Sviluppo e applicazione delle terapie

Sviluppo e applicazione delle terapie

oncologiche:basi farmacologiche e tossicità.

oncologiche:basi farmacologiche e tossicità.

Alessandro Comandone SC Oncologia Ospedale

Torino

Sviluppo e applicazione delle terapie

farmacologiche e tossicità.

farmacologiche e tossicità.

Comandone

SC Oncologia Ospedale Gradenigo Torino

Le terapie anticancro: classificazione

• Ormonoterapia

• Chemioterapia

• Terapie a bersaglio molecolare

• Immunoterapia

• Terapia Genica

Le terapie anticancro: classificazione

a bersaglio molecolare

Ormonoterapia

• Ablativa

• Ablativa

• Additiva

• Soppressiva

Ormonoterapia

Finalità terapia ormonale

• Creare un microambiente sfav cellule neoplastiche

• L’azione degli ormoni si espli

• L’azione degli ormoni si espli

uno specifico recettore che trasmette il segnale al della cellula e del nucleo dove avviene la trascriz geni specifici per proteine effettrici

Finalità terapia ormonale

favorevole alla replicazione delle plica attraverso l’interazione con plica attraverso l’interazione con uno specifico recettore che trasmette il segnale all’interno della cellula e del nucleo dove avviene la trascrizione di geni specifici per proteine effettrici

Tumori che si giovano della terapia ormonale

• Carcinoma della mammella (

• Carcinoma della prostata ( ablativa,soppressiva

• Carcinoma dell’endometrio ( additiva)

• Carcinoma dell’endometrio ( additiva)

• Carcinomi neuroendocrini ( soppressiva)

• Carcinoma della tiroide ( additiva)

• Tentativi: ca ovaio, HCC, sarcoma utero,

Tumori che si giovano della terapia ormonale

Carcinoma della mammella ( ablativa,soppressiva,additiva) ablativa,soppressiva,additiva) Carcinoma dell’endometrio ( additiva)

Carcinoma dell’endometrio ( additiva) Carcinomi neuroendocrini ( soppressiva) Carcinoma della tiroide ( additiva)

ovaio, HCC, sarcoma utero, ca rene

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I trattamenti chemioterapici

• Chemotherapy: treatment

chemical substances or drugs (Goodman & Gilman’s X Ed.)

• Paul Erlich coined the term

that certain stains were selectively microorganisms and reasoned

might be used in the cure of diseases as a magic bullet

I trattamenti chemioterapici

: treatment of disease by means of drugs.

’s X Ed.)

term Chemotherapy observing selectively concentrated in reasoned that such specificity

of infections and neoplastic (Perry, 2001)

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Il ciclo cellulare e l’azione dei farmaci antineopl

G₂

M G₂, intervallo

premitotico, ENZIMI

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Il ciclo cellulare e l’azione dei farmaci antineoplastici

M

0,726, )DVH6SHFLILFL

9&59%/91%

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G₁

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385,1(

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Finestra terapeutica

Finestra terapeutica

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Classificazione dei farmaci antiblastici

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Classificazione dei farmaci antiblastici

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POLICHEMIOTERAPIA:

razionale della combinazione tra farmaci

‡ 'HYRQR HVVHUH LPSLHJDWL VROR DWWLYL VXO WLSR GL WXPRUH SUHVR

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POLICHEMIOTERAPIA:

razionale della combinazione tra farmaci

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DANNI DA FARMACI Rispetto alla cronologia

A) IMMEDIATI ( da minuti a 6 giorni) B) PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)

B) PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)

C) RITARDATI ( da 1 mese a 1 anno) D) TARDIVI ( a distanza di anni)

DANNI DA FARMACI Rispetto alla cronologia

IMMEDIATI ( da minuti a 6 giorni) PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)

PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)

RITARDATI ( da 1 mese a 1 anno) TARDIVI ( a distanza di anni)

