Storia clinica

“Insulin autoimmune syndrome”: due casi molto diversi

Corsi A, Cassibba S, Scaranna C, Dodesini AR, Lepore G, Trevisan R

USC Malattie Endocrine e Diabetologia, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo

Corrispondenza: dott.ssa Anna Corsi, USC Malattie Endocrine e Diabetologia, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo e-mail: acorsi@asst-pg23.it

Pervenuto il 07-02-2016 • Accettato il 12-02-2016

Parole chiave: ipoglicemia, insulina, anticorpi anti-insulina, gruppo sulfidrilico, monitoraggio in continuo del glucosio • Key words: hypo- glycemia, insulin, anti-insulin antibodies, sulfidrile group, continuous glucose monitoring

Abbreviazioni: AIAA, anticorpi anti-insulina; BMI, body mass index, indice di massa corporea; CGM, continuous glucose monitoring, moni- toraggio glicemico in continuo; PA, pressione arteriosa

CASO 1

Storia clinica

Uomo di 50 anni, libero professionista, viene ricoverato d’urgenza per grave ipoglicemia con perdita di co- scienza. Nel 1994 era stata diagnosticata una mielodi- splasia con moderata piastrinopenia non trattata farmacologicamente, in follow-up ematologico, stabile.

Dal 2003 occasionale rialzo di ALT e γGT con riscontro ecografico di epatosteatosi. Sei mesi prima del ricovero, per un episodio invalidante di lombosciatalgia sinistra, era stata posta diagnosi di discopatia L4-L5 (ernia discale paramediana sx) che era stata trattata per 3 mesi con steroide per os associato ad acido alfa-lipoico (1 cp da 400 mg × 2/die). Anche dopo sospensione dello steroide il paziente aveva proseguito con l’assun- zione dell’acido alfa-lipoico fino al momento del rico- vero.

Esame obiettivo

Nella norma a eccezione di lieve sovrappeso (BMI 28,5 kg/m

).

Esami di laboratorio e strumentali

Durante la degenza i valori glicemici si mantenevano al di sotto di 60 mg/dl sia a digiuno sia dopo i pasti, nono- stante dieta frazionata e infusione costante di glucosata 5%. Veniva sottoposto a test al digiuno, interrotto dopo 4 ore per il riscontro di glicemia 50 mg/dl, sintomatica.

L’insulinemia era pari a 80 µU/ml, il C-peptide a 15 ng/ml.

Da segnalare negli esami di routine modesta dislipidemia mista (colesterolo totale 240 mg/dl; HDL 51 mg/dl, tri- gliceridi 183 mg/dl, AST 61 U/l). Nella norma risultavano l’emocromo come pure le piastrine, la funzione tiroidea, renale ed epatica. Negativi gli ANCA e le crioglobuline.

L’insulinemia, più volte determinata, era compresa tra 70 e 160 µU/ml con valori di glicemia tra i 50 e i 70 mg/dl.

Nel sospetto di insulinoma, il paziente veniva sottoposto a RM addominale, risultata negativa; successivamente a PET con 68Ga-DOTATOC e a ecografia endoscopica, an- ch’esse negative.

Diagnosi

Rimanendo il dubbio di una possibile nesidioblastosi, il paziente veniva trattato con diazossido al dosaggio di Introduzione

L’ipoglicemia a digiuno in pazienti non diabetici è un evento raro.

La diagnosi (anche con glicemie < 55 mg/dl) deve essere confermata dalla presenza della triade di Whipple:

– sintomi compatibili con ipoglicemia;

– riscontro al prelievo venoso di valore di glicemia ridotto durante i sintomi;

– remissione dei sintomi al risalire della glicemia.

Il compito, spesso difficile, è identificarne l’eziologia

.

Nell’ambito delle ipoglicemie a digiuno non va dimenticata la presenza di una forma ancora rara, che pone pro-

blemi di diagnosi e di trattamento: la forma autoimmune. Vengono qui presentati due casi di pazienti giunti alla

nostra osservazione con ipoglicemie causate da anticorpi anti-insulina.

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Figura 1 a. Profili glicemici durante CGM dopo 2 mesi dalla sospensione di acido alfa-lipoico. b. Profili glicemici durante CGM dopo un anno dalla so- spensione di acido alfa-lipoico.

asintomatico. I valori di insulinemia e C-peptide a digiuno si sono normalizzati (insulinemia 10 µU/ml, C-peptide 1,3 ng/ml) con normale profilo glicemico per 6 gg al CGM (Fig. 1b). Il titolo di AIAA mostra valori ancora ele- vati, seppure ulteriormente ridotti (114 UA).

