Introduzione e scopo della tesi

Introduzione e

scopo della tesi

I composti eterociclici azotati, ossigenati e solforati rivestono un ruolo fondamentale tra le sostanze che possiedono attività biologiche e farmacologiche. Molte vitamine, alcaloidi, farmaci, droghe e altri composti contengono anelli eterociclici recanti atomi di azoto, ossigeno e zolfo. Tra gli esempi significativi citiamo la nicotinammide, la tiamina (vitamina B1), la piridossina (vitamina B6), la biotina (vitamina B8), la chinina e la morfina, la stessa penicillina, la cocaina, la caffeina e i loro analoghi strutturali.

Molti alcaloidi di origine naturale sono caratterizzati dalla presenza, nella loro struttura, del nucleo isoindolinonico [Figura 1].

NH O

Figura 1

In particolare, composti contenenti lo scheletro dell’isoindolinone sono stati estratti da piante del genere Papaver1 (narceina) e del genere Fumaria2 (fumaridina, fumaramina e

fumaramidina) [Figura 2] ed hanno mostrato promettenti proprietà nel trattamento di malattie della pelle e del sistema gastrointestinale.

NH O OR1 R2O OR3 OR4 N FUMARIDINA R1, R2 = _CH2_ R3,R4 = _CH2_ FUMARAMINA R1 = R2 = CH3 R3,R4 = _CH2_ FUMARAMIDINA R1 = R2 = _CH2_ R3 = R4 = _CH3 NARCEINA R1, R2 = CH3 R3,R4 = _CH2_ Figura 2

Composti isoindolinonici, infatti, manifestano spesso attività biologica e farmacologica. Alcuni di essi sono risultati attivi nel trattamento di patologie causate dall’eccesso di trigliceridi nel sangue3-5 (trombosi, infarti, ictus), altri sono potenziali agenti terapeutici per la cura di tumori quali mielomi e linfomi6.

Gli isoindolinoni risultano particolarmente interessanti anche dal punto di vista industriale. I pigmenti caratterizzati da un nucleo isoindolinonico, infatti, hanno generalmente un colore brillante giallo-arancio, possiedono elevata resistenza a diversi solventi organici e vengono

N O R N O Ar R PIPERIDINE N B N N OH Ar Ar Ar SUBPORFIRINE N O Y O N R2 SPIROCOMPOSTI N O R BENZAZEPINE Y COOR' Z COOR' R1 Schema 1

Alla luce delle proprietà biologiche e farmacologiche, nonché della loro versatilità sintetica, numerosi gruppi di ricerca si sono occupati dello sviluppo di metodologie di preparazione per l’ottenimento di isoindolinoni. In particolare, i 3-alchilidenisoindolinoni possono essere preparati a partire da substrati polifunzionali (acido 2-acetilbenzoico8, N-acil-2-bromoben-zammidi12, 2-ariletinilbenzonitrili13, 2-formilbenzonitrili14, 2-trimetilsililetinilbenzammidi15) o da derivati eterociclici facilmente accessibili (isobenzofuranoni16,17 e ftalimmidi4,5)

[Sche-ma 2]. N O Y R Br N O Y O R CN Ar O O R O NHY TMS reazioni di "cross-coupling" O CHO CN R1 R2 O OH Z 1. acido 2-acetilbenzoico 2. N-acil-2-bromobenzammidi 3. 2-ariletinilbenzonitrili 4. 2-formilbenzonitrili 5. 2-trimetilsililetinilbenzammidi 6. isobenzofuranoni NY O O 7. ftalimmidi rif. 8 rif. 12 rif. 13 rif. 14 rif. 15 rif. 4,5 rif. 16,17 rif. 18-21 Schema 2

Più recentemente sono state messe a punto metodologie sintetiche che si basano su reazioni di “cross-coupling” tra opportuni reagenti, promosse da catalizzatori a base di metalli di transizione (Pd, Cu, Rh). L’accoppiamento è spesso seguito da una reazione spontanea di ciclizzazione intramolecolare che rende queste metodiche particolarmente vantaggiose. In questo ambito sono state sviluppate reazioni di attivazione del legame C–H tra arilmetilchetoni e isocianati N-sostituiti18, “cross-coupling” di Suzuki-Miyaura tra o-gem-dialovinilbenzammidi e acidi ariliboronici19 e reazioni domino Suzuki-Miyaura-Heck che coinvolgono inammidi opportunamente funzionalizzate20.

Un metodo altamente regio- e stereoselettivo per la sintesi di 3-arilmetilidenisoindolinoni si basa su reazioni di Sonogashira tra alchini terminali (arilici, eteroarilici e alchilici) e ioduri o bromuri arilici opportunamente funzionalizzati, in presenza di un catalizzatore a base di palladio – generalmente Pd(PPh3)4 – e di CuI come cocatalizzatore21 [Schema 3]. Inoltre, a seconda delle condizioni sperimentali impiegate e della natura dell’alchino, in alcuni casi la ciclizzazione avviene spontaneamente.

I NHR2 O + R1 Pd(PPh3)4 cat. / CuI Et3N / DMF 60°C / 5 h NHR2 O R1 EtONa EtOH N R1 R2 O R1 = Ph, p-MeOPh, m-ClPh, TMS, CH2OH, CMe2OH

R2 _{= H, Me, Bn, Ph, p-MePh, p-MeOPh, m-ClPh} R3 _{= H, OMe} R4 = H, OH, OMe R3 R4 R3 R4 R3 R4 Pd(PPh3)4 cat. / CuI Et3N / DMF 80°C / 15 h N R1 R2 O R1 = Ph, p-MeOPh R2 _{= p-MePh, p-MeOPh, m-ClPh} Schema 3

Nel laboratorio dove è stato svolto questo tirocinio, da alcuni anni vengono studiate reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative tra arilalchini opportunamente funzionalizzati e ioduri arilici in presenza di monossido di carbonio, allo scopo di ottenere composti eterociclici di varia natura [Schema 4].

XH n PdCl2(PPh3)2 cat. ArI / CO X n

[Schema 5, Processo B] si sono ottenuti prodotti eterociclici di natura isocromanica con

con-versione quantitativa e con completa stereoselettività verso la formazione dei composti Z22.

OH Processo A 100% O Processo B 100% O OH 0,2 mol% PdCl2(PPh3)2 20 atm CO, Et3N 100°C, 24 h + ArI + CO + ArI + CO Ar O Ar O Schema 5

Successivamente23, la stessa metodologia è stata estesa alla sintesi di isoindoline 3-(2-aril-2-ossoetilden)-sostituite [Schema 6]. In questo caso è risultata determinante, per la buona riuscita della reazione, la natura dell’azoto in posizione benzilica. In effetti, quando la reazione è stata condotta con 2-etinilbenzilammina (R = H, Schema 6) si è osservata la formazione di materiale pecioso di non chiara composizione. Operando invece con la 2-etinilbenzilammina protetta con il raggruppamento t-butossicarbonilico (R = Boc, Schema 6) la reazione ha condotto al prodotto atteso seppur dopo tempi di reazione più lunghi. Impiegando il tosile (R = Ts, Schema 6) come gruppo protettivo, invece, la reazione ha permesso la completa conversione dei substrati nelle corrispondenti isoindoline che sono state recuperate chimicamente pure con rese del 45-72%, indipendentemente dalle caratteristiche stereoelettroniche dei gruppi presenti sullo iodoarene.

NHR + + _CO PdCl2(PPh3)2 (0,2 mol%) toluene / Et3N 100°C / 2-24 h N R Ar O R = H, Boc, Ts Ar = Ph, p-MeOC6H4, o-MeOC6H4 1-naftile, p-ClC6H4, p-CNC6H4 ArI _100% resa 45-72% Schema 6

Visti i promettenti risultati ottenuti in queste indagini22,23 e l’elevato interesse sintetico dei prodotti generati mediante le reazioni di ciclocarbonilazione, con il presente lavoro di tesi ci siamo proposti di indagare la possibilità di estendere il processo di Sonogashira ciclocarbonilativo alla formazione di composti isoindolinonici funzionalizzati. In particolare, la nostra attenzione è stata inizialmente rivolta all’impiego, come substrato, della 2-etinilbenzammide (R = H, Schema 7), per poi estendere lo studio della reazione anche a composti aventi il raggruppamento ammidico protetto come tosilderivato (R = Ts, Schema 7) o arilderivato (R = Arʹ, Schema 7), allo scopo di valutare l’influenza della natura del gruppo NHR sulla chemio- e stereoselettività del processo ciclocarbonilativo. Le esperienze saranno condotte con ioduri arilici caratterizzati da differenti proprietà sia steriche che elettroniche e

verrà ulteriormente indagata la possibilità di impiego di bromuri arilici, particolarmente vantaggiosi dato il loro minor costo e la loro più bassa tossicità rispetto ai corrispondenti iododerivati. NHR + + _CO N R Ar O R = H, Ts, Ar' X = I, Br

Ar = Ph, p-MeOC6H4, o-MeOC6H4, p-MeC6H4, o-MeC6H4 1-naftile, p-ClC6H4, p-CNC6H4

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ArX

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[22] Luca Giannotti, Tesi di Laurea, 2011, Pisa. [23] Elisa Meucci, Tesi di Laurea, 2012, Pisa.