Farmaci a bersaglio molecolare o Target therapy

Farmaci a bersaglio molecolare o

Target therapy

La Rivoluzione Copernicana in Farmacologia

La Rivoluzione Copernicana in

Farmacologia

LE CELLULE NEOPLASTICHE ACQUISISCONO NUOVE CARATTERISTICHE IN:

• PROLIFERAZIONE

• ADESIONE

• INVASIONE E MIGRAZIONE

• INVASIONE E MIGRAZIONE

• METASTATIZZAZIONE

• NEOANGIOGENESI

• INIBIZIONE DELLA APOPTOSI

HANAHAN & WEINBERG 2000

LE CELLULE NEOPLASTICHE ACQUISISCONO NUOVE CARATTERISTICHE IN:

• CRESCITA INCONTROLLATA

• IMMORTALITA’ REPLICATIVA

• PROGRAMMAZIONE DI NUOVE VIE METABOLICHE ED ENERGETICHE

HANAHAN & WEINBERG 2011

FARMACI A BERSAGLIO

MOLECOLARE: CHE COSA CAMBIA

TARGET: le conoscenze dei meccanismi molecolari della trasformazione neoplastica

hanno identificato delle aberrazioni specifiche o legate in parte allo sviluppo

tumorale.

tumorale.

FARMACI La Chimica combinatoriale

concetto di “druggable

FARMACI A BERSAGLIO

MOLECOLARE: CHE COSA CAMBIA

le conoscenze dei meccanismi molecolari della trasformazione neoplastica

hanno identificato delle aberrazioni specifiche o legate in parte allo sviluppo

tumorale.

tumorale.

FARMACI

combinatoriale ha introdotto il druggable” target.

Bersagli della terapia molecolare

• Fattori di crescita e recettori

• Trasduttori di segnali

• Regolatori del ciclo cellulare

• Modulatori di apoptosi

• Fattori di trascrizione

• Fattori angiogenetici

• Interazioni cellula stroma

Bersagli della terapia molecolare

Fattori di crescita e recettori Trasduttori di segnali

Regolatori del ciclo cellulare Modulatori di apoptosi

Fattori di trascrizione

Interazioni cellula stroma

Oncologia tradizionale:

effetto diluizione del risultato

10% RR 10% RR

Oncologia tradizionale:

effetto diluizione del risultato

10% RR 10% RR

Da target therapy

a terapia personalizzata

Identificare il 10% dei Identificare il 10% dei pazienti con

pazienti con

alterazioni molecolari alterazioni molecolari

Da target therapy

a terapia personalizzata

100%

100%

Risposte Risposte

Sperimentazione preclinica

• Identificazione e validazione di bersagli

• Ideazione e sintesi di nuove molecole

• Screening e test farmacologici dei composti

• Selezione di composti per la sperimentazione clinica

Sperimentazione preclinica

Identificazione e validazione di bersagli Ideazione e sintesi di nuove molecole

Screening e test farmacologici dei composti Selezione di composti per la

sperimentazione clinica

I QUATTRO PRINCIPI DELLA TARGET THERAPY

• Proof of target:il target ha una relazione causale con la patogenesi tumorale.

• Proof of principle:c’è una interazione fra farmaco e target.

farmaco e target.

• Proof of concept: il target è rilevante nei tumori umani

• Proof of activity: l’attività antitumorale dipende dalla interazione farmaco

I QUATTRO PRINCIPI DELLA TARGET THERAPY

il target ha una relazione causale con la patogenesi tumorale.

c’è una interazione fra il target è rilevante nei l’attività antitumorale

dipende dalla interazione farmaco-recettore.

