1.1 Nepadutant pag.1

Indice

i

INDICE

1. Introduzione pag.1

1.1 Nepadutant pag.1

1.2 Tachichinine pag.2

1.3 Attività farmacologica del Nepadutant pag.3

2. Sintesi dei peptidi pag.5

2.1 Approccio per la formazione del legame peptidico pag.5

2.2 Protezione dell’ammino gruppo pag.6

2.3 Protezione del gruppo carbossilico pag.12

2.4 Formazione del legame peptidico e dell’ossazolone pag.12

2.5 Racemizzazione dell’amminoacido pag.15

2.6 Attivazione del gruppo carbossilico pag.18

2.6.1 Cloruri acilici pag.19

2.6.2 Azidi aciliche pag.22

2.6.3 Acilimidazoli con l’impiego di CDI pag.24

2.6.4 Anidridi pag.25

2.6.4.a Anidridi simmetriche pag.25

2.6.4.b Anidridi carbossiliche miste pag.26

2.6.4.c Anidridi carboniche miste pag.26

2.6.4.d N-Carbossi anidridi o anidridi di Leuch’s pag.28

2.6.4.e O-Acilisouree pag.28

2.6.5 Alchil esteri pag.31

2.6.6 Esteri attivi pag.32

2.6.7 Procedura one-pot pag.35

2.6.7.a Sali di fosfonio pag.36

2.6.7.b Sali di uronio pag.38

2.7 Strategie per la sintesi di peptidi enantiomericamente puri pag.40

Indice

ii

3. Risultati e discussione pag.43

3.1 Sintesi tradizionale dell’intermedio pentapeptidico

Z-Asp(tBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OMe pag.43 3.2 Sintesi alternativa dell’intermedio pentapeptidico

TFA-Asp(OBn)-Trp-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe pag.49

3.2.1 Sintesi del tripeptide H-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe (3.16) pag.50 3.2.1.a Sintesi dell’estere attivo Boc-Dap(Z)-OSu (3.19) pag.50 3.2.1.b Sintesi del dipeptide Boc-Dap(Z)-Leu-OMe (3.20) pag.51 3.2.1.c Sintesi del dipeptide deprotetto H-Dap(Z)-Leu-OMe (3.21) pag.52 3.2.1.d Sintesi del tripeptide Boc-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe (3.23) pag.52 3.2.1.e Sintesi del tripeptide deprotetto

H-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe (3.16) pag.53

3.2.2 Sintesi del dipeptide TFA-Asp(OBn)-Trp-OH (3.17) pag.54 3.2.2.aSintesi dell’aminoacido protetto TFA-Asp(OBn)-OH (3.25) pag.54 3.2.2.b Sintesi dell’estere attivo TFA-Asp(OBn)-OSu (3.26) pag.56 3.2.2.c Sintesi del dipeptide TFA-Asp(OBn)-Trp-OH (3.17) pag.56 3.2.2.d Studio del processo di epimerizzazione pag.57 3.2.3 Sintesi del pentapeptide

TFA-Asp(OBn)-Trp-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe (3.15) pag.62 3.2.3.a Sintesi dell’estere attivo TFA-Asp(OBn)-Trp-OSu (3.29) pag.62 3.2.3.b Sintesi del pentapeptide

TFA-Asp(OBn)-Trp-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe (3.15) pag.63

4. Conclusioni pag.65

5.Parte sperimentale pag.67

5.1 Sintesi del tripeptide H-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe (3.16) pag.69

5.1.a Sintesi dell’estere attivo Boc-Dap(Z)-OSu (3.19) pag.69

5.1.b Sintesi del dipeptide Boc-Dap(Z)-Leu-OMe (3. 20) pag.70

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iii

5.1.c Sintesi del dipeptide deprotetto H-Dap(Z)-Leu-OMe (3.21) pag.71 5.1.d Sintesi del tripeptide Boc-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe (3.23) pag.72 5.1.3 Sintesi del tripeptide deprotetto H-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe (3.16) pag.73 5.2 Sintesi del dipeptide TFA-Asp(OBn)-Trp-OH (3.17) pag.73 5.2.a Preparazione del fenil trifluoroacetato pag.73 5.2.b Sintesi dell’amminoacido TFA-Asp(OBn)-OH (3.25) via fenil

trifluoroacetato pag.74

5.2.b

Sintesi dell’amminoacido TFA-Asp(OBn)-OH (3.25) via etil

trifluoroacetato pag.75

5.2.c Sintesi dell’estere attivo TFA-Asp(OBn)-OSu (3.26) pag.76 5.2.d Sintesi del dipeptide TFA-Asp(OBn)-Trp-OH (3.17) pag.76 5.3 Sintesi del pentapeptide

TFA-Asp(OBn)-Trp-Phe-Dap(Z)-LeuOMe (3.15) pag.77 5.3.a Sintesi dell’estere attivo TFA-Asp(OBn)-Trp-OSu (3.29) pag..77 5.3.b Sintesi del pentapeptide

TFA-Asp(OBn)-Trp-Phe-Dap(Z)-Leu-OMe (3.15) pag.78 5.4 Spettri

H NMR relativi alla parte sperimentale pag.79

6.Bibliografia pag.85

7.Ringraziamenti pag.86