CAPITOLO 2 Risultati e discussione CAPITOLO 1 Introduzione e scopo di questo lavoro di Tesi Riassunto Indice

I

Indice

Riassunto

CAPITOLO 1 Introduzione e scopo di questo lavoro di Tesi

1.1 Le reazioni di cross-coupling

1.2 Catalisi omogenea e catalisi eterogenea: vantaggi e svantaggi

1.3 Cenni sulle alchinilazioni tipo Sonogashira

1.3.1 Considerazioni generali 5

1.3.2 Catalizzatori supportati in alchinilazioni tipo Sonogashira 7 1.3.3 Alchinilazioni tipo Sonogashira condotte su alogenuri alchenilici come

…………substrati 14

1.3.3.1 Considerazioni generali e importanza dell’impiego di alogenuri

………alchenilici in queste reazioni 14 1.3.3.2 Alchinilazioni tipo Sonogashira di alogenuri alchenilici condotte con

………l’ausilio di catalizzatori supportati 18

1.4 Scopo del lavoro di Tesi

CAPITOLO 2 Risultati e discussione

2.1 Prime prove esplorative effettuate su alogenuri alchenilici

2.2 Studio sull’alchinilazione di 2-bromo-1-alcheni

2.2.1 Ottimizzazione delle condizioni di reazione con 2-bromo-1-ottene (6a) come

…………substrato 31

2.2.2 Studio di reattività con 2-bromo-1-propene (6b) come substrato 34 2.2.3 Prove sul 2-bromo-1-propene (6b) con alchini diversi da 7a 39

2.3 Studio di reattività con (E)-1-alo-1-alcheni

2.3.1 Prove su (E)-1-iodo-1-ottene (14) 41

2.3.2 Studio di reattività con 1-bromo-1-alcheni 47

2.4 Studio sui bromoacrilati come accettori in alchinilazioni tipo

……

Sonogashira promosse da catalizzatori supportati

……..2.4.1 Impiego di bromoacrilati in sintesi organica come omologanti C3 52

……..2.4.2 Preparazione dell’ (E)-3-bromoacrilato di metile (5g) 55

II

……..2.4.4 Discussione sul tentativo di sintesi 62

2.5 Conclusioni e futuri sviluppi

Ringraziamenti

CAPITOLO 3 Parte sperimentale

3.1 Informazioni generali

…...3.1.1 Strumentazioni 71

3.2 Preparazione dei precursori

…...3.2.1 Procedura generale per le idroalluminazioni-bromurazioni 72

…………3.2.2.1 (E)-1-bromo-1-dodecene (5b) 72

…………3.2.2.2 (E)-1-(2-bromoetenil)cicloesene (5c) 73

…………3.2.2.3 (E)-1-bromo-4-triisopropilsilil-1-butene (5d) 73

…...3.2.2 Sintesi dell’(E)-3-bromoacrilato di metile (5g) 74

…………3.2.2.1 Acido (E)-3-bromoacrilico (5f) 74

…………3.2.2.2 (E)-3-bromoacrilato di metile (5g) 74

……3.2.3 Procedure di sililazione degli alchinoli 75

………….3.2.3.1 4-triisopropilsililossi-1-butino (7e) 75

………….3.2.3.2 1-tertbutildimetilsililossi-1,1-dimetil-2-propino (7h) 75

……3.2.4 Procedura per la preparazione dell’(E)-1-iodo-1-ottene (14) 76

………….3.2.4.1 Catecolborano (16) 76

………….3.2.4.2 Acido (E)-1-otten-1-ilboronico (17) 77

………….3.2.4.3 (E)-1-iodo-1-ottene (14) 77

……3.2.5 Procedura di monosililazione dell’idrochinone (20a) 78

……3.2.6 Prove per la sintesi dell’asparenidiolo (19) 79

………….3.2.6.1 Protezione del 4-iodofenolo (21) 79

………….3.2.6.2 Prove di alchinilazione tipo Sonogashira con trimetilsililacetilene

……….(7j) dello iodofenolo protetto 25 79

3.3 Studio sulle alchinilazioni tipo Sonogashira con catalizzatori

…..

supportati

……3.3.1 Procedura generale delle alchinilazioni tipo Sonogashira di ioduri e bromuri

………….alchenilici condotte in assenza di solvente 80

……3.3.2 Procedura generale delle alchinilazioni tipo Sonogashira di ioduri e bromuri

III

……3.3.3 Procedura generale delle alchinilazioni tipo Sonogashira sul

2-bromo-1-…………ottene (6a) condotte con KI come additivo 82

……3.3.4 Procedura generale delle alchinilazioni tipo Sonogashira sul

2-bromo-1-…………..ottene (6a) condotte in EtOH 82

……3.3.5 Procedura generale delle alchinilazioni tipo Sonogashira sul 3-bromoacrilato

………….di metile (5g) condotte in presenza di Cu 83

……3.3.6 Isolamento dei prodotti 83

3.4 Determinazione delle lisciviazioni dei catalizzatori

IV

Riassunto

Nell’ambito delle reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio, le reazioni tipo Sonogashira hanno da tempo assunto una particolare importanza. Infatti, oltre a permettere l’accesso a classi di composti di notevole interesse applicativo, quali enini e arilalchini, sono dotate di intrinseche caratteristiche di economicità, praticità e greenness (una su tutte, il non impiego di composti organometallici preformati in quantità stechiometrica).

La reazione, nella versione originale di Sonogashira-Hagihara, prevedeva la co-catalisi di Pd e Cu, che permette condizioni di reazione molto blande ed efficienti. Tuttavia, più o meno contemporaneamente, Cassar e Heck proposero separatamente altri due protocolli di reazione che si basavano sull’uso di solo Pd come catalizzatore. La versione copper-free richiedeva però condizioni più drastiche e risultava meno efficiente, perciò venne trascurata, almeno in un primo momento.

Inizialmente reazioni tipo Sonogashira erano condotte con catalizzatori omogenei, in grado di garantire spesso alte rese e selettività, fino a far reagire substrati difficili come i cloruri arilici. Tuttavia, a partire dagli anni ’90 ha preso sempre più piede lo studio sull’impiego di catalizzatori supportati, che sono intrinsecamente meno efficienti, ma sono anche più compatibili con le istanze della green chemistry; infatti il metallo si trova in una fase diversa rispetto a reagenti e solventi (almeno a fine reazione, il che è la cosa più importante da un punto di vista applicativo) e quindi tende a contaminare in misura minore il prodotto finale (fondamentale soprattutto per composti di interesse farmacologico). Inoltre, molti catalizzatori supportati possono essere riciclati anche più volte (atom economy). Parallelamente, per gli stessi motivi di economicità, praticità e greenness, sono tornati in voga anche gli studi su alchinilazioni tipo Sonogashira catalizzate da solo Pd (o reazioni di Cassar-Heck, più comunemente chiamate “Sonogashira copper-free”).

Reazioni tipo Sonogashira classiche sono state intensivamente applicate in sintesi organica, sia con accettori arilici che con accettori alchenilici. Tuttavia, mentre con substrati arilici esiste un gran numero di studi di reattività sia con catalizzatori omogenei che con catalizzatori supportati, con i substrati alchenilici esistono pochi studi specifici su catalizzatori omogenei, e addirittura nessuno su catalizzatori supportati. Infatti gli alogenuri alchenilici sono considerati più reattivi di quelli arilici: in base a questo, ciò che funziona con accettori arilici dovrebbe funzionare, anche meglio, con alogenuri alchenilici. In catalisi omogenea questo è generalmente vero, in quanto si opera in condizioni di reazione molto blande, ma non esiste

V

conferma del fatto che ciò sia vero anche con catalizzatori supportati. C’è da dire, inoltre, che gli alogenuri alchenilici presentano una serie di problemi rispetto a quelli arilici: sono infatti meno facili da reperire e anche da manipolare, essendo spesso meno stabili.

Dato che comunque gli accettori alchenilici sono una classe di composti importanti dal punto di vista sintetico, e la loro reattività in alchinilazioni con catalizzatori supportati non è mai stata esplorata, scopo di questo lavoro di Tesi è stato quello di studiare in modo mirato la reale fattibilità di reazioni tipo Sonogashira copper-free in presenza di alogenuri alchenilici, con basse dosi di semplici catalizzatori supportati e in condizioni pratiche, economiche e

green basate su una serie di studi precedenti, in cui in simili condizioni eravamo riusciti a

promuovere reazioni tipo Sonogashira su ioduri e bromuri arilici.

Inizialmente sono state fatte alcune prove esplorative su due accettori di riferimento: l’(E)-β-bromostirene (5a) e il 2-bromo-1-ottene (6a), usando come 1-alchino il fenilacetilene (7a). Da queste prove è subito emerso che la presunta maggiore reattività degli alogenuri alchenilici non è così scontata, anche se con il 2-bromo-1-ottene (6a) sono stati ottenuti risultati incoraggianti. Sulla base di ciò, è stato deciso di escludere gli alogenuri alchenilici aromatici (come 5a), e di concentrarsi invece su quelli alifatici, anche per restringere un possibile campo di studi enorme e di fatto ancora del tutto inesplorato.

Con il 2-bromo-1-ottene (6a) sono stati ottenuti buoni risultati, in particolare in condizioni

solventless, ma anche in DMF/H2O 4:1; andamento confermato, anche se con risultati più modesti, con un altro 2-bromo-1-alchene, il 2-bromo-1-propene (6b), con cui sono stati ottenuti risultati mediamente positivi anche con altri 1-alchini, diversi da 7a. Nel corso di queste prove, i catalizzatori [eccezion fatta per il Pd(PPh3)4/PS (4)] hanno mostrato generalmente basse lisciviazioni di Pd dal supporto, anche in condizioni solventless [specialmente il FibreCat 1007 (1) e il Pd EnCat 40 (2)].

Partendo dalle migliori condizioni trovate per i 2-bromo-1-alcheni, è stato testato come substrato anche l’1-iodo-1-ottene (14). Questo ioduro alchenilico è risultato in grado di dare, come prevedibile, reazioni più veloci rispetto ai bromuri, ma ha dato luogo anche a una maggiore formazione di sottoprodotti, il che si è tradotto spesso in un abbassamento delle rese, che comunque in vari casi restano buone.

Sorprendentemente, gli 1-bromo-1-alcheni testati si sono invece rivelati estremamente meno reattivi dei 2-bromo-1-alcheni, dando luogo a conversioni non complete nemmeno in tempi molto lunghi e, conseguentemente, a rese basse a causa della formazione di sottoprodotti.

VI

E’ stato quindi deciso di provare come substrato l’(E)-3-bromoacrilato di metile (5g), sia per verificare l’eventuale influenza di un gruppo fortemente elettronattrattore come quello estereo sul decorso della reazione, ma anche perché tale molecola rappresenta un blocco da costruzione molto importante e versatile (un omologante C3), nell’ottica della sintesi di composti (in particolare stereodefiniti) di interesse applicativo. Purtroppo, specie nelle condizioni di reazione necessarie per l’impiego di catalizzatori supportati, 5g è risultato troppo reattivo verso ammine secondarie nucleofile (per esempio la pirrolidina) e addirittura verso ammine terziarie. Per promuovere la reazione di Sonogashira su questo accettore è stato perciò necessario aggiungere un sale di Cu (I) all’ambiente di reazione e aumentare il carico catalitico di Pd, sempre però operando con catalizzatori supportati. In questa serie di prove il miglior catalizzatore è risultato il Pd-Cu/PVPy (24, preparato via Metal Vapour Synthesis).

Infine, è stata tentata la sintesi dell’asparenidiolo (18) un composto bioattivo, estratto da una pianta di asparago e mai sintetizzato. A tale scopo è stato progettato uno schema sintetico che prevede come stadio chiave proprio un’alchinilazione tipo Sonogashira sull’(E)-3-bromoacrilato di metile (5g).

Purtroppo non siamo riusciti a realizzare buona parte dello schema sintetico progettato, ma, come sopra citato, abbiamo studiato in dettaglio la reattività di 5g, riuscendo a trovare efficienti condizioni di reazione con catalizzatori supportati, anche se in presenza di rame come co-catalizzatore.

E’ da rilevare anche che tutte le prove effettuate su vari tipi di bromuri e ioduri alchenilici rappresentano in assoluto le prime alchinilazioni che si possono trovare in letteratura riguardanti l’uso di catalizzatori supportati in condizioni così pratiche, economiche e green; addirittura, sulla maggior parte dei tipi di alogenuri alchenilici utilizzati in questo lavoro di Tesi non sono mai stati descritti tentativi di alchinilazioni tipo Sonogashira promosse da catalizzatori supportati. Anche se non sempre sono stati ottenuti risultati positivi, l’argomento è ancora tutto da studiare in modo più approfondito, e ci sono ancora notevoli margini di miglioramento.