Data: 16 maggio Lezione della Palma
ORMONI TIROIDEI
Gli ormoni tiroidei sono importantissimi nel migliorare la qualità della vita perché hanno una fun- zione rilevante nei meccanismi del metabolismo basale.
La tiroide è organizzata in follicoli tiroidei, che contengono al loro interno una lipoproteina chiamata colloide, importante nella sintesi degli ormoni tiroidei. Troviamo anche le cellule C responsabili della secrezione di calcitonina.
I due ormoni tiroidei per eccellenza sono la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3). Si tratta di ormoni am- minici, che si formano dall’amminoacido tirosina. La T4 è costituita da 4 atomi di iodio più 2 molecole di tirosina, mentre la T3 è costituita da 3 atomi di iodio più 2 molecole di tirosina.
Questi ormoni tiroidei sono sotto il controllo dell’as- se IPOTALAMO – IPOFISI – GHIANDOLA TIROI- DE: l’ipotalamo rilascia TRH (ormone rilasciante la tireotropina), l’ipofisi anteriore rilascia TSH (ormone tiroide stimolante), che stimola appunto la tiroide a secernere T4 e T3.
La maggior parte della secrezione ghiandolare è T4 ma una parte viene convertito in T3 sul tessuto ber- saglio. Tra i due ormoni, quello biologicamente più attivo è proprio il T3.
Quando si sospetta una patologia della ghiandola tiroide si misura la concentrazione di questi ormoni, ma anche il valore della loro proteina di trasporto.
La sintesi di questi ormoni avviene sulla ghiandola tiroide ed è sia intra- che extra- cellulare ( cioè coinvolge sia le cellule follicolari, sia la colloide stessa). Inoltre è fondamentale la presenza dello iodio, che viene introdotto attraverso la dieta. Recentemente si è diffuso l’utilizzo di sale iodato, proprio per venir meno al deficit di assunzione di iodio detto ipotiroidismo.
Nell’immagine possiamo notare le cellule follico- lari, all’interno delle quali c’è la colloide, all’e- sterno c’è la membrana basale, mentre verso la colloide abbiamo la membrana apicale. Come tutte le ghiandole endocrine, intorno ad ogni cel- lula abbiamo una forte vascolarizzazione.
Lo iodio entra per trasporto attivo all’interno del- la cellula follicolare, attraverso una pompa AT- Pasica. (Questa pompa è un target farmacologi-
co nei casi di ipertiroidismo: bloccando l’entrata di io- dio attraverso la pompa, si inibisce anche la sintesi dell’ormone.) All’interno delle cellule follicolari si trova un’importante glicoproteina, detta tiroglobulina che è ricca di residui di tirosina: è quindi la proteina base da cui parte la biosintesi degli ormoni.
Lo iodio esce dal colloide per diffusione semplice, se- guento quindi il gradiente di concentrazione. La tiro- globulina si unisce a processi di esocitosi e di endoci- tosi che vedremo in dettaglio.
Lo ione ioduro, una volta entrato nella cellula attraver- so la pompa, subisce prima una reazione di ossida- zione grazie ad una perossidasi: si trasforma così in iodio. Dopo abbiamo la reazione di iodinazione: la ti- roglobulina fuoriesce nella colloide e qui lo iodio si unisce ai residui di tirosina presenti sulla tiroglobulina, formando due composti intermedi (la monoiodiotirosi- na o MIT, e la diiodiotirosina o DIT).
A questo punto avviene una reazione di accoppiamento, in cui : - se si uniscono un MIT e un DIT, si forma T3
- se si uniscono due DIT, si forma T4
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All’interno della colloide abbiamo ancora tiroglobulina che lega DIT, MIT, T3 e T4 : gli ormoni non sono ancora liberi, biologicamente non attivi. Solo quando arriva lo stimolo, i villi della membrana inglobano questo composto per endocitosi e gli enzimi lisosomiali all’interno del follicolo scindono il T3 e T4, i quali vengono liberati nel circolo. E’ il TSH, che stimola la sintesi e il rilascio di T3 e T4.
Se non c’è TSH, questo grosso composto non verrebbe endocitato.
In seguito MIT e DIT vengono riciclati; anche lo iodio viene riciclato grazie ad una deiodasi che lo attacca; infine viene riciclata anche una parte della tiroglobulina. Questo sistema così complesso e raffinato permette di risparmiare iodio, grazie al suo riciclo.
Nel sangue, T3 e T4 non viaggiano liberi, ma si legano ad una proteina carrier specifica, per il tra- sporto di tali ormoni ai loro bersagli. Finchè gli ormoni restano legati alla proteina, non sono biolo- gicamente attivi: gli ormoni possono svolgere il loro ruolo biologico solo quando sono liberi.
