Inquinanti ambientali in gravidanza e associazione con lo sviluppo di disturbi dello spettro autistico: i dati di un ampio studio di coorte canadese

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Inquinanti ambientali in gravidanza e associazione con lo sviluppo di disturbi dello spettro autistico: i dati di un ampio studio di coorte canadese

Alcuni studi hanno suggerito un ruolo dell’ inquinamento dell’

aria come fattore di rischio nello sviluppo di autismo, con dati non ancora conclusivi. Questo studio canadese ha valutato su un’ ampia coorte l’ associazione tra diagnosi di autismo e esposi- zione prenatale a inquinamento dell’ aria (particolati di diametro

< 2.5 μm (PM _2.5 ), ossido nitrico (NO) e diossido di azoto (NO ₂ ).

L’ esposizione è stata calcolata retrospettivamente in relazione alla residenza materna in gravidanza, a partire dai dati di monitorag- gio continuo dell’aria. I risultati hanno mostrato un’associazione tra esposizione prenatale a NO e ASD ma non significativa con PM _2.5 e NO2. Lo studio tiene conto di possibili fattori di confon- dimento tuttavia una valutazione del solo periodo prenatale e l’ utilizzo di parametri di esposizione agli inquinanti non diretta ne limitano le conclusioni.

Environmental pollutants in pregnancy and association with the development of autism spectrum disorders: data from a lar- ge Canadian cohort study

Some studies have suggested a role of air pollution as a risk factor in the development of autism, with data not yet conclusive. This Canadian study assessed the association between autism diagnosis and prenatal exposure to air pollution (particulates with a dia- meter < 2.5 μm (PM _2.5 ), nitric oxide (NO) and nitrogen dioxide (NO2) in a large cohort. ). The exposure was calculated retrospecti- vely in relation to maternal residence during pregnancy, starting from continuous air monitoring data. The results showed an asso- ciation between prenatal exposure to NO and ASD but not signi- ficant with PM _2.5 and NO ₂ . The study takes into account possible confounding factors, however an assessment of the prenatal period only and the use of non-direct exposure parameters to pollutants limit its conclusions.

Metodo

O biettivo (con tipo studio)

Valutare l’ esposizione prenatale agli inquinanti ambientali e di- sturbi dello spettro autistico in uno studio di coorte basato su ampia popolazione.

P opolazione

132.256 bambini nati da madri registrate al piano di assicurazio- ne sanitaria provinciale, nel distretto Metro Vancouver, in British Columbia, Canada dal 2004 al 2009. Sono stati esclusi i bambini con età gestazionale o sesso non noti, nati morti, e i bambini

deceduti sotto l’ anno di vita.

E sposizione

Concentrazione media mensile ambientale di particolati di dia- metro < 2.5 μm (PM _2.5 ), ossido nitrico (NO), diossido di azoto (NO ₂ ) nella zona di residenza della mamma durante la gravidan- za, calcolata applicando modelli spazio–temporali ai dati di mo- nitoraggio continuo della qualità dell’ aria.

O ^{utcome /} E ^siti

Diagnosi di disturbi dello spettro autistico (ASD) basati su valu- tazione standardizzata secondo gli strumenti Autism Diagnostic Interview-Revised e Autism Diagnostic Observation Schedule.

T ^empo

Follow-up fino al 2014.

Risultati principali

In una coorte di 132.256 nati, 1.307 bambini (1%) sono stati dia- gnosticati come ASD entro l’ età di 5 anni, di cui l’ 83.5% maschi.

La dimensione del campione finale del modello aggiustato per il PM _2.5 era di 129.439 bambini e per NO e NO ₂ di 129.436. Di questi 1.276 (1%) sono stati diagnosticati come ASD. Gli Odds Ratio aggiustati per ASD per range interquartile (IQR) non era- no significativi per esposizione al PM _2.5 in gravidanza (OR 1.04, IC 95% 0.98, 1.1 per aumento di 1.5µg/m ³ IQR nel PM2.5) o NO ₂ (OR 1.06, IC 95% 0.99, 1.12 per aumento di 4.8 ppb IQR in NO ₂ ) ma l’ OR era significativo per NO (OR 1.07, IC 95% 1.01, 1.13 per 10.7 ppb IQR di aumento NO).

Conclusioni

In uno studio di coorte di nuovi nati è stata rilevata associazione tra esposizione prenatale a NO e ASD ma non significativa con PM _2.5 e NO ₂ .

Altri studi sull’ argomento

Una revisione sistematica e metanalisi di 23 studi a basso ri- schio di bias (17 caso-controllo, 4 ecologici, 2 di coorte) con li- miti legati soprattutto all’ accuratezza dei metodi di valutazione dell’ esposizione, ha trovato OR statisticamente significativi: per 10-μg/m ³ di esposizione a PM ₁₀ (n = 6 studi) OR 1.07 (IC 95%

Pagalan L, Bickford C, Weikum W et al.