I Target potenziali: signaling pathways target

1. Recettori di membrana: EGFR,HER,HGF/

2. Pathways intracellulari: PI3K/Akt

3. Modificatori della struttura delle proteine 3. Modificatori della struttura delle proteine

Inibitori Ubiquitina-proteasomi

4. Anormalità epigenetiche: DNAmetiltrasferasi,Istone 5. Fattori circolanti : VEGF, caloni

I Target potenziali: signaling pathways target

EGFR,HER,HGF/Met,IGFR, Kit, PDGFR, Akt/mTOR;MAPK, Hedgehog

Modificatori della struttura delle proteine: Heat shock Protein;

Modificatori della struttura delle proteine: Heat shock Protein;

DNAmetiltrasferasi,Istone deacetilasi caloni

Bersagli Target Therapy

Bersagli Target Therapy

I Target pluripotenti:angiogenesi

• Antiangiogenetici: Talidomide,Lenolidamide,Angiostatina, Fibronectina,Eparinoidi,Endo

Fattori inibitori plasminogeno(PAI), Fattori inibitori plasminogeno(PAI),

Retinoidi, Inibitori metalloproteinasi,

TGFRbeta,Trombospondina,Bevacizumab, Sunitinib, mTORi

pluripotenti:angiogenesi

Talidomide,Lenolidamide,Angiostatina, dostatina, Interferoni, Fattori inibitori plasminogeno(PAI),

Fattori inibitori plasminogeno(PAI), Retinoidi, Inibitori metalloproteinasi,

TGFRbeta,Trombospondina,Bevacizumab, Sunitinib,

Angiogenesis cascade of events

Angiogenesis cascade of events

I Target potenziali:niche e metastasi ossee

Inibitori di RANK RANK L:

Inibitori di RANK RANK L:

Acido Zoledronico, Pamidronato, Denosumab

•

I Target potenziali:niche e metastasi ossee

Zoledronico, Pamidronato, Denosumab

I Target potenziali:apoptosi

• Proapoptotici:Bax,Bak;Bok; Bad Bid; Puma; Noxa;Bmf

• Antiapoptotici: Bcl2, Bcl-X, Bcl

• Antiapoptotici: Bcl2, Bcl-X, Bcl

I Target potenziali:apoptosi

:Bax,Bak;Bok; Bad Bid; Puma; Noxa;Bmf X, Bcl-W; Mcl-1; Boo,A1

X, Bcl-W; Mcl-1; Boo,A1

I Target potenziali:DNA rep

delle chinasi della mitosi

1. PARP inibitori

2. Regolatori di Aurora Chinasi, Regolatori di Check P

repair gene mutation, Inibitori delle chinasi della mitosi

Regolatori di Aurora Chinasi, Regolatori di Check Point

TOSSICITA’ DEI NUOVI FARMACI A BERSAGLIO

MOLECOLARE

TOSSICITA’ DEI NUOVI FARMACI A BERSAGLIO

MOLECOLARE

Immunoterapia

• Attiva naturale: nessun risultato

• Attiva artificiale: BCG nel ca

• Attiva artificiale: BCG nel ca

• Passiva naturale: nessun risultato

• Passiva artificiale: Ipilimumab

Immunoterapia

Attiva naturale: nessun risultato

ca vescica (????) ca vescica (????) Passiva naturale: nessun risultato

Ipilimumab

Ipilimumab

Ipilimumab azione

Ipilimumab

• Diarrea, nausea e vomito, dolori addominali

• Epatopatia

• Rash cutaneo

• Rash cutaneo

• Ipotiroidismo

• Disturbi neurologici

Ipilimumab tossicità

Diarrea, nausea e vomito, dolori addominali

Terapia Genica

Terapia Genica

Terapia Genica

Terapia Genica

Nessun risultato e nessuna prospettiva a breve

Nessun risultato e nessuna prospettiva a

breve

Conclusioni

• Ormonoterapia: raggiunto un plateau

• Chemioterapia: minor impegn campo della sintesi estrattiva campo della sintesi estrattiva

• Target therapy: circa 400 molecole stanno giungendo sul mercato. Come faremo a valutarle per efficacia e to

• Immunoterapia: estrema complessità

• Terapia genica: non speranze a breve termine

Conclusioni

Ormonoterapia: raggiunto un plateau

gno dell’industria soprattutto nel : circa 400 molecole stanno giungendo sul

mercato. Come faremo a valutarle per efficacia e tossicità?

Immunoterapia: estrema complessità

Terapia genica: non speranze a breve termine

La terapia selettiva: una speranza irrealizzata

La terapia selettiva: una speranza irrealizzata