Opzioni terapeutiche evidenze scientifiche e individuazione degli
Outcomes nel trattamento della
CITBL
Terapia anti‐androgenica e BMD/1
Body, BMC Cancer 2011
Opzioni terapeutiche
Vitamina D Bisfosfonati Denosumab
Vitamina D
Target dei farmaci/5
OSTEOPOROSI
CARENZA DI VITAMINA D
Se severa e prolungata
Aumento PTH Riduzione calcemia
Aumento del turnover osseo ed in particolare dell’attività di riassorbimento
Riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio
OSTEOMALACIA
FRATTURE
Miopatia prossimale
Disturbi dell’equilibrio Rischio di cadute
Valore basale di 25(OH)D o
presunto stato carenziale Dose iniziale di vitamina D Dose giornaliera di mantenimento
<10 ng/ml o 25 nmol/l 600.000 2.000
10-20 ng/ml o 25- 50 nmol/l 400.000 1.000
20-30 ng/ml o 50-75 nmol/l 100.000 800
Supplementazione di vit D durante la somministrazione di farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo
F Bertoldo LG AIOM 2016
BP
Non Amino-bisphosphonates
Amino-bisphosphonates
Active osteoclast Inactive osteoclast Apoptotic osteoclast
FP and GP synthesis BP
BP BP BP BP
BP
Active osteoclast Inactive osteoclast Apoptotic osteoclast
Bone Bone
Bisphosphonates: mechanisms of osteolysis inhibition
Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited by Denosumab
Mature osteoclast CFU-M
Prefusion osteoclast
Multinucleated osteoclast
Growth factors Hormones
Cytokines
RANK RANKL OPG
Bone Denosumab
Mechanism of Action of Denosumab
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Outcomes
Primario
Prevenzione delle complicanze scheletriche Surrogato
Maglioramento della BMD Esplorativi
Prevenzione della recidiva neoplastica
Outcomes; fratture
Greenspan, JCE&M 2008
non vertebrali vs vertebrali
BMD come parametro surrogato
OSTEOPOROSI
FRATTURE
AUMENTATA FRAGILITA’
ALTERATA QUALITA’
RIDOTTA MASSA
OMS 1994
L’Osteoporosi è una patologia scheletrica caratterizzata da una
compromessa
resistenza ossea che predispone la persona adun aumentato rischio di fratture.
Alterata “qualità” dell’osso
Geometria
Microarchitettura Turnover
Proprietà del materiale Accumulo di microdanni
anamnesi personale di frattura da fragilità !
Le fratture possono osservarsi anche in assenza di osteoporosi
Body, BMC Cancer 2011
BMD e Fratture
Female sex Age*
Premature menopause Previous fragility fracture*
Primary or secondary amenorrhoea Glucocorticoid therapy*
Asian or white ethnic origin High bone turnover*
Low bone mineral density Family history of hip fracture*
Excessive alcohol consumption Poor visual acuity*
Long-term immobilisation Low body-weight*
Low dietary calcium intake Neuromuscular disorders*
Vitamin D deficiency Cigarette smoking*
RISK FACTORS FOR OSTEOPOROTIC FRACTURES
* Independent risk when adjusting for BMD
Rischio di Frattura
EFFETTI CUMULATIVI DI DIFFERENTI FATTORI DI RISCHIO PER FRATTURE OSTEOPOROTICHE
50 60 70 80 90 anni
Bone quality Falls
BMD
Turnover Fratture Bone Quality
Genetica Cadute
Rischio fratturativo in pazienti con carcinoma mammario sottoposto a trattamento con AI
Rabaglio et al., Ann Oncol 2009
Quantizzare il rischio
Body, BMC Cancer 2011
Chi trattare?
Efficacia dei farmaci: dati disponibili
carcinoma della mammella
Inibitori dell’aromatasi
Eastell, JBMR 2006
Markers di turnover osseo
Inibitori dell’aromatasi/4
Eastell, JBMR 2006
BMD/1
Inibitori dell’aromatasi/6
Chang et al., PLOSone 2015
Fratture/2
Bisfosfonati neltrattamento della CITBL da AI
Bisfosfonati OP da inibitori dell’aromatasi
Alendronato +
Risedronato +
Ibandronato +
Pamidronato NV
Zoledronato +
BMD come end‐point primario
Brufky, The Oncologist 2008
Terapia: Bisfosfonati/2
Acido zoledronico
Studio ZO‐FAST
Brufky, et al. J Clin Oncol 2007
Primary end point: percentage change from baseline at month 12 in lumbar spine bone mineral density (BMD).