Association of Prenatal Exposure to Air Pollution With Autism Spectrum Disorder JAMA Pediatr. 2019 Jan 1;173(1):86-92

Pagine elettroniche di Quaderni acp

2019; 26(5):n.2 pag. 1 di 3

1.06, 1.08) e per 10-μg/m ³ di esposizione a PM _2.5 (n = 3 studi) OR 2.32 (IC 95% 2.15, 2.51). Secondo gli autori considerando la forza e i limiti della ricerca ci sono “limitate evidenze di tossici- tà” per esposizione precoce ad inquinanti e rischio di autismo.

L’ evidenza è risultata più forte con il particolato. Tuttavia il pic- colo numero di studi inclusi nella metanalisi e l’ eterogeneità ne limitano le conclusioni [1]. Un’ altra revisione sistematica che ha incluso 7 studi di coorte e 5 caso controllo, ha analizzato le espo- sizioni nel primo, secondo e terzo trimestre di gravidanza, l’ inte- ra gravidanza e il periodo postnatale. Le stime di cambiamento dell’ associazione con ASD per un aumento di esposizione di 10μg/m ³ per PM _2.5 e di 10 ppb per NO ₂ durante la gravidanza sono risultate rispettivamente di 1.34 (IC 95% 0.83, 2.17) e 1.05 (IC 95% 0.99, 1.11). Associazioni più forti sono state osservate per esposizione postnatale, ma queste erano basate solo su 2 studi.

L’ esposizione a ozono (O ₃ ) era debolmente associata a ASD du- rante il terzo trimestre di gravidanza e durante l’ intera gravi- danza, tuttavia questo dato era basato solo su 2 studi. Anche in questo studio gli autori sottolineano che i risultati devono essere interpretati con prudenza sia per il limitato numero di studi che per la mancata valutazione di altri importanti fattori di rischio [2]. Una revisione sistematica sulla relazione tra PM e ASD ha incluso 13 studi osservazionali, (corte e caso controllo); 4 studi non hanno trovato associazione tra PM e ASD; 8 studi hanno mostrato associazione limitata ad una specifica finestra di espo- sizione che tuttavia non raggiunge la significatività statistica.

Gli autori concludono che esiste un’ associazione tra esposizione a PM e ASD la cui forza varia a seconda del campione studiato e che è maggiore con PM _2.5 e PM del diesel [3]. Uno studio colla- borativo di 4 coorti di bambini europei (Svezia, Paesi Bassi, Italia e Spagna) che ha incluso 8.079 bambini non ha evidenziato asso- ciazione tra esposizione prenatale a NO ₂ e PM e tratti autistici in bambini di 4-10 anni [4]. Un ampio studio di coorte retrospet- tivo californiano su 246.420 bambini nati tra il 1999 e il 2009, di cui 2.471 diagnosticati entro i 5 anni con ASD ha valutato l’ associazione con l’ esposizione a O ₃ , PM _2.5 , PM ₁₀ e NO ₂ misura- ti nelle stazioni di monitoraggio dell’ aria a partire dal trimestre precedente la gravidanza e il primo anno di vita, mettendola in relazione anche alla presenza di diabete gestazionale. L’esposizio- ne a PM _2.5 nel trimestre precedente la gravidanza, nel 1° e nel 3°

trimestre e nel 1° anno di vita è stato associato ad ASD ma non con gli altri inquinanti, tuttavia i figli di madri con diabete gesta- zionale precoce, insorto prima delle 24 settimane di gestazione hanno presentato un maggior rischio di ASD se esposti a O ₃ nel 3° trimestre di gravidanza e nel 1° anno di vita con OR 1.5 per 15.7 ppm di O ₃ (IC 95% 1.08, 2.09) [5]. La valutazione in modo differenziato per sesso ha evidenziato un maggior rischio di ASD per i maschi ma non per le femmine per esposizioni elevate a PM _2.5 nel primo trimestre di gravidanza ma non nei successivi, suggerendo un differente effetto degli inquinanti ambientali in relazione al sesso, come evidenziato da studi sugli animali e dalla maggior prevalenza dei disturbi del neurosviluppo nei maschi [6]. Un recente studio multicentrico californiano ha considerato le differenze nell’ esposizione PM _2.5 e ozono in 674 bambini con ASD e 855 nati tra il 2003 e il 2006. La valutazione dell’ esposi- zione ha utilizzato un modello basato su satellite per assegnare le medie di esposizione agli inquinanti atmosferici durante di- versi periodi critici di sviluppo neurologico: 3 mesi prima della gravidanza; ogni trimestre di gravidanza; l’ intera gravidanza e il primo anno di vita; sono stati considerati eventuali fattori con-