CASO 2

Storia clinica

Una donna di 66 anni giungeva alla nostra osservazione dopo un ricovero presso altra struttura per coma ipogli- cemico. La paziente non presentava nulla di rilevante in anamnesi patologica remota, tranne la presenza di un modesto struma tiroideo. Da 4 anni portatrice di pace- maker bicamerale per la presenza di un BAV II°. Durante la degenza i profili glicemici mostravano al mattino valori ipoglicemici (compresi tra 40 e 58 mg/dl) con iperglice- mie (> 180 mg/dl) due ore dopo i pasti.

Esame obiettivo

Nella norma a eccezione di sovrappeso (BMI 29 kg/m

) da anni.

Esami di laboratorio e strumentali

Durante il primo ricovero, in corso di ipoglicemia (persi- stente lontano dai pasti con valori < 50 mg/dl) l’insuli- nemia a digiuno era > 1500 µU/ml e il C-peptide elevato (con valori compresi tra i 13 e i 27 ng/ml). Nel sospetto 50 mg per 3 volte al giorno con buona risposta clinica

(valori di glicemia sia a digiuno sia postprandiali compresi tra 70-110 mg/dl in assenza di sintomi di ipoglicemia).

L’assunzione prolungata di acido alfa-lipoico ha sugge- rito la possibile presenza di una sindrome ipoglicemica da anticorpi anti-insulina (AIAA). Il titolo elevato degli AIAA (310 UA [vn < 5]) ha confermato il sospetto di una

“sindrome da anticorpi anti-insulina”, scatenata dal- l’esposizione ad acido alfa-lipoico.

Trattamento

Il trattamento con acido alfa-lipoico, probabile fattore scatenante la sindrome ipoglicemica, era stato sospeso al momento del ricovero. Vista la buona risposta clinica al diazossido, il paziente veniva dimesso con diazossido (1 cp 50 mg × 3/die) e dieta frazionata, normocalorica e senza zuccheri semplici e con le istruzioni per l’autocon- trollo domiciliare della glicemia.

Dopo 2 mesi il diazossido veniva sospeso in relazione al riscontro di glicemie nella norma sia a digiuno sia post- prandiali in assenza di sintomi ipoglicemici.

Dopo 3 settimane di sospensione del diazossido, il pa- ziente veniva quindi sottoposto a monitoraggio in conti- nuo del glucosio interstiziale (CGM) (mediante sensore iPro2; Medtronic Diabetes, CA, USA) che mostrava pro- fili glicemici nella norma (Fig. 1a).

Nonostante ciò, i valori di insulinemia permanevano au- mentati a digiuno (45 µU/ml), mentre era nella norma il C-peptide (2,1 ng/ml). Il titolo di AIAA risultava dimez- zato (152 UA).

A distanza di un anno dal ricovero il paziente sta bene, è

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Figura 2 a. Profili glicemici durante CGM all’ingresso nella nostra Unità, in assenza di terapia. b. Profili glice- mici durante CGM dopo una setti- mana di terapia con prednisone 25 mg × 2 e acarbosio ai pasti.

Diagnosi

Venivano dosati gli AIAA con risultato molto elevato:

660 UA (vn < 5). A conferma della sospetta sindrome da anticorpi anti-insulina la paziente risultava anche porta- trice dell’allele HLADRB1*0403.

Lo screening per altre patologie autoimmuni (Reuma test, VES, PCR, ANA, anti-ENA, anti-citrullina) risultava negativo.

Trattamento

Il trattamento iniziale fu prednisone 25 mg due volte al giorno e acarbosio 50 mg, 1 cp durante i pasti. Fu consi- gliata una dieta equilibrata, normocalorica, senza zuc- cheri semplici, ricca in fibre, frazionata con piccoli snack sia al mattino sia al pomeriggio. Già a distanza di una set- timana si assisteva a un miglioramento clinico, confer- mato da un CGM (Fig. 2b) che mostrava scomparsa delle ipoglicemie notturne con la presenza di qualche ipogli- cemia durante il giorno (solo 2 ore con valori sotto i 55 mg/dl, pari a 1% del periodo di monitoraggio, regi- strati dopo pranzo e prima di cena). Permaneva ipergli- cemia dopo colazione e dopo cena. Un successivo CGM a 3 mesi di distanza (Fig. 3a), con dose di prednisone ri- dotta a 25 mg serale, mostrava lieve aumento del periodo di ipoglicemie diurne (6,5 ore con valori sotto i 55 mg/dl, pari a 4% del periodo di monitoraggio) con aumento delle iperglicemie dopo colazione e dopo cena. Si man- tenevano ancora estremamente elevati il valore di insuli- nemia a digiuno (> 300 µU/ml) e il titolo anticorpale AIAA (580 UA). L’emoglobina glicata era pari a 50 mmol/mol.

di un insulinoma erano stati eseguiti ecografia addomi- nale, TC total body e Octreoscan, tutti risultati negativi.

La RM non fu eseguita per la presenza del pace-maker. Fu dimessa con terapia dietetica e diazossido, quest’ultimo sospeso dopo 15 giorni per assenza di beneficio. La si- gnora, infatti, costantemente monitorata dal marito, con- tinuava a presentare sintomi ipoglicemici durante la notte (con valori < 50 mg/dl) e durante la giornata dopo 3-4 ore dai pasti. I sintomi regredivano dopo assunzione di zuccheri semplici.

Giungeva alla nostra osservazione per l’esecuzione di eco-endoscopia con la diagnosi di probabile insuli- noma. Venivano pertanto eseguiti sia l’eco-endoscopia sia la PET con 68Ga-DOTATOC, entrambi risultati ne- gativi.

In regime di day hospital, un monitoraggio CGM (Fig. 2a) confermava la presenza di prolungati periodi di ipoglice- mia (15 ore, 10% del periodo del monitoraggio) soprat- tutto notturni, mentre durante la giornata si osservavano picchi francamente iperglicemici (> 200 mg/dl), soprat- tutto dopo colazione e dopo pranzo. La paziente era co- stretta ad assumere carboidrati in modo pressoché continuo, anche con aiuto da parte dei familiari, per evi- tare gravi ipoglicemie.

L’insulinemia sia a digiuno sia postprandiale risultava sempre > 300 µU/ml e il C-peptide pari a 15,7 ng/dl a di- giuno e a 22 ng/dl due ore dopo un pasto standard.

Gli esami di routine (emocromo, ionemia, funzione re-

nale, epatica e tiroidea) sono risultati tutti nei limiti di

norma, tranne l’emoglobina glicata pari a 43 mmol/mol

(vn < 39). HGH, IGF-1, cortisolemia e prolattina nei li-

miti.

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Figura 3 a. Profili glicemici durante CGM dopo 3 mesi di terapia con predni- sone 25 mg alla sera e acarbosio ai pasti.

b. Profili glicemici durante CGM dopo 6 mesi, terapia con prednisone 6,25 mg alla sera e acarbosio ai pasti.

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55 400

300

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Figura 4 Profili glicemici durante CGM dopo il ciclo di 3 plasmaferesi senza te- rapia cortisonica e acarbosio ai pasti.

Si erano ridotti i livelli di insulina (120 µU/ml), C-peptide (8 ng/ml) e di AIAA (240 UA). Veniva quindi nuovamente prescritta terapia con prednisone al dosaggio di 25 mg al mattino e 6,25 mg alla sera da proseguire per 3 mesi con un programma di riduzione graduale del dosaggio ogni 3 mesi. Ha proseguito con acarbose, 50 mg × 3/die e ha iniziato la terapia con alendronato, vitamina D e calcio per la prevenzione dell’osteoporosi da steroide.

A distanza di cinque mesi, con l’attuale dosaggio di predni - sone di 6,25 mg BID, la signora sta bene, non riferisce episodi ipoglicemici e ha iniziato a uscire nuovamente di casa. Sarà rivalutata alla sospensione del trattamento cor- tisonico o nel caso riprenda la sintomatologia ipoglice- mica.

Discussione

L’“insulin autoimmune syndrome” (o sindrome da anti- corpi anti-insulina), descritta per la prima volta da Hirata nel 1970, è una rara malattia caratterizzata da ipoglice- mia con iperinsulinemia. La sindrome è associata alla pre- senza di un elevato titolo di anticorpi diretti contro A 6 mesi dall’inizio del trattamento, la dose di cortisone

veniva ridotta a 12,5 mg/die. La paziente ricominciò a lamentare costanti ipoglicemie sintomatiche (con valori di glicemia all’autocontrollo sempre < 50 mg/dl) in tarda mattinata, che regredivano solo dopo assunzione di car- boidrati semplici. La sintomatologia ipoglicemica pro- strava la paziente a tal punto da non uscire più di casa.

Per tale motivo è stata di nuovo rivalutata nel nostro Centro in regime di day hospital. Il CGM (Fig. 3b) con- fermava la persistenza di ipoglicemie dopo colazione e dopo pranzo con valori a digiuno sempre elevati di insulina (> 300 µU/ml), C-peptide (18 ng/ml) e AIAA (640 UA).

Si è pertanto deciso di sospendere la terapia cortisonica

e di sottoporre la paziente a un ciclo di 3 plasmaferesi

scambiando 2500 ml di plasma con eguale volume di

fisiologica albuminata al 4%. Due giorni dopo l’ultima

plasmaferesi, il CGM (Fig. 4) mostrava un netto miglio-

ramento dei profili glicemici con riduzione della variabi-

lità glicemica, anche se durante una notte era presente

ancora un prolungato periodo di ipoglicemia peraltro

non avvertito dalla paziente.

sospensione dei farmaci possibilmente correlati esistono approcci dietetici, con acarbosio, con steroide e, in casi più rari, con plasmaferesi

.

È stato riportato che l’utilizzo del CGM contribuisce alla quantificazione delle escursioni glicemiche, delle ipo- e iperglicemie e nella valutazione dell’efficacia delle tera- pie

.

Un dato interessante, raramente descritto, è la presenza di periodi della giornata trascorsi in iperglicemia: è per tale motivo che i pazienti con la sindrome da anticorpi anti-insulina possono presentare dei valori di glicata su- periori alla normalità fino a porre la diagnosi di diabete di tipo 2.

Nel nostro caso il CGM è risultato particolarmente utile non solo per valutare la durata delle ipoglicemie, ma anche nell’evidenziare sia l’iperglicemia notturna, indotta dalla terapia con steroide, sia la presenza di un’ampia va- riabilità glicemica, probabilmente legata al complesso meccanismo che determina il grado di associazione del- l’insulina con gli autoanticorpi specifici.

I due casi presentati dimostrano come la storia e l’evolu- zione clinica della sindrome da anticorpi anti-insulina sia molto variabile: nel primo caso l’assunzione di un far- maco contenente gruppi sulfidrilici (l’acido alfa-lipoico) ha causato una sindrome ipoglicemica prontamente re- gredita nel giro di pochi mesi con la sospensione del fat- tore scatenante, nonostante gli anticorpi anti-insulina permangano elevati. Nel secondo caso, non solo non è stato possibile identificare alcun fattore scatenante, ma la terapia suggerita nei casi descritti in letteratura non ha portato a una stabile regressione dei sintomi ipoglice- mici. I due casi si differenziano anche nell’entità del ti- tolo anticorpale e dei livelli circolanti di insulina. Da rilevare come nel secondo caso clinico i valori di insulina fossero molto più elevati rispetto ai valori di C-peptide.

Questo probabilmente conferma come i livelli di insulina circostanti estremamente elevati siano legati a un alto li- vello di anticorpi, mentre il C-peptide è solo l’espressione dell’attività secretiva della beta-cellula.

È inoltre degno di nota il fatto che anche nel secondo caso clinico i sintomi ipoglicemici si sono nettamente ri- dotti nonostante la permanenza di elevati livelli di AIAA circolanti. Questo da una parte può essere legato al be- neficio indotto dalla terapia immunosoppressiva, dall’al- tra da una dieta più appropriata che limita la secrezione di insulina ai pasti.

Conclusione

Anche se le forme autoimmuni di ipoglicemia sono rare, andrebbero sospettate in tutti i pazienti con livelli non soppressi di insulina associati alla presenza di anticorpi anti-insulina o antirecettore dell’insulina (questi ultimi nel caso di insulino-resistenza tipo B).

l’insulina umana, in assenza sia di anomalie delle isole pancreatiche sia di precedenti esposizioni a insulina eso- gena

.

I livelli ematici di insulina sono in genere marcatamente elevati (> 100 U/ml), l’insulina libera è normale o elevata, la proinsulina e il C-peptide sono elevati e gli anticorpi anti-insulina mostrano un’elevata percentuale di legame con l’insulina.

I casi descritti in letteratura sono circa 380, la maggior parte dei quali (l’85%) riportati nella popolazione giap- ponese

. Seppur rara, questa sindrome è sempre più os- servata anche nella popolazione caucasica

.