Ellis et al., J Clin Oncol 2008
Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, Hubalek M, Greil R, Jakesz R, Wette V, Balic M, Haslbauer F, Melbinger E, Bjelic-Radisic V, Artner-Matuschek S, Fitzal F, Marth C,
Sevelda P, Mlineritsch B, Steger GG, Manfreda D, Exner R, Egle D, Bergh J, Kainberger F, Talbot S, Warner D, Fesl C, Singer CF; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group.
Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet. 2015 Aug 1;386(9992):433-43.
3425 postmenopausal patients with early hormone receptor-positive breast cancer receiving treatment with aromatase
inhibitors
RANDOM
1711 pts
Denosumab 60 mg subcutaneously every 6 months
1709
Placebo subcutaneously every 6 months
primary endpoint : time from randomisation to first clinical fracture
Gnant et al., Lancet 2015
Gnant et al., Lancet 2015
Efficacia dei farmaci: dati disponibili
carcinoma della prostata
Terapia anti‐androgenica e fratture/1
Lopez et al., Osteoporos Int 2005
Shahinian et al., NEJM 2005
Terapia anti‐androgenica e fratture/2
Management della fragilità scheletrica da ADT
Efficacia dei bisfosfonati: BMD
Bisfosfonati OP da terapia anti‐
androgenica
Alendronato +
Risedronato +
Clodronato +
Pamidronato +
Zoledronato +
Management della fragilità scheletrica da ADT/4
Efficacia dei bisfosfonati: fratture
Serpa Neto et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 2012
Primary end point:
percent change in bone mineral density
at the lumbar spine at 24 months.
Key secondary end point incidence of new vertebral fractures.
Management della fragilità scheletrica da ADT
Efficacia del Denosumab (60mg ogni 6 mesi)
Smith et al., NEJM 2009
Farmaci inibenti il riassorbimento osseo come terapia adiuvante
Brian Ell and Yibin Kang Cell 151, October 26, 2012
BP
Denosumab
any recurrence distant recurrence
Eur Urol 2014, in press
PSA DT <10 m PSA DT <6 m PSA DT <4 m
With a median follow-up of 4 years, 370 DFS events were recorded with 203 DFS events in the placebo group and 167 in the denosumab group (hazard ratio 0.816, p=0.051).
Subgroup analyses indicate that the denosumab benefit (overall absolute 2.1%
at 5 years) may be particularly driven by tumours larger than 2 cm (hazard ratio 0.66, p=0.016), ductal breast cancer histology type (hazard ratio 0.79, p=0.048), and tumours that are both ER and PR positive (hazard ratio 0.75, p=0.013).
The Impact of Adjuvant Denosumab on Disease-free Survival in Postmenopausal Patients With Hormone Receptor Positive Breast Cancer
Results from the Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group trial presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2015
Nota 79
NOTA 79 – maggio 2015
trattamento in atto o previsto per > 3 mesi con prednisone equivalenti e ≥ 5mg/die trattamento in corso di blocco ormonale adiuvante in donne con carcinoma
mammario o uomini con carcinoma prostatico T‐score colonna o femore ≤ ‐4
T‐score colonna o femore ≤ ‐3 e almeno una delle seguenti condizioni
Familiarità per frattura di vertebre o di femore
Comorbilità a rischio di frattura (artrite reumatoide o altre connettiviti, diabete,
broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattia infiammatoria cronica intestinale,
AIDS, Parkinson, sclerosi multipla, grave disabilità motoria)
Grado di raccomandazione SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione clinica
B
Per le pazienti in amenorrea da terapia ormonale adiuvante si dovrebbe iniziare subito la terapia con inibitori del riassorbimento osseo e protratta per tutta la durata delle terapia ormonale stessa
Positiva Forte
B
Peri le pazienti in menopausa in terapia ormonale adiuvante o per i pazienti in blocco androgenico adiuvante la terapia con farmaci antiriassorbitivi andrebbe protratta per tutta la durata delle terapia ormonale adiuvante
Positiva Forte
B
Gli aminobisfosofonati orali ( alendronato, risedronato e ibandronato) e endovenosi ( ac zoledronico 5 mg / anno) prevengono la perdita di massa ossea. Il dato antifratturatvo è indiretto, dedotto da quanto avviene nell’osteoporosi postenopausale
Positiva Debole
A
Il denosumab previene le fratture vertebrali cliniche e morfometriche nel maschio con cancro della prostata in blocco androgenico e le fratture vertebrali e le non vertebrali nella donna con tumore della mammella in postmenopausa in terapia con inibitori della aromatasi
Positiva forte
B
La supplementazione con calcio e vitamina D da sola non è in grado di prevenire o curare la CTIBL ma la loro associazione con farmaci antiriassorbitivi è fondamentale per l’effetto antifratturativo e per evitare l’ipocalcemia
Positva forte