Quando T4 viene portato a livello del tessuto bersaglio, abbiamo questa reazione di trasformazio- ne di gran parte del T4 in T3, ovvero la forma più attiva. Perché avviene questo meccanismo sul tessuto bersaglio? Si tratta di un meccanismo di controllo sull’attività stessa di questi ormoni.
Perché sono cosi importanti questi ormoni? Perché intervengono nel metabolismo.
Caratteristiche:
• sono poco solubili e perciò hanno bisogno di un trasporto grazie a una globulina-tiroxina legante;
• il recettore è un recettore nucleare, perciò stimolano la sintesi di alcune proteine e alcuni enzimi, infatti hanno come effetto generale l’aumento del consumo di ossigeno su quasi tutti i tessuti tranne che cervello, gonadi e milza;
• stimolano la sintesi della Na/K ATPasi praticamente in tutti i tessuti (azione metabolica mol- to importante, perché la Na/K ATPasi è praticamente ubiquitaria);
• normale sviluppo del SNC, infatti ci deve essere un regolare apporto di Iodio tramite la die- ta soprattutto nei bambini molto piccoli. (Se non si riscontra efficacemente nella fase pre- puberale si parla di CRETINISMO: alterazioni al livello del SNC irreversibili nello stato peri- natale e postnatale);
• produzione di nuovi enzimi;
• normale sviluppo della crescita ossea nei bambini: infatti per una normale crescita delle ossa lunghe ci deve essere GH ma anche ormone tiroideo (sono ormoni sinergici, permis- sivi ad altri ormoni)
• emivita (50% della vita dell’ ormone): T4 ha un emivita più lunga (6-7 giorni), il T3 da un giorno a qualche ora (altro punto di controllo: l’ ormone più attivo ha l’ emivita più breve).
Oltre a misurare T3,T4,TSH e TRH, misurare la globulina-tiroxina legante può essere utile per ca- pire qual è il problema endocrino: se è al livello della ghiandola o del trasporto.
La globulina-tiroxina legante risente della sintesi proteica, infatti la sintesi di questa proteina au- menta durante la gravidanza e quindi troviamo meno ormoni liberi durante questo periodo.
Al contrario in alcune patologie epatiche croniche c’è una diminuita sintesi della globulina-tiroxina legante cosa che induce un aumento di T3 e T4 plasmatico.
Quindi il rapporto ormone libero/proteina carrier è molto importante.
Lo stimolo più importante per la secrezione di questi ormoni è il TSH;
Se c’è poco Iodio sintetizziamo pochi ormoni tiroidei (fattore d’inibizione).
Se abbiamo diminuiti livelli di globulina-tiroxina legante gli ormoni tiroidei avremo un’inibizione sul rilascio ormonale.
Un altro fattore di rilascio è rappresentato dalle immunoglobuline stimolanti la tiroide:
ci sono delle patologie endocrine in cui le immunoglobuline (classe G) legano i recettori (anticorpi) per il TSH sulla ghiandola tiroide e stimolano la sintesi di T3 e T4, quindi anche se il TSH resta basso ci sono degli anticorpi che mimano l’azione del TSH legando il recettore per il TSH sulla ti- roide e inducendo un’IPERSECREZIONE DI T3 E T4, questi sono casi di IPERTIROIDISMO.
Controllo: asse ipotalamo ipofisario
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Il TRH (peptide formato da soli 3 aa) si lega a recettori dell’ipofisi anteriore (adenoipofisi) accoppia- ti ad adenilato cicali che producono cAMP, il TSH rilasciato si lega anch’esso a recettori accoppiati
ad adenilato ciclasi sulla tiroide che stimola la secrezione di T3 e T4. Importante è il meccanismo a feedback-negativo sia sulla secrezione di TSH ma anche sulla secrezione di TRH.
Se c’è un’ipersecrezione di T3 (ipertiroidismo della ghiandola primaria) c’è una forte inibizione da parte di questi ormoni di TSH, che quindi risulterà essere basso.
I P O T I R O I D I S M O P R I M A R I O : ( d i p e n d e d a l l a g h i a n d o l a )
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Se c’è poco Iodio nella dieta (grave per i bambini, infatti nei paesi meno sviluppati molti bambini soffrono di nanismo tiroideo, cioè di una mancata crescita delle ossa e di problemi al SNC), ven- gono sintetizzati poco T3 e T4. Il meccanismo a feedback-negativo degli ormoni su TRH e TSH viene perso, perciò la loro concentrazione sarà abbondante rispetto a quella di T3 e T4 (bassi per mancanza di iodio). Il TSH una volta legato al recettore sulle cellule tiroidee ha un effetto trofico sulla ghiandola che può arrivare a pesare centinaia di grammi (normalmente pesa 10-15gr) fino a sviluppare ipertrofia e iperplasia: il cosiddetto GOZZO, in questo caso causato da un aumento di TSH indotto da un deficit del feedback negativo.
(nei paesi occidentali è una cosa piuttosto rara che ci sia ipotiroidismo primario per mancanza di Iodio, perché lo Iodio è addirittura aggiunto al sale da cucina)
MORBO DI GRAVES
Il GOZZO lo possiamo avere anche in caso si IPERTIROIDISMO.
È una patologia autoimmune in cui abbiamo gli anticorpi/immunoglobuline tiroide-stimolanti che stimolano la tiroide, perciò avremo un aumentato livello di T3 e T4 (gli anticorpi infatti imitano il ruolo del TSH). Questo aumento ha un forte effetto a feedback-negativo sia sull’ipotalamo sia sul- l’ipofisi fatto che determina un abbassamento dei livelli sia di TRH che di TSH. Dunque anche se la tiroide non viene stimolata dal TSH, in questa malattia, viene stimolata dagli anticorpi tiroidei-sti- molanti che inducono ugualmente ingrossamento.
Quando misuriamo T3,T4,TSH,TRH e la globulina tiroxina-legante possiamo avere un quadro della malattia e a che livello è la patologia.
Spesso si fa abuso della somministrazione di Eutirox da parte dei medici: dando T3 e T4 esogeno si va ulteriormente a inibire TSH e TRH.
Meccanismo di azione di questi ormoni: (ormoni molto importanti anche se non vitali)
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• l’ormone si lega al recettore nucleare e stimola la sintesi di tantissime proteine;
• Sono sinergici con il GH, quindi molto importanti nella chiusura delle epifisi delle ossa lun- ghe (ossificazione), se c’ è deficit di T3 e T4 nei bambini si ha bassa statura: NANISMO TIROIDEO (anche essendo la concentrazione di GH normale);
• E’ importante per il corretto sviluppo del SNC (poco rilevante nell’adulto, molto rilevante nei bambini). Nell’adulto in cui c’è un IPOTIROIDISMO c’è affaticabilità, stanchezza mentale, scarsa concentrazione, letargia;
• innalzano la temperatura, hanno un forte effetto termogenico perché aumentano il consu- mo di ossigeno e cioè intervengono nel metabolismo basale in tutti i tessuti e cioè: stimola- no la sintesi della Na/K ATPasi, aumentano il consumo di ossigeno e producono calore.
Ipertiroidei: hanno sempre caldo. Scarso controllo della termoregaolazione. T3 e T4:
• stimolano la sintesi di altri enzimi molto rilevanti nel metabolismo basale: enzimi proteolitici, la citocromo ossidasi ecc.
• aumentano l’assorbimento del glucosio;
• aumentano la glicogenolisi;
• aumentano la gluconeogenesi;
• aumentano la lipolisi (effetto molto evidente in questi soggetti che sono molto magri, sento- no sempre caldo, sono iperattivi e sono sempre molto irritabili per l’azione degli ormoni ti- roidei sul SNC).
Ipotiroidei: si stancano di più, è presente letargia, sentono sempre freddo, scarsa concentrazione e accumulano grasso rispetto agli ipertiroidei. T3 e T4:
• stimolano degradazione delle proteine soprattutto nel muscolo (effetto catabolico)
• hanno un effetto cardiovascolare: es: il paziente ipertiroideo dice di avere sempre caldo e essere particolarmente nervoso e iperattivo e ha una forte tachicardia, perchè il rilascio degli ormoni tiroidei aumenta la Gittata Cardiaca e la forza di contrazione del cuore stimo- lando la sintesi di miosina, di Ca-ATPasi e dei recettori beta-adrenergici. (quindi un iperti-
roideo sul cuore è come se avesse un ipersecrezione di adrenalina) al contrario gli ipoti- roidei che presentano una lieve bradicardia.
La ghiandola può aumentare enormemente di dimensioni sia in caso di ipotiroidismo primario, sia nel morbo di Graves che invece è un ipertiroidismo.
(domande d’esame: asse, controllo, tessuto bersaglio, note cliniche e soprattutto azione biologica degli ormoni tiroidei)
L’asse ipotalamo-ipofisario è molto importante per la regolazione ormonale tiroidea. Anche nel ci- clo mestruale c’è questo tipo di controllo. Infatti il ciclo mestruale non è solo controllato dalle gonadi ma anche dal sistema nervoso centrale. A seguito di situazioni di forte stress ci possono essere in alcune donne alterazioni del ciclo mestruale (o mancanza per lungo tempo) proprio per- chè l’effetto centrale ipotalamico sull’ormone di rilascio delle gonado-tropine e quindi l’asse ipota- lamo-ipofisario è molto rilevante. Allo stesso modo anche un maggior rilascio di ormoni tiroidei può essere influenzato da una situazione di iperattività, di stress celebrale, di stanchezza, di deficit da sonno. Questi stimoli possono causare una sovrapproduzione di TRH, di TSH e quindi di T3 eT4 e tutto questo può portare ad un aumento della temperatura corporea in quanto questi sono ormoni termogenici (come anche cortisolo e adrenalina che aumentano anch’essi in situazioni di forte stress).
PATOLOGIE TIROIDEE
Morbo di Graves-Basedow: ci sono anticorpi che stimolano la tiroide e causano ipertiroidismo con eccessiva produzione di T3 e T4. Il soggetto presenta: magrezza (per diminuzione sia di mas- sa grassa che magra), gozzo (per ingrossamento della tiroide dovuto alla stimolazione della im- munoglobuline, con scarso TSH per feedback negativo), esoftalmo (occhi sporgenti dovuti ad un ingrandimento dei muscoli oculari), iperattività, termoregolazione problematica (molto caldo).
Ipotiroidismo primario (basso iodio nella dieta): Il soggetto presenta gozzo per la stimolazione dovuta a grandi quantità di TSH. Nel bambino è una situazione grave che porta a bassa statura (nanismo tiroideo disarmonico), rallentamento dello sviluppo dei testicoli (nelle gonadi di entrambi i sessi c’è bisogno di iodio), ritardi mentali permanenti. Questo è un grave problema nei bambini del terzo mondo, soprattutto se residenti lontano dal mare.
Nell’ adulto il soggetto ipotiroideo ha sempre freddo, tende ad ingrassare (grave errore prendere eutirox per far dimagrire).
Ipotiroidismo di Hashimoto: ha natura autoimmune e può essere anche ereditaria (trattabile con eutirox). Causa distruzione della ghiandola tiroide (tiroidite). Spesso il paziente che soffre di tiroidi- te è affetto da altre patologie autoimmuni (sindrome di Reynaud che causa problemi al circolo va- scolare periferico e la sindrome di Sjogren che causa minor secrezione delle ghiandole esocrine) che possono causare sintomi misti (perciò di difficile diagnosi in quanto richiede il controllo di altri anticorpi).
E’ in forte aumento il cancro alla tiroide, ma questa ghiandola si può rimuovere chirurgicamente (reimpiantando le paratiroidi) ed eseguendo controlli periodici e a somministrazioni esogene di or- moni tiroidei .
L’aumento di tutte queste patologie tiroidee, soprattutto nelle grandi città, è stato associato alle cat- tive condizioni di vita ed ad un eccesso di stress, alterazioni del ciclo sonno-veglia, ma soprattutto all’inquinamento e a fenomeni tossici. E’ facile da diagnosticare tramite ago aspirato o eco tiroidea.
REGOLAZIONE ORMONALE DELL’ ACCRESCIMENTO OSSEO
Non si può parlare di calcio senza parlare delle ossa che sono la nostra riserva di calcio . L’osso si divide in spugnoso e compatto ma sono entrambi costituiti da cristalli di fosfato di calcio, in gran parte idrossiapatite e collagene .
Vi troviamo tre tipi di cellule che si occupano sia dell’ossificazione che del riassorbimento osseo e cioè:
• Gli osteoblasti che stimolano l’ ossificazione;
• Gli osteociti che sono meno attivi ma hanno lo stesso una funzione rilevante nella formazione dell’osso;
• Gli osteoclasti al contrario sono cellule specializzate a rilasciare in ambiente acido enzimi pro- teolitici e sostanze acide per scindere l’osso e liberare calcio, responsabili del riassorbimento osseo.
Gli ormoni che hanno una rilevanza sulla crescita delle ossa lunghe sono:
1. GH
2. IGF (somatomedine, in particolare IGF1)
3. Inoltre durante la pubertà hanno una grandissima influenza gli ormoni sessuali sia estro- geni che androgeni e soprattutto gli ultimi che nella pubertà chiudono le epifisi comportando, specie nei maschi, un aumento della statura che coincide con un picco di questi ormoni . 4. Gli estrogeni invece sembrano avere un’azione fasica sulle ossa e comunque un’ azione pro-
tettiva sulle ossa più che di accrescimento. Notiamo comunque un picco di tali ormoni durante la pubertà nella donna, dopo il quale scendono fino a diventare deficitari nella menopausa.
Avendo una funzione protettiva sulle ossa, una loro deficienza causa, per esempio durante la menopausa, una osteopenia (debolezza ossea), fino a sfociare nell’osteoporosi (spesso si uti- lizza una terapia sostitutiva che va a limitare anche gli altri effetti della menopausa quali irritabi- lità, disturbi nella termoregolazione ecc).
5. Gli ormoni tiroidei, non hanno un effetto a sé sulla statura ma poichè stimolano i condrociti a produrre cartilagine hanno un effetto prepuberale sullo sviluppo delle ossa lunghe (deficienza = nanismo tiroideo).
6. Anche l’insulina ha un azione importantissima poichè regolando l’assunzione di glucosio da parte delle cellule, agisce anche sul metabolismo dei condrociti che partecipano all’ossificazio- ne.