Nella metà dei casi la produzione di anticorpi anti-insu- lina è stata associata all’assunzione di farmaci contenenti un gruppo sulfidrilico, come l’acido alfa-lipoico. In alcuni casi l’ipoglicemia autoimmune è presente in soggetti con malattie ematologiche o altre malattie autoimmuni.

La patogenesi dell’ipoglicemia non è stata ancora ben chiarita. È ipotizzato che l’anticorpo anti-insulina si leghi o si dissoci dall’insulina in modo asincrono rispetto ai li- velli di glucosio circolante. Gli episodi di ipoglicemia sono causati dal legame, e poi dal rilascio, dell’insulina da parte degli anticorpi che avvengono indipendentemente dai livelli circolanti di glucosio. È frequente in questi pazienti la presenza di iperglicemie postprandiali, mentre le ipo- glicemie si verificano a digiuno o lontano dai pasti. Come spiegato anche da Ametrano et al.

, l’iperglicemia è cor- relata al legame tra anticorpi e insulina secreta in rispo- sta al crescere dei livelli di glucosio dopo un pasto.

Questo legame riduce la biodisponibilità dell’insulina a livello epatico e nei tessuti periferici determinando iper- glicemia e ulteriore secrezione insulinica. Questa transi- toria iperglicemia spiega i livelli aumentati di emoglobina glicata riscontrati in alcuni pazienti con la sindrome da anticorpi anti-insulina, come la paziente del nostro caso clinico 2. Quando la concentrazione plasmatica di gluco- sio comincia a scendere e la secrezione di insulina a di- minuire, l’insulina legata agli anticorpi viene rilasciata determinando una condizione di elevata concentrazione di insulina libera rispetto alla glicemia con conseguente ipoglicemia.

È stato ipotizzato che il gruppo sulfidrilico di alcuni far- maci interagisca con i ponti disolfuro all’interno della mo- lecola dell’insulina rendendola molto più immunogenica.

Rimane però da spiegare come la continua persistenza di un elevato titolo anticorpale anti-insulina nel primo paziente non sia più associato a fenomeni ipoglicemici una volta sospeso l’acido alfa-lipoico.

La sindrome si verifica prevalentemente in soggetti con specifici alleli HLA: HLA-DRB1*0406, frequente in Giap- pone, e HLA-DRB1*0403, frequente nell’Europa meri- dionale

.

Non esistono vere e proprie linee guida per il trattamento

della sindrome da anticorpi anti-insulina: oltre alla

Autoimmune forms of hypoglycemia. Medicine 2009;88:141-3.

3. Wong SL, Priestman A, Holmes DT. Recurrent hypoglycemia from insulin autoimmune syndrome. J Gen Intern Med 2014;29:250-4.

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6. Ametrano AG, Losurdo F, Strippoli D, De Tullio A, Ippolito C, Laviola L et al. Un caso di ipoglicemia a digiuno e iperglicemia postprandiale da anticorpi anti-insulina. G It Diabetol Metab 2014;34:32-5.

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31:e20-4.

Flow-chart diagnostico-terapeutica

Sospetto di sindrome ipoglicemica da anticorpi anti-insulina

Presenza di ipoglicemia a digiuno o lontano dai pasti confermata dalla triade di Whipple

Valutazione delle terapie farmacologiche (forma “factitia”, gruppi sulfidrilici)

Storia clinica di malattie ematologiche Storia clinica di malattie autoimmuni

Glicemia, insulinemia, dosaggio C-peptide in corso di ipoglicemia

Dosaggio anticorpi anti-insulina (AIAA)

Ricerca aplotipi HLA-DRB1*0406 e HLA-DRB1*0403

Esami strumentali

TC o RM addome (nel dubbio persistente Ecoendoscopia

di insulinoma) PET con 68Ga-DOTATOC

Insulinoma e tumori extrapancreatici secernenti IGF-1

Ipoglicemia “factitia”

differenziale

Nesidioblastosi

Esordio diabete di tipo 2

Dieta frazionata, senza zuccheri semplici, ricca in fibre

Terapia

Acarbosio

Prednisone Plasmaferesi

A nostro avviso, la ricerca di tali anticorpi dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti con ipoglicemia a digiuno anche al fine di evitare inutili procedure chirurgiche pancreatiche (nel sospetto di un insulinoma occulto) (Flow-chart).

Non va dimenticata la possibile associazione con malat- tie ematologiche o patologie autoimmuni. Un’accurata anamnesi clinico-farmacologica e la presenza di HLA- DRB1*0403 o HLA-DRB1*0406 costituiscono un valido supporto alla diagnosi.

Bibliografia

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