (purezza 70%; 1 mmol, 287.1 mg). La soluzione viene portata ad una temperatura di 0 °C e quindi aggiunto NaIO4 (235.3
mg, 1.1 mmol). Dopo 2 ore, la reazione viene trattata evaporando il MeOH. Successivamente il residuo viene diluito con H2O, estratto tre volte con CH2Cl2 e seccato con MgSO4. Si ottiene un
olio viscoso giallo-arancio che viene purificato tramite flash cromatografia (esano/acetato di etile 8:2, Rf 0.46) per ottenere un solido bianco (M.p. 43-46 °C) con una resa del 50 %.
1 H NMR (250 MHz, CD3CN) rotamero maggiore δ: 7.60-7.36 (m, 6H), 7.32-7.10 (m, 4H), 6.91-6.60 (m, 3H), 5.20-4.99 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H, J= 3.5, 11.5 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 11.25 Hz). 13 C NMR (62.5MHz, CDCl3) δ: 170.9, 152.5, 134.8, 132.8, 131.9, 131.4 130.6, 129.8, 129.5, 127.0, 126.8, 118.2. 1-((1S,4R,6R)-3-Benzoil-6-fenil-2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]ott-7-en-5-il)-etanone (2.12b).
In uno Schlenk da 25 mL sotto argon sono aggiunti in ordine la 1,2-diidropiridina 2.8a (243.0 mg, 1.0 mmol, purezza 82 %), CH2Cl2 su setacci (4 mL) e N-idrossi-benzammide
(156.2 mg, 1.1 mmol, purezza 95 %). La reazione è portata a -78 °C attraverso il criostato e quindi si aggiunge lentamente mediante un gocciolatore la soluzione di Et4NIO4 (392.5 mg, 1.1 mmol,
purezza 90 %, con 10 % di acqua) in CH2Cl2 su setacci (5.4 mL). l’ossidante non si è disciolto
completamente nel solvente, probabilmente per la componente acquosa, quindi ne è stata aggiunta un’ulteriore punta di spatola. La reazione viene lasciata in agitazione a -78 °C per mezz’ora, dopo di ché viene portata a temperatura ambiente. Dopo 4 ore la reazione viene concentrata e purificata per cromatografia flash ISOLERA (esano/acetato di etile 7:3, Rf 0.05) per ottenere un solido
giallino (M.p. 135-138 °C) con una purezza del 98 %.
1 H NMR (250 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.80-7.70 (m, 2H), 7.58-7.06 (m, 8H), 6.74 (bt, 1H, J = 6.25 Hz), 6.32-6.16 (m, 2H), 5.31 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.10-4.98 (m, 1H), 1.83 (s, 3H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 170.9, 169.2, 135.6, 132.8, 132.1, 130.0, 128.8, 75.7, 61.4, 59.9, 23.1.
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Metil 2-((1S,4R,6R)-5-acetil-3-benzoil-2-ossa-3,5-diazabiciclo[2.2.2]ott-7-en-6-il)acetato (2.12c).
In un pallone da 10mL sono aggiunti la diidropiridina 2.1 (1.0 mmol, 278.9 mg, purezza 70%), una soluzione 2:1 di MeOH/H2O (6.0mL) e N-idrossi-benzammide
(purezza 95%, 1.1 mmol, 156.2 mg). La soluzione viene portata ad una temperatura di 0 °C e quindi aggiunto NaIO4 (235.3 mg, 1.1 mmol). Dopo 3 ore viene trattata evaporando il MeOH e il residuo
acquoso estratto per tre volte con CH2Cl2 e seccato con MgSO4. Viene fatta un purificazione per
cromatografia flash (esano/acetato di etile 5:5, Rf 0.12), ma con pessimi risultati. Viene quindi
purificata una seconda volta attraverso TLC preparativa (esano : acetato di etile 3:7, 3 sviluppi). La resa finale è del 12 %.
1 H NMR (250 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.76-7.68 (m, 2H), 7.54-7.34 (m, 4H), 6.91 (bt, 1H, J = 6 Hz), 6.59-6.48 (m, 2H), 6.65 (dt, 1H, J = 3.75, 10 Hz), 3.66 (s, 3H), 2.36-2.05 (m, 5H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 170.8, 170.2, 132.0, 128.6, 128.2, 125.6, 73.6, 54.6, 52.2, 34.4, 21.9.