OMEOSTASI DEL CALCIO
Il calcio è uno ione importantissimo ed è contenuto al 99% nelle ossa che costituiscono la mag- gior riserva di calcio. Il restante 1% costituisce il Ca2+ libero presente in forma intracellulare (0,001 mM/L) e soprattutto extracellulare (2,5 mM/L). Il Ca2+ extracellulare nel sangue si divide in:
• 40% legato alle proteine
• 60% ultrafiltrabile di cui il 10% è coniugato agli anioni (fosfato, solfato) e il 50% è ionizzato
(domande d’esame Grassi: destino del calcio a livello renale)
N.b. Quando parliamo di concentrazione di calcio plasmatico non parliamo di calcio legato alle pro- teine o agli anioni ma di calcio ionizzato.
Il calcio ionizzato risente di alcuni cambiamenti. L’albumina è il carrier trasportatore più aspecifico del corpo e lega, oltre a molte altre sostanze, ioni H+ e calcio ionizzato. Si viene a formare così, durante una condizione di acidosi, un aumento plasmatico di calcio ionizzato poichè entrambi i due ioni competono per lo stesso sito sull’albumina. Al contrario in una situazione di alcalosi più calcio si lega all’albumina per la minor presenza di ioni H+ portando ad una riduzione della con- centrazione di calcio ionizzato plasmatico.
Le ossa sono la riserva maggiore di calcio poichè gli osteoclasti contenuti al suo interno sono ca- paci di distruggere la matrice ossea liberando calcio tramite la secrezione di acidi e di enzimi, che dissolvono l’osso, dissolvono calcio fosfato e di conseguenza causano un aumento di calcio libero.
ORMONI DELL’OMEOSTASI DEL CACIO
(domanda d’esame:controllo endrocrino sul calcio, in particolare PTH e D3)
Gli ormoni che regolano l’omeostasi del calcio sono molto importanti poichè la calcemia è uno di quei valori che viene regolato molto finemente anche nel giro di pochi secondi.
Questi ormoni che entrano nel bilancio endocrino di calcio sono principalmente tre :
• L’ormone paratiroideo (PTH), il più importante di tutti (è vitale), è un ormone peptidico;
• La vitamina D3 (calcitriolo) di origine steroidea che agisce in sinergia con il PTH;
• La calcitonina molto meno importante, secreta dalle cellule C della tiroide.
ORMONE PARATIROIDEO
E’ un ormone peptidico e vitale secreto dalle ghiandole paratiroidi in seguito ad un abbassamento della concentrazione plasmatica di calcio che viene percepito grazie a una proteina accoppiata al- l’adenilato ciclasi che funge da sensore per lo ione. Il PTH aumenta il calcio plasmatico tramite un’azione generalizzata ma specialmente agendo a livello osseo e renale. Il livello di calcio pla- smatico agisce come un meccanismo a feedback negativo sulla produzione di PTH. E’ così impor- tante poichè i livelli plasmatici di calcio, cioè la calcemia, sono fondamentali in numerosi processi biologici basilari per la vita ( contrazione cardiaca, contrazione muscolare, rilascio di neurotrasmet- titori, rilascio di ormoni, coagulazione…). Il PTH risponde velocemente alla bassa calcemia:
• mobilizzando il calcio dalla matrice ossea al plasma
• riassorbendo calcio a livello del rene
• induce la produzione dell’ ormone D3 affinchè aumenta il riassorbimento intestinale di calcio A livello osseo:
!La mobilitazione del calcio dalla matrice ossea avviene grazie alla stimolazione di osteoclasti e osteociti, agendo principalmente su questi ultimi e successivamente inibendo gli osteoblasti, impe- dendo quindi la deposizione di collagene sulle ossa e liberando calcio per osteolisi.
A livello dei reni :
!Il PTH si lega ad un recettore accoppiato a proteine G, stimolando l’ adenilato ciclasi, che au- menta la produzione di l’adenosin-mono-fosfato urinario (chiamato cosi perché escreto con le uri- ne). Tutto ciò causa l’aumento del riassorbimento di calcio a livello del tubulo distale, ma una contemporanea diminuzione del riassorbimento di fosfato, che altrimenti legherebbe il calcio non rendendolo disponibile. Questo avviene grazie alla fosforilazione da parte di una proteina chi- nasi, che impedisce il cotrasporto di fosforo/sodio nel tubulo prossimale del rene. Perciò avremo un aumento della concentrazione di fosfato e AMPu nelle urine e una diminuzione di quella di calcio.
In generale il PTH non ha un effetto troppo marcato sul riassorbimento del calcio (di cui controlla il 10%), differentemente dal fosfato (di cui controlla oltre il 70%). Questa differenza è data principal- mente dal fatto esso deve impedire che il Fosfato sequestri il calcio.
[Nota: a livello renale viene riassorbito il 99% di Ca2+ mentre l’1% viene eliminato con le urine. Il riassorbimento avviene per il 60% nel tubulo prossimale con trasporto attivo, per il 30% nell’ansa di Henle per diffusione passiva e per il 9% nel tubulo distale. L’azione del PTH si svolge a livello del t. distale e dunque non può influire per più del 10% sul riassorbimento. Invece il fosfato viene riassorbito per l’85% mentre il 15% viene eliminato in urina. Il riassorbimento avviene per il 70 % a livello del tubulo prossimale dove si svolge l’inibizione da parte del PTH. Effetto finale del PTH:
<Fosfato plasmatico e >Ca2+ plasmatico].
A livello intestinale:
!il PTH stimola la secrezione della vitamina D con un’azione più lenta rispetto al PTH (interviene nelle carenze croniche della mancanza di calcio come osteopenia e osteoporosi). Il PTH a diffe- renza del calcitriolo ha un effetto molto veloce (difatti esso agisce principalmente in casi di man- canza acuta di calcio come diarree, infezioni, carenza nella dieta, anoressia e dieta prolungata, ma anche per piccoli aggiustamenti nel corso della giornata), stimolando la secrezione di una serie di proteine che aumentano il riassorbimento intestinale di calcio
CALCITRIOLO
La vitamina D3 può essere ottenuta:
1. dall’alimentazione: introduciamo il colecalciferolo che nel fegato subisce una reazione di idrossilazione in posizione 25 (25-idrossi colecalciferolo), successivamente nei reni ad opera della 1-alfa-idrossilasi si trasforma della sua forma attiva 1,25-diidrossicolecalciferolo 2. dal colesterolo, trasformato in 7-deidrocolesterolo e successivamente grazie all’azione dei
raggi UV in colecalciferolo. Spesso anche se non introduciamo con la dieta la vitamina D, gra- zie all’esposizione ai raggi UV riusciamo a ottenerne quantità sufficiente. Inoltre dal momento che essa è importante per la mineralizzazione dell’osso è consigliata l’esposizione solare ai bambini in eta prepuberale.
La mancanza cronica di calcio può essere curata:
• introducendo calcio nella dieta (latte, latticini e deri- vati)
• introducendo direttamente vitamina D
Nel fegato si aggiunge un ossidrile, quindi 25- idrossivitaminaD3.
Nel rene, un secondo enzima, l'1-alfa-idrossilasi stimolato da PTH, aggiunge l'altro ossidrile ottenendo la diidrossivitaminaD3 che è la vitamina D3 attiva, quella che ha effetti biologici.
L'1-alfa-idrossilasi è anche stimolato dall'abbassamento del fosfato plasmatico, quindi un effetto opposto a quello del PTH. Questa è la prima grande differenza tra questi due ormoni.
Il PTH, quindi, agisce indirettamente sull'intestino tramite la vitamina D3 che agisce sull'assorbimento di calcio.
Se agisse soltanto il PTH verrebbe persa una grande quantità di fosfato con le urine quindi, ci deve essere un altro ormone che ha effetto opposto, ed è la vitamina D3 che ha effetti simili sia sul fosfato che sul calcio.
Cosa fa il colecalciferolo (vitamina D3 attiva)?
1.aumenta l'assorbimento intestinale di calcio (stimolando la sintesi di tutte le proteine carrier, una tra tutte la calbindina);
2.in accordo col PTH, facilita il riassorbimento renale di calcio;
3.in modo antagonista rispetto al PTH, facilita il riassorbimento renale di fosfato;
4.mobilizza calcio depositato dall'osso e c o n t e m p o r a n e a m e n t e i n d u c e l a mineralizzazione delle ossa con nuovi minerali.
Quindi, per aumentare il calcio plasmatico, la vitamina D3 mobilizza il calcio dall'osso ma, in toto, ha un effetto di mineralizzazione, rendendolo più duro, forte e resistente. La v i t a m i n a D r i e s c e a f a v o r i r e s i a l a mineralizzazione dell'osso che la mobilizzazione del calcio perché nella mobilizzazione agisce d i r e t t a m e n t e s u l c a l c i o m e n t r e n e l l a mineralizzazione agisce sul fosfato: la presenza di fosfato e di calcio, contemporaneamente, p e r m e t t e l a f o r m a z i o n e d i c r i s t a l l i d i idrossiapatite, il principale costituente inorganico dell’osso. PTH non agisce sulla mineralizzazione perché, abbassando il fosfato, il risultato netto è riassorbimento di osso e aumento di Ca plasmatico.
La mancanza di vitamina D è la prima causa di frattura, soprattutto nell'osteoporosi e risulta fondamentale nel bambino in cui, nel caso di carenza di essa e di luce, va incontro a rachitismo caratterizzato da gambe arcuate, statura non elevata, ossa che si piegano, specialmente quelle degli arti inferiori. Nell'adulto si chiama osteomalacia ma non è cosi rilevante. Per questo motivo, in Svezia, essendoci poca luce, molti prodotti sono supplementati con le vitamine D.
Nell'intestino il calcio, quando è sufficiente, viene riassorbito per via paracellulare. Quando è poco il calcio nella dieta, e c'è vitamina D, viene stimolata la sintesi di alcune proteine:
•calbindina che lega il calcio e lo trasporta all'interno;
•calcio-ATPasi che lo espelle verso gli interstizi e quindi verso il plasma.
Riassumendo, la vitamina D per aumentare il riassorbimento di calcio induce la captazione di calcio dall'intestino sia tramite i canali per il calcio, sia tramite la calbindina, che ha 4 siti di legame per il calcio e sia attraverso la calcio-ATPasi. La vitamina D, in quanto steroide, può influenzarne la sintesi agendo direttamente a livello intracellulare. Quindi intervengono la vitamina D, gli enzimi epatici, Il rene.
L'effetto finale è l'aumento del calcio plasmatico, che a sua volta blocca l'ormone PTH con un meccanismo retrogrado di feedback negativo. Il PTH viene liberato dalle paratiroidi in seguito ad un abbassamento di calcio; gli stessi recettori sono poi quelli che inibiscono la secrezione di PTH quando il livello di calcio si rialza.
L'ormone per l'ipercalcemia, invece, non è assolutamente rilevante per l'uomo in quanto è condizione molto più rara dell'ipocalcemia.
L'ipercalcemia viene controllata esclusivamente dalla calcitonina, prodotta dalle cellule C della tiroide, che ha effetto opposto a quello della vitamina D, riducendo il fosfato e il calcio plasmatico.
Se le cellule C vengono rimosse della tiroide le
conseguenze ipercalcemiche sono innocue mentre, se vengono rimosse le paratiroidi, le conseguenze ipocalcemiche possono essere pericolose.
La calcitonina aumenta calcio plasmatico attraverso:
• un minor riassorbimento dall'osso;
• un minor riassorbimento di calcio e di fosfato dal rene.
Il risultato finale è un abbassamento sia del calcio che del fosfato plasmatico.
Ipocalcemia tetanica: tetano in seguito all'abbassamento del calcio plasmatico.
Il paziente si presenta con la muscolatura delle mani, muscoli facciali e a volte anche laringei (può indurre coma per soffocamento) contratti. Quello che succede a livello cellulare è che il sodio sostituisce il calcio nell'entrare nella cellula, portando ad un abbassamento della soglia di eccitabilità sia del nervo che del muscolo. Possono quindi sopraggiungere vere e proprie contrazioni tetaniche.
Ad esempio, il paziente con diarrea prolungata arriva al pronto soccorso perché ha degli spasmi muscolari e perché ha l'addome contratto: è ipotizzabile che vi sia un’ipocalcemia tetanica piuttosto pericolosa e quindi va introdotto subito calcio.
In linea del tutto teorica, in un individuo, il bilancio del calcio è in equilibrio. In genere vengono introdotti circa
1000 mg di calcio con la dieta, più circa 150 mg provengono dalle secrezioni intestinali, biliari e pancreatiche per un totale di 1150 mg. Di questo calcio, 800 mg vengono persi con le feci e solo 350 mg vengono assorbiti, grazie alla vitamina D; al bilancio si aggiunge quello dal riassorbimento osseo controllato dal PTH e inibito dalla calcitonina.
Esistono altri ormoni che regolano l'omeostasi del calcio:
• gli estrogeni e gli androgeni che hanno un effetto protettivo sull'osso; un loro calo può causare, in età prepuberale, un rallentamento della crescita ossea mentre in età adulta osteoporosi;
• il cortisolo favorisce l'escrezione renale di calcio e quindi, sull'osso, ha un effetto di impoverimento; l'ipersecrezione, quindi, può causare osteoporosi e per questo motivo, i soggetti sottoposti a terapie cortisoniche massicce croniche, devono controllare il loro livello di calcio e di mineralizzazione ossea.
OMEOSTASI DEL GLUCOSIO
L’omeostasi del glucosio è cosi importante perché rappresenta la prima fonte di energia; l’insuli- na è da sempre l’ormone più studiato e il suo recettore il primo ad essere clonato. I meccanismi di funzionamento sono stati ampiamente studiati e tuttora vengono studiati tutti i processi di trasdu- zione del segnale, proprio perché il diabete, soprattutto il diabete mellito è sempre stata una malat- tia gravissima sin dai tempi dei greci.
Il pancreas endocrino corrisponde all’ 1-2% dell’intero pancreas che è quindi diviso in gruppi di cel- lule endocrine specializzate, gli isolotti di Langerhans dal nome del fisiologo tedesco che scoprì per primo l’esistenza di tali cellule. Le isole di Langerhans sono ghiandole endocrine molto va- scolarizzate e innervate.
Esistono quattro tipi di cellule specializzate:
- Cellule alfa più esterne che secernono glucagone;
- Cellule beta al centro, sono le più abbondanti, re- sponsabili della secrezione di insulina. Nei casi gravi di diabete non controllabili o poco controllabili con insulina, si sta procedendo con terapie innova- tive, come l’impianto di cellule staminali che pos- sano riprodurre cellule beta del pancreas;
- Cellule sparse di tipo D che sono responsabili del- la secrezione di somatostatina pancreatica;
- Cellule F responsabili della secrezione di un poli-
peptide pancreatico, ormone dall’effetto modulatorio su altri ormoni di recente scoperta e che si sta ancora studiando.
Le cellule più importanti sono ovviamente le cellule alfa e le cellule beta che secernono rispettiva- mente glucagone e insulina, ormoni tra loro antagonisti che provvedono all’omeostasi del glucosio.
[Domanda potrebbe essere sul pancreas in quanto si può parlare sia della sua attività esocrina nel secernere il succo pancreatico che della sua attività endocrina]
Il processo di secrezione deve essere molto veloce: l’ingestione di cibo causa un innalzamento di glucosio ematico e immediatamente viene secreta insulina. Una grande vascolarizzazione assicu- ra che il 10 % del flusso ematico pancreatico raggiunga gli isolotti di Langerhans nonostante rap- presentino solo il 2% dell’intero organo. Estremamente vascolarizzato ma anche innervato: si trova un’innervazione adrenergica, colinergica e peptidergica.
Se non c’è glucosio in circolo e il pasto è molto ricco di proteine e grassi ma poco di zuccheri, ini- ziano reazioni di Beta ossidazione: dagli acidi grassi quindi soprattutto dai lipidi, si formano i co- siddetti corpi chetonici che vengono usati come substrato energetico alternativo al glucosio. Atten- zione l’unica parte del corpo che usa esclusivamente glucosio è il cervello, quindi è fondamentale un adeguato apporto di glucosio a livello cerebrale.
Glicogenolisi: scissione delle riserve di glicogeno epatico e innalzamento del glucosio ematico.
Quando il glucosio è in eccesso viene immagazzinato sottoforma di glicogeno da parte del fegato.
Gluconeogenesi: formazione di glucosio da substrati non glucidici. Nei muscoli anche la degrada- zione delle proteine in amminoacidi può dare luogo ad un substrato da cui si può ottenere gluco- sio.
Esistono due modi per avere glucosio: dalla dieta e da neo-sintesi. [Gluconeogenesi, glicogeno- lisi, glicogeno-sintesi e beta-ossidazione sono termini che devono essere noti se si parla di omeo- stasi del glucosio.]
L’insulina è talvolta definita l’ormone della sazietà, poiché non si ha secrezione di insulina a di- giuno. L’insulina viene secreta subito dopo un pasto ed è anche l’ormone che predomina nei pe- riodi post-prandiali. Al contrario il glucagone è l’ormone classico del periodo interprandiale, periodo di digiuno.
L’insulina è l’ormone della sazietà perché:
- aumenta l’ossidazione del glucosio, cioè ren- de disponibile il glucosio come riserva energeti- ca;
- stimola la glicogeno-sintesi: il glucosio in ec- cesso viene sintetizzato in glicogeno;
- stimola la sintesi di grasso e la sintesi protei- ca.
Dopo aver mangiato, immediatamente il pancreas secerne insulina e questo permette l’uso del gluco- sio e la sua captazione. Siccome l’insulina viene secreta dopo un pasto ha effetto anche sulle protei-
ne stimolando la sintesi proteica e sui grassi favorendo la formazione di depositi di grasso per cui è giustamente chiamato l’ormone dell’abbondanza.
Al contrario nel digiuno, tra un pasto e l’altro, il primo ormone ad essere secreto fisiologicamente è il glucagone:
- stimolando la glicogeno-lisi, scinde le riserve di glucosio;
- stimola gluconeogenesi;
- stimola la beta-ossidazione cioè la chetogenesi, tipica del periodo interprandiale. I tessuti inizia- no ad usare come substrato energetico corpi chetonici e, se lo stato di digiuno prosegue a lungo, si può avere una lieve acidosi per l’ac- cumulo di corpi chetonici.
È stato visto recentemente che nel modulare l’omeostasi di glucosio è più importante il rappor- to dei due ormoni anziché la secrezione di insu- lina e di glucagone prese singolarmente.
Immediatamente dopo un pasto si ha il picco di glucosio a cui segue un picco di insulina. Infatti l’innalzamento di glucosio ematico è il primo sti- molo diretto alla cellula beta pancreatica per se- cernere insulina. In realtà esiste uno stimolo an- ticipatorio dovuto alla secrezione di peptide ga- stro-inibitorio GIP che secreto a livello intestinale poco prima della digestione, provoca un lieve aumento di insulina. Nei periodi interprandiali invece aumenta il glucagone che però non rag- giunge mai picchi tipici dell’insulina, e l’insulina diminuisce molto.