La radioterapia delle metastasi epatiche
M. Lupattelli
SC Radioterapia Oncologica - Perugia
Generalità
• Fegato: sede principale di metastasi da CRC (50% pz alla diagnosi)
• 30-70% pz con CRC sviluppa metastasi epatiche
Scheele et al 1990, Yoon et al 1999
• Se non trattate, 1/2/5y OS → 20-30/8-10/<5 %
Saltz et al 2005, Biasco et al 2006
• Chirurgia R0: 1y 90-95% e 5y-OS → 25-60%
Rosen et al 1992, Fong et al 1999, Wei et al 2006,
Cummings et al 2007, Adam et al 2012, Clancy et al 2014
Trattamento standard
Fattibilità chirurgia:
• Numero, sede lesioni
• Assenza coinvolgimento vascolare
• Assenza malattia extraepatica
• Malattia
oligometastatica
• Adeguata riserva epatica
• Assenza comorbidità
Pazienti candidati a chirurgia: 10-20%
Fong et al 1999, Altendorf-Hofmann et al 2003, Wei et al 2006,
Tomlinson et al 2007, Adam et al 2012, Clancy et al 2014
Trattamento standard
Chemioterapia: migliora OS nel CRC metastatico,
ma il controllo locale dopo risposta maggiore ???
Saltz et al 2005, Biasco et al 2006, Adam et al 2009, Quan et al 2012
Dopo chemioterapia il 10-30% dei pz diventa operabile
Leonard et al 2005, Adam et al 2009, Quan et al 2012
Trattamento standard
Alternative alla chirurgia:
• RFA
• TACE
• Alcoolizzazione
• HIFU
• Crio-chirurgia
• BT interstiziale
Garcea et al 2003, Pawlik et al 2003,
Bageacu et al 2007, Siperstein et al 2007, Gillams et al 2009, Cirocchi et al 2012
Approcci mini-invasivi limitati da numerosi fattori
(numero, diametro < 3cm, distanza OAR)
Ruolo RT
Limitato da scarsa tollerabilità del fegato in toto e dalla RILD
Limitato da eterogeneità studi pubblicati in:
• Sede primitiva neoplasia
• Numero e dimensioni met epatiche
• Dose singola/totale RT/ numero frazioni
• Pregressi trattamenti
Innovazioni tecnologiche RT
Possibilità di erogare dosi elevate ablative a
piccoli volumi (SRS o SBRT)
Ruolo RT: malattia oligometastatica
Razionale radiobiologico SRS-SBRT
• Danno diretto radiazioni ionizzanti popolazione neoplastica
• Meccanismo d’azione “tumor cell kill” correlato a danno
microcircolo
Garcia-Barros M et al Science 2003
Fuks and Kolesnick, Cancer Cell 2005
• In addition to the direct cell kill within the high-dose region, vascular and stromal effects also likely contribute to tumor control (endothelial apoptosis and antiangiogenic effect)
• Activation of the innate and adaptive immune responses
• Abscopal effect on distant metastases (T-cell-dependent antitumoral effect outside the treated volumes)
2012
Quali end-points considerare per studi clinici su RT met epatiche?
• Controllo locale lesione trattata
• Sopravvivenza libera da progressione
• Sopravvivenza globale
Cancer 2011
Local control closely correlates
for overall survival (p=0.06)
RESULTS. Using tumor control modeling, we were able to demonstrate a dose-response relation between dose and local control by lesion at 12 months….. a BED of 117 Gy would be needed for a 90% local control rate.
CONCLUSIONS. Liver SBRT is well tolerated and effective. The strong correlation between local control and OS supports controlling hepatic disease even for heavily pretreated pts.
For a 3-fraction regimen of SBRT, the estimated dose range needed for 1-year LC >90% is 46 to 52 Gy in 3 fractions. A prescription dose of 48 Gy should be considered, if normal tissue constraints allow.
BJR 2013
This review was performed by the Liver Metastases Consensus Group + ASTRO
2012
primitivo Colon-retto, mammella, polmone
Numero lesioni ≤ 5
Diametro massimo ≤ 6
Età Non vincolante
PS 0-1 ECOG o > 70% KPS
Localizzazione malattia Epatica esclusiva Oligometastatica stabile
Requisiti epatici Volume funzione
Dose RT prescritta 30-60Gy/3 frazioni 14-30Gy/ 1 frazione
Tossicità severa ≥ 3 1-10% RILD < 1%
Controllo locale malattia 1 aa: 70-100% 2 aa: 60-90%
Sopravvivenza globale 2 aa: 30-83% mediana: 10-34 mesi Variabile prognostica Diametro lesione ≤ 3cm Dose RT, presentazione
metacrona
Studi prospettici fase I-II
Autore No.
Pz
No.
lesioni
Dose RT LC (%) OS (%) Tossicità severa
Fattori prognosi Van der Pool
2010
20 31 37.5-
45Gy/3 fr
1aa: 100 2aa: 74
1aa: 100 2aa: 83
10% BED ≥ 120 Engels
2012
24 53 50Gy/10 fr 1aa: 55 1aa: 78 4%
Fumagalli 2012
90 113 45Gy/3fr 1aa: 85 2aa: 66
2aa: 70 NO
Berber 2013
153 363 30-45Gy/
3-5fr
1aa: 62 1aa: 51 3%
Jarraya 2013
28 40 40-45Gy/
3-4fr
1aa: 66 1aa: 96 2aa:68
NO
Habermehl 2013
90 138 17-30Gy/
1 fr
1aa: 70 NR NO istologia
Janoray 2014
35 41 45-60Gy/
3 fr
1aa: 53 (100)
1aa: 89 9% Ø 35mm
Andratschke 2015
74 91 18-37.5Gy 2-5fr
1aa: 75 2aa: 48
1aa: 77 3aa: 30
NO
LC
1aa:53-100%
2aa: 48-74%
OS
1aa: 51-100%
2aa: 68-83%
JCRCO 2015
SBRT fegato: indicazioni sec. Hoyer
• Non esistono studi di
confronto SBRT o SRS vs chirurgia
• Eterogeneità relativa a:
- Selezione pz (colon-retto vs altre sedi)
- Volume malattia
- Dose singola, dose totale - Elaborazione dosimetrica
• Adeguata tecnologia
Candidati ideali:
- PS sec. ECOG 0-1 (o KPS 80-100%) - Adeguata funzione
epatica
- Assenza malattia extraepatica
- Volume fegato non
coinvolto ≥ 700 cc
2015
Come possiamo ottenere tali risultati?
• Immobilizzazione pz e gestione movimento d’organo
• Imaging multimodale, IGRT (RT guidata dalle immagini), planning
• Accuratezza e precisione
Immobilizzazione e gestione movimento d’organo
Correlazione volumi di trattamento - tossicità
IJROBP 2011
Mid-inhale End-inhale
Mid-exhale End-exhale