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fondenti (il sito di studio, l’ età materna, l’ educazione materna, la razza/etnia materna, il fumo materno e il mese e l’ anno di nasci- ta). L’ associazione inquinamento atmosferico-ASD sembrerebbe variare in base al periodo di esposizione. L’ esposizione all’ ozono durante il terzo trimestre è stata associata all’ ASD, con un OR di 1.2 (IC 95%: 1.1, 1.4) per un aumento dell’ozono di 6.6 ppb, men- tre per il PM _2.5 è risultata un’ associazione positiva con l’ esposi- zione durante il primo anno di vita (OR 1.3, IC 95% 1.0, 1.6) per aumento di 1.6 µg / m di PM _2.5 [7].

Che cosa aggiunge questo studio

Lo studio conferma in un’ ampia coorte canadese l’ associazione tra esposizione in gravidanza a inquinanti ambientali e ASD.

L’ associazione risulta statisticamente significativa per l’esposizio- ne a ossido nitrico ma non per il PM _2.5 .

Commento

Validità interna

Disegno dello studio: lo studio analizza una coorte molto am- pia di popolazione in rapporto all’esposizione agli inquinanti.

Vengono analizzate alcune covariate (classe sociale, residenza, età materna, stagione di concepimento), e sono state condotte analisi di sensitività per possibili fattori di confondimento (peso alla nascita, basso peso per l’ età gestazionale, prematurità). Per quanto riguarda l’ esposizione, la misurazione retrospettiva con l’ applicazione di modelli nello spazio e nel tempo, pur accura- ta per le dimensioni dello studio, non è una misurazione diretta dell’ esposizione, inoltre la valutazione dell’ esposizione esclusiva- mente durante la gravidanza e non successivamente, nei primi anni di vita, in cui si realizza il neurosviluppo, potrebbe creare un fattore di confondimento. Il follow-up minimo di 5 anni per la diagnosi di ASD è adeguato.

Esiti: la diagnosi di autismo era standardizzata dopo adeguata formazione a tutti gli operatori; non erano però inclusi i bambini che venivano diagnosticati in centri privati.

Conflitto di interesse: gli autori negano conflitto di interessi.

Trasferibilità

Popolazione studiata: simile alla nostra. Secondo i dati dell’ Os- servatorio Nazionale per il monitoraggio dei disturbi dello spet- tro autistico, in Italia 1 bambino su 77 (età 7-9 anni) presenta un disturbo dello spettro autistico con una prevalenza maggiore nei maschi.

Tipo di intervento: le esposizioni studiate sono significative an- che nel nostro Paese.

1. Lam J, Sutton P, Kalkbrenner A, et al.: A Systematic Review and Me- ta-Analysis of Multiple Airborne Pollutants and Autism Spectrum Di- sorder PLoS One. 2016 Sep 21;11(9):e0161851

2. Flores-Pajot MC, Ofner M, Do MT, et al. Childhood autism spectrum disorders and exposure to nitrogen dioxide, and particulate matter air pollution: a review and meta-analysis. Environ Res. 2016;151:763-776 3. Morales-Suarez-Varela M, Peraita-Costa I, Llopis-Gonzalez A. Syste- matic review of the association between particulate matter exposure and autism spectrum disorders. Environ Res. 2017;153:150-160

Pagine elettroniche di Quaderni acp 2019; 26(5):n.2 pag. 2 di 3

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4. Guxens M, Ghassabian A, Gong T, et al. Air Pollution Exposure du- ring Pregnancy and Childhood Autistic Traits in Four European Po- pulation-Based Cohort Studies: The ESCAPE Project. Environ Health Perspect. 2016;124(1):133-40

5. Jo H, Eckel SP, Chen JC et al. Gestational diabetes mellitus, prenatal air pollution exposure, and autism spectrum disorder. Environ Int. 2019 Oct 11;133(Pt A):105110

6. Jo H, Eckel SP, Wang X, et al. Sex-specific associations of autism spectrum disorder with residential air pollution exposure in a large Southern California pregnancy cohort. Environ Pollut. 2019 Nov;254(Pt A):113010

7. McGuinn LA, Windham GC, Kalkbrenner AE, et al. Early Life Expo- sure to Air Pollution and Autism

Spectrum Disorder: Findings from a Multisite Case-Control Study. Epi- demiology. 2019 Oct 1. doi: 10.1097/EDE.0000000000001109

Scheda redatta dal gruppo di lettura di Verona:

Chiara Bertoldi, Paolo Brutti, Federica Carraro, Claudio Chiamenti, Paolo Fortunati, Donatella Merlin, Franco Raimo, Mara Tommasi, Silvia Zanini.

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