42 3.4 Prodotti di riarrangiamento [3.3]-sigmatropico.
(4aR, 8S, 8aS)-7-Benzoil-8-fenil-4a,7,8a-tetraidropirido[4,3-e][1,4,2]diossazin 3(2H)-one (2.13).
Una soluzione del biciclo 2.9a (51.0 mg, 0.13 mmol) in CH3CN (0.80 mL) e H2O
(0.026 mL) viene scaldata a 75 °C sotto agitazione magnetica. Dopo 24h vengono aggiunti altri 0.026 mL di acqua e la reazione è lasciata ulteriori 24h sotto agitazione magnetica a 75 °C. Dopo 48h complessive dall’inizio della reazione il grezzo viene concentrato e purificato per flash cromatografia (esano/acetato di etile 8:2, Rf 0.12).
1 H NMR (250 MHz, CD3CN, 65°C) δ: 9.13-8.92 (m, 1H); 7.89-7.73 (m, 1H); 7.62-7.27 (m, 10H); 7.10-6.92 (m, 1H); 5.85-5.63 (m, 1H); 5.00 (dd, 1H, J = 2.5, 8.5 Hz); 4.85 (dd, 1H, J = 3, 7.75 Hz); 4.44 (dd, 1H, J = 1.5, 7.75 Hz). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 171.0; 159.6; 136.8; 135.1; 132.1; 129.9; 129.6; 129.0; 127.7; 103.4; 66.8; 63.5; 55.3. ESI-MS = 358.96 (M+Na+). (2S,3S,4R)-Fenil 3-(amminoossi)-4-idrossi-2-fenil-3,4-diidropiridin-1(2H)-carbossilato (2.15).
Ad una soluzione del biciclo 2.9c (41.7 mg, 0.1 mmol) in CH3CN (0.6 mL) e H2O
(0.02 mL) viene aggiunto Yb(OTf)3 10 mol% (6.2 mg, 0.01mmol) e lasciata in agitazione a
temperatura ambiente. Dopo 17h il residuo viene diluito in acqua ed estratto tre volte con CH2Cl2.
La fase organica è seccata con MgSO4. Viene quindi purificato attraverso cromatografia flash
(esano/acetato di etile 7:3, Rf 0.12). Lo stesso composto era stato precedentemente ottenuto in
condizioni termiche. 1 H NMR (250 MHz, CD3CN) rotmaero maggiore δ: 7.97-7.76 (m, 1H); 7.50-7.32 (m, 10H); 7.18 (bd, 1H, J = 8); 5.57-5.49 (m, 1H); 5.19-5.02 (m, 1H); 4.83 (dd, 1H, J = 2.75, 7.75 Hz); 4.36 (bd, 1H, J = 8). 13 C NMR (62.5 MHz, CD3CN) rotamero maggiore δ: 159.4; 153.4; 152.0; 140.6; 136.9; 134.3; 130.8; 129.1; 127.6; 122.4; 103.7; 82.7; 79.1; 74.3; 66.2; 63.0; 55.1. ESI-MS = 331.14 (M+Na+)
43
(4aR,8aS)-Fenil 3-benzil,8,8a-diidropirido[4,3-e][1,4,2]diossazina-7(4aH)- carbossilato (2.16a).
Una soluzione del biciclo 2.11a (70.1 mg, 0.2 mmol) in CH3CN (1.23 mL) e H2O (0.04
mL) viene scaldata a 75 °C sotto agitazione magnetica. Dopo 45h il grezzo viene concentrato e purificato per flash cromatografia (esano/acetato di etile 7:3, Rf 0.26).
1 H NMR (250 MHz, CD3CN, 65 °C) δ: 7.47-7.15 (m, 10H); 7.06 (d, 1H, J = 6.25 Hz); 4.98-4.86 (m, 2H); 4.25-4.20 (m, 1H); 4.10-3.98 (m, 1H); 3.84-3.60 (m, 1H); 3.51 (s, 2H). 13 C NMR (62.5 MHz, CD3CN) rotamero maggiore δ: 156.0; 152.5; 152.0; 136.9; 130.4; 129.5; 127.9; 126.9; 122.8; 103.3; 67.3; 65.2; 43.7; 38.7. ESI-MS = 373.14 (M+Na+).
(4aR, 8S, 8aS)-Fenil 3-benzil-8-fenil-8,8a-diidropirido[4,3-e][1,4,2]diossazina-7(4aH)-carbossilato (2.16b).
Ad una soluzione del biciclo 2.11b (58.9 mg, 0.14 mmol) in CH3CN (0.84 mL) e H2O
(0.028 mL) viene aggiunto Yb(OTf)3 10 mol % (8.7 mg, 0.014 mmol) e lasciata in
agitazione a temperatura ambiente. Dopo 17h il residuo viene diluito in acqua ed estratto tre volte con CH2Cl2. La fase organica è seccata con MgSO4. Viene quindi purificato attraverso
cromatografia flash (esano/acetato di etile 8:2, Rf 0.2), per ottenere un solido trasparente con una
resa del 40 %. 1 H NMR (250 MHz, CD3CN, 65 °C) δ: 7.48-7.17 (m, 14H); 7.03 (bd, 2H, J = 7.25 Hz); 5.62 (d, 1H, J = 2.3 Hz); 4.88 (dt, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz); 4.62-4.59 (m, 1H); 4.27-4.23 (m, 1H); 3.51 (s, 2H). 13 C NMR (62.5 MHz, CD3CN, 65 °C) δ: 156.9; 152.3; 137.1; 130.6; 129.9; 129.7; 129.3; 128.1; 127.1; 126.9; 122.7; 104.2; 69.6; 66.8; 59.8; 38.9. ESI-MS = 449.0 (M+Na+).
(4aR, 8aS)-Benzil 3-benzil-8,8a-diiropirido[4,3-e][1,4,2]diossazin-7(4aH)-carbossilato (2.16c).
Una soluzione del biciclo 2.11e (73.3 mg, 0.2 mmol) in CH3CN (1.23 mL) e H2O (0.04
44
concentrato e purificato per flash cromatografia (esano/acetato di etile 3:7, Rf 0.48). 1 H NMR (250 MHz, CD3CN) δ: 7.42-7.17 (m, 10H); 6.98-6.72 (m, 1H); 5.17 (s, 2H); 4.88-4.79 (m, 2H); 4.16-4.09 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H, J = 5.5, 14 Hz); 3.46 (s, 2H). 13 C NMR (62.5 MHz, CD3CN) δ: 156.5; 155.0; 136.4; 135.8; 128.7; 128.5; 128.2; 126.9; 101.7; 67.7, 66.0; 64.2; 42.3; 37.7. ESI-MS = 387.1 (M+Na+). 1-((4aR, 8S, 8aS)-3-Benzil-8-esil-8,8a-diidropirido[4,3-e][1,4,2]diossazin-7(4aH)-il)etanone (2.16d).
Una soluzione del biciclo 2.11g (82.0 mg, 0.23 mmol) in CH3CN (1.40 mL)
e H2O (0.05 mL) viene scaldata a 75 °C sotto agitazione magnetica. Dopo
20h il grezzo viene concentrato e purificato per flash cromatografia (esano/acetato di etile 3:7, Rf
0.54). 1 H NMR (250 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.38-7.22 (m, 5H); 6.67 (dt, 1H, J = 1.25, 8.5 hz); 4.97-4.88 (m, 1H); 4.77-4.62 (m, 2H); 3.96 (q, 1H, J = 2.75, 6 Hz); 3.46 (s, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.39-1.21 (m, 10H); 0.92-0.80 (m, 3H). 13 C NMR (62.5 MHz, CD3CN) rotamero maggiore δ:169.7; 156.7; 128.1; 127.5; 103.4; 12.3; 67.7; 66.7; 53.0; 50.2; 38.6; 32.3, 29.7; 26.4; 24.5; 14.4. 1-(4aR, 8S, 8aS)-3-Benzil-8-fenil-8,8a-diidropirido[4,3-e][1,4,2]diossaazin-7(4a-H)-il)etanone (2.16e).
Una soluzione del biciclo 2.11h (70.0 mg, 0.20 mmol) in CH3CN (1.23 mL) e H2O
(0.04 mL) viene scaldata a 75 °C sotto agitazione magnetica. Dopo 20h il grezzo viene concentrato e purificato per flash cromatografia (esano/acetato di etile 7:3, Rf 0.12).
1 H NMR (250 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.42-7.20 (m, 7H); 7.18-7.08 (m, 3H); 6.89 (bd, 1H, J = 8.50 Hz); 5.81 (d, 1H, J = 2.50 Hz); 4.75 (bd, 1H, J = 8.50Hz); 4.61-4.55 (m, 1H); 4.12-4.03 (m, 1H); 3.49 (s, 2H); 2.28 (s, 3H). 13 C NMR (62.5 MHz, CD3CN) rotamero maggiore δ: 168.8; 155.6; 135.8; 128.6; 127.9; 125.8; 101.7; 68.2; 65.9; 55.8; 37.5; 20.9. ESI-MS= 371.03 (M+Na+).
45
(4aR, 8aS)-Fenil 3-fenil-8,8a-diidropirido[4,3-e][1,4,2]diossazin-7(4aH)-carbossilato (2.17a).
Una soluzione del biciclo 2.12a (50.4 mg, 0.15 mmol) in CH3CN (0.9 mL) e H2O (0.03
mL) viene scaldata a 75 °C sotto agitazione magnetica. Dopo 24h il grezzo viene concentrato e purificato per flash cromatografia (esano/acetato di etile 7:3, Rf 0.22). Si ottiene un
solido bianco (M.P. 130-131 °C) con una resa del 59 %.
1 H NMR (250 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.90-7.78 (m, 2H); 7.48-7.33 (m, 5H); 7.29-7.23 (m, 3H); 7.44 (bd, 1H, J = 7.75 Hz); 5.13-4.98 (m, 2H); 4.47-4.34 (m, 1H); 4.23-4.11 (m, 1H); 3.83 (dd, 1H, J = 3, 14.25 Hz). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 152.1; 150.8; 130.8; 130.2; 129.6; 128.5; 127.2; 125.9; 121.6; 101.9; 66.2; 65.3; 42.7. ESI-MS = 359.09 (M+Na+). 1-((4aS, 8R, 8aS)-3,8-Difenil-8,8a-diidropirido[4,3-e][1,4,2]diossazin-7(4aH)- il)etanone (2.17b).
Una soluzione del biciclo 2.12b (50.1 mg, 0.15 mmol) in CH3CN (0.9 mL) e H2O (0.03
mL) viene scaldata a 75 °C sotto agitazione magnetica. Dopo 24h il grezzo viene concentrato e purificato per flash cromatografia (esano/acetato di etile 7:3, Rf 0.2). Si ottiene un
solido (M.p. 171-174 °C). 1 H NMR (250 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.82-7.71 (m, 2H); 7.48-7.29 (m, 6H); 7.28-7.16 (m, 2H); 6.97 (bd, 1H, J = 8.5); 5.92 (d, 1H, J = 2.75); 4.97 (dt, 1H, J =1.75, 8.5 Hz); 4.88-4.82 (m, 1H); 4.33-4.24 (m, 1H); 2.34 (s, 3H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ: 168.6; 152.9; 135.7; 130.8; 130.2; 129.8; 129.3; 129.1; 128.4; 126.3; 125.8; 102.3; 69.1; 65.9; 59.8; 56.4; 29.9. ESI-MS = 357.03 (M+Na+).
46
Metil 2-((4aR, 8S, 8aS)-7-acetil-3-fenil-4a,7,8,8a-tetraidropirido[4,3-e][1,4,2]dissazin-8-il)acetato (2.17c).
Una soluzione del biciclo 2.12c (38 mg, 0.12 mmol) in CH3CN (0.7 mL) e
H2O (0.023 mL) viene scaldata a 75 °C sotto agitazione magnetica. Dopo 24h
il grezzo viene concentrato e purificato per flash cromatografia (esano/acetato di etile 4:6, Rf
0.035). Si ottiene un solido (M.p. 119-121 °C) con una resa del 42 %.
1 H NMR (250 MHz, CDCl3) rotamero maggiore δ: 7.87-7.74 (m, 2H); 7.53-7.29 (m, 4H), 6.65 (bd, 1H, J = 8.5 Hz); 5.32-5.16 (m, 1H), 4.93 (dt, 1H, J = 2, 8.5 Hz); 4.30-4.21 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 2.70 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 2.46 (bd, 1H, J = 9.75 Hz); 2.22 (s, 3H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3) rotmero maggiore δ: 169.8; 168.5; 152.7; 130.6; 128.2; 126.9; 125.7; 101.5; 65.9; 52.3; 49.3; 33.7; 21.5.
