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Abbreviazioni IX

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Academic year: 2021

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(1)

RIASSUNTO I

ABSTRACT V

Abbreviazioni IX

INTRODUZIONE 1

CAPITOLO1. ILMORBO DI ALZHEIMER. 3

1.1 L’Alzheimer disease (AD). 3

1.2 Neuropatologia. 4

La proteina tau e gli aggregati neurofibrillari. 5 Il peptide β-amiloide emeccanismi ad esso correlati. 6

CAPITOLO2. APPROCCIO TERAPEUTICO. 11

Memantina. 11

CX516. 12

Inibitori della β-secretasi, della γ-secretasi e delle chinasi. 13 Antiaggreganti e modulatori dell’amiloide. 13

Chelanti di metalli. 14

Antinfiammatori. 14

Farmaci che diminuiscono il livello di colesterolo: le statine. 15

Il futuro:il vaccino. 15

CAPITOLO3. SISTEMA COLINERGICO. 19

3.1 Sistema colinergico e AD. 19

Terapie. 19

3.2 Le Colinesterasi. 20

3.3 L’Acetilcolinesterasi. 22

Funzione. 22

Forme molecolari. 24

TcAChE. 24

CAPITOLO4. STRUTTURA TRIDIMENSIONALE della TcAChE. 27

4.1 Struttura generale. 27

4.2 Sito attivo e meccanismo catalitico. 30

4.3 La gola aromatica. 32

4.4 Sito periferico. 35

4.5 Cisteina libera. 36

4.6 Un enzima dinamico. 36

CAPITOLO5. INIBITORI dell’AChE. 41

5.1 Classificazione degli inibitori in base al meccanismo di azione.

Importanza della risoluzione delle strutture cristallografiche dei complessi cristallini AChE-inibitore. 41 5.2 Inibitori che si legano covalentemente all’AChE: organofosfati

e carbammati. 42

(2)

Organofosfati. 42

Carbammati. 44

Mf268. 45

Rivastigmina. 46

5.3 Inibitori reversibili. 50

Edrofonio. 50

Decametonio. 50

Tacrina. 50

E2020. 53

Huperzina e derivati. 53

Galantamina. 56

OGGETTO DELLA TESI. 59

RISULTATI E DISCUSSIONE 61

CAPITOLO6. STRUTTURA CRISTALLOGRAFICA DEL COMPLESSO TRA LA TcAChE ED IL NUOVO FARMACO

GANSTIGMINA (CHF-2819). 63

6.1 Introduzione. 63

6.2 Struttura cristallografica della TcAChE in complesso con la

ganstigmina. 64

Risultati. 64

Discussione. 70

CAPITOLO7. STRUTTURA CRISTALLOGRAFICA DEL

COMPLESSO TRA LA TcAChE E LA N

1

,N

8

-

BISNORCIMSERINA:UNA QUESTIONE APERTA. 77

7.1 Introduzione. 77

7.2 Struttura cristallografica della TcAChE in complesso con la

nor-eserolina. 78

Risultati. 78

Discussione. 85

CAPITOLO8. STRUTTURA CRISTALLOGRAFICA DEL COMPLESSO TRA LA TcAChE E GLI INIBITORI SPH-1371 E

SPH-1373. 93

8.1 Introduzione. 93

8.2 Struttura cristallografica del complesso tra la TcAChE e

l’SPH-1371. 99

Risultati. 99

Discussione. 101

8.3 Struttura cristallografica del complesso tra la TcAChE e

l’SPH-1373. 105

Risultati. 105

(3)

Discussione. 108

CONCLUSIONI 113

SEZIONE SPERIMENTALE 117

CAPITOLO 9.MATERIALI E METODOLOGIE 119

9.1 Preparazione della resina utilizzata nella purificazione della

TcAChE tramite cromatografia di affinità. 119 9.2 Sintesi del ligando di affinità. 119

Quaternizzazione dell’acido m-dimetilamminobenzoico. 119

Reazione di scambio ioduro-bromuro. 119

9.3 Derivatizzazione della fase stazionaria. 120

9.4 Purificazione della TcAChE. 121

9.5 Misurazione dell’attività della TcAChE. 126

9.6 Cristallizzazione della TcAChE. 128

9.7 Formazione dei complessi tra la TcAChE ed i quattro inibitori. 130 9.8 Spettro NMR del composto N

1

, N

8

-bisnorcimserina. 132

9.9 Raccolta dati. 132

Luce di Sincrotrone. 132

Temperature criogeniche e crioprotezione. 134

9.10 Processamento dei dati. 135

9.11 Determinazione delle strutture. 139

Sostituzione molecolare. 139

Fitting ed affinamento delle strutture. 140

Validazione. 142

Appendice A. Cristallizzazione di proteine. 144 Appendice B. Calcolo della densità elettronica. 150

BIBLIOGRAFIA 157

RINGRAZIAMENTI 177

CURRICULUM VITAE ET STUDIORUM 181

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