4. SINTESI DI “CARBA” ANALOGHI DEGLI ALLIL EPOSSIDI
DERIVATI DAL
D
,
L
-ALLALE E
D
,
L
-GALATTALE
4.1 Introduzione
I carbazuccheri, analoghi carbaciclici dei veri zuccheri, sono una famiglia di pseudo zuccheri che presenta particolare interesse sia dal punto di vista chimico che biologico. L’attenzione rivolta verso questi sistemi, in cui l’ossigeno endociclico è sostituito da un gruppo metilenico, è legata soprattutto alla capacità di dare carba-oligosaccaridi, caratterizzati da un’elevata stabilità in vivo, resistente alle condizioni dell’idrolisi enzimatica. Analogamente agli azazuccheri, i carbacicli sono da tempo oggetto di numerosi studi per la loro capacità di inibire le glicosidasi e glicosiltransferasi. Come già accennato in questa tesi (Capitolo 1), strutture carbacicliche sono presenti in numerosi composti sia naturali che sintetici, tra cui l’acarbosio (Precose®), attualmente impiegato nella cura del diabete insulino-indipendente, e il voglibosio (Basen®) che, grazie alla sua elevata capacità di inibire sucrasi e maltasi, è anch’esso utilizzato dal 1994 in Giappone contro il diabete (Figura 4.1).2
OH HO HN OH HO O H3C HO OH O O HO OH O OH O HO OH OH OH HO HO OH OH N H HO OH OH acarbosio voglibosio
Ultimamente i carbazuccheri insaturi sono stati argomento di studi e ricerche relative agli analoghi strutturali e isosteri dei nucleosidi. I cicloesenilnucleotidi sono la nuova classe emergente di nucleosidi carbaciclici in cui l’anello furanosico è sostituito da un anello cicloesenico. Tale struttura conferisce stabilità rispetto alla degradazione chimica ed enzimatica grazie all’assenza del centro anomerico e alla presenza del doppio legame che induce una flessibilità all’anello paragonabile a quella del furano. Da un punto di vista stereoelettronico, il doppio legame C-C può avere la stessa funzione dell’atomo di ossigeno in un furanosio. La risultante interazione π→σ* C1’- N, mima l’effetto anomerico di un nucleoside naturale e riduce
considerevolmente la differenza di energia fra i vari conformeri dell’anello cicloesenico. Pertanto questi nucleosidi sono flessibili dal punto di vista conformazionale e possono essere considerati come isosteri dei nucleosidi naturali.
È stato anche ampiamente dimostrato che questi composti possono essere interessanti agenti antivirali. La D-cicloesenilguanina, ad esempio presenta un effetto inibitorio del virus
Herpes Simplex, simile a quello dei già noti antivirali aciclovir e ganciclovir (Figura 4.2). 21,22,23
OH HO HO NH N N N O NH2 D-cicloesenilguanina OH HO B HO O 1' B HO HO Nucleoside naturale Cicloesenilnucleoside 1'
Figura 4.2. Cicloesenilnucleoside, isostero del nucleoside presente in natura.
In considerazione delle importanti proprietà biologiche di questi composti, ultimamente si è assistito ad un interesse crescente nei confronti di tali carboidrati mimetici. Per questo si è mostrato interessante approfondire la reattività di tali strutture in previsione di un loro utilizzo terapeutico.
4.2 Sistema carbaciclico
Gli studi condotti in precedenza nel nostro laboratorio avevano indicato come gli epossidi
2.1α e 2.1β fossero degli eccellenti glicosil donatori sopratutto nelle reazioni di glicosilazione di
alcooli (O-nucleofili). Infatti, utilizzando condizioni di reazione caratterizzate dalla presenza di solo un piccolo eccesso di alcool (3 equiv) in un solvente non nucleofilo (benzene, THF, MeCN) era possibile ottenere una reazione completamente 1,4-regio- e stereoselettiva che portava all’ottenimento del solo corrispondente alchil O-glicoside avente la stessa configurazione (α o β) dell’epossido di partenza (α o β). Si assisteva, in altre parole, ad un processo di glicosilazione, non catalizzato e direttamente substrato-dipendente (Schema 4.1). Facendo uso di glicosil accettori costituiti da monosaccaridi parzialmente protetti, quali il diaceton-D-glucosio ed
l’1,2:3,4-di-isopropiliden-α-D-galattopiranosio, questa reazione aveva pure permesso di
sintetizzare in modo completamente regio- e stereoselettivo corrispondenti 1,4- e 1,6-disaccaridi costituiti da unità monosaccaridiche diverse.5,6
O HO OR O O ROH (3 equiv) MeCN 2.1αααα α−O-glicoside BnO BnO O HO OR O O MeCN 2.1ββββ β−O-glicoside
BnO ROH (3 equiv) BnO
Schema 4.1. Glicosilazione substrato-dipendente di alcooli con gli epossidi 2.1α e 2.1β.
La versalità e la intrinseca efficacia del processo di glicosilazione individuato e messo a punto nel nostro laboratorio, era poi stata dimostrata dalla individuazione di un altrettanto efficace processo di glicosilazione ripetitivo che, facendo uso di glicosil accettori opportunamente studiati e sintetizzati, aveva permesso di costruire, come di consueto in modo completamente stereoselettivo substrato-dipendente, 1,6-di- e –trisaccaridi e, potenzialmente, oligosaccaridi superiori, caratterizzati dalla ripetizione della medesima unità monosaccaridica, come mostrato in Schema 4.2. I sistemi oligosaccaridici così ottenuti, grazie alla presenza del
doppio legame, avrebbero poi potuto essere opportunamente ed ulteriormente funzionalizzati a dare sistemi oligosaccaridici di interesse biologico.24
O O 2.1ββββ BnO O BnO HO O O HO O O HO OR O BnO HO O O HO OR 1,6-disaccaride 1,6-trisaccaride
Schema 4.2. Costruzione di 1,6-di e trisaccaridi da epossido 2.1β.
A questo punto era sorto l’interesse a verificare la possibilità di trasferire la procedura di O-glicosilazione ripetitiva instaurata sugli epossidi di tipo 2.1α e 2.1β anche su corrispondenti sistemi carbaciclici ovvero su corrispondenti sistemi in cui l’ossigeno endociclico dei “veri” monosaccaridi viene ad essere sostituito da un gruppo metilenico, come gli epossidi diastereoisomeri 4.1α e 4.1β, i carba-analoghi dei corrispondenti epossidi diastereoisomeri glical-derivati 2.1α e 2.1β (Figura 4.3). O O 2.1ββββ BnO O O O O BnO BnO BnO 2.1αααα 4.1αααα 4.1ββββ
Figura 4.3. Epossidi 4.1α e 4.1β , i carba-analoghi, rispettivamente di 2.1α e 2.1β.
In questo caso, i carba-oligosaccaridi che avrebbero potuto essere sintetizzati con gli epossidi 4.1α e/o 4.1β, avrebbero costituito degli interessanti carba-analoghi di corrispondenti “veri” oligosaccaridi, con possibili, interessanti applicazioni quali mimetici degli stessi, in grado di inibirne l’eventuale corrispondente attività biologica (Schema 4.3).
BnO BnO O HO O HO OR α o β α o β 4.1ββββ BnO BnO O HO O HO OR α o β α o β 4.1αααα
Schema 4.3. Costruzione di 1,6-“carba-disaccaridi”dagli epossidi 4.1α e 4.1β.
Il programma di ricerca prevedeva quindi che, successivamente alla sintesi degli epossidi
4.1α e 4.1β, sarebbe stato condotto un preliminare esame della reattività degli stessi, in termini di
regio- e stereoselettività, in reazioni di addizione nucleofila. Questo studio avrebbe riguardato inizialmente gli O-nucleofili, quali gli alcooli, che risultano essere più interessanti per i nostri interessi rivolti alla sintesi di carba-oligosaccaridi (Schema 4.3). Per questa finalità, costituisce infatti importanza centrale verificare se e quanto sia possibile ottenere con gli O-nucleofili una regioselettiva addizione 1,4 ed, eventualmente, con quale grado di stereoselettività (α o β). In fase ulteriormente successiva, questo studio preliminare avrebbe riguardato anche altri nucleofili, quali i C-, N-, ed S-nucleofili. In questo modo sarebbe stato possibile ottenere una visione complessiva della reattività di questi nuovi sistemi allil ossiranici ciclici che, oltre ad essere utile per ulteriori fini sintetici, se messa a confronto con quella osservata nel caso degli epossidi 2.1α e
2.1β, avrebbe fornito interessanti informazioni sulle ragioni, anche strutturali, che sono alla base
del probabile diverso comportamento chimico di questi sistemi allil ossiranici.
4.3 Reattività dei sistemi allilici e principio HSAB.
Questa indagine presentava anche un interessante risvolto che a noi appariva di un certo interesse.
Come già evidenziato nelle pagine precedenti, in un generico sistema allilico, tra cui anche il sistema allil ossiranico, l’attacco nuceofilo può avvenire teoricamente, come qui sotto mostrato, sul carbonio vinilico C(1) [regioselettività C(1) o regioselettività-1,4 nel sistema allil ossiranico]
o alternativamente sul carbonio allilico C(3) [regioselettività C(3) o regioselettività-1,2 nel sistema allil ossiranico] che costituiscono i due siti reattivi di tutti i sistemi allilici (Schema 4.4).25
O LG 1 3 1 2 3 4 Nu -C(1) C(3) Nu -C(1) C(3) Nu Nu OH Nu OH Nu
regioselettività C(1) regioselettività C(3) regioselettività 1,4 regioselettività 1,2 1 3 1 3 1 3 3 1
Schema 4.4. Regioselettività delle reazioni di addizione nucleofila a sistemi allilici e allil ossirani.
In questo contesto la diversa regioselettività osservata potrebbe essere messa in relazione, ed in questo modo giustificata, alla diversa natura hard/soft dei siti reattivi stessi [C(1) e C(3)] e del nucleofilo-base impiegato, tenendo presente che un nucleofilo-base soft reagisce preferenzialmente con il sito soft, mentre un nucleofilo-base hard reagisce preferenzialmente con il sito hard del sistema allilico (principio HSAB).26
Mettere a confronto la reattività, o meglio la regioselettività delle reazioni di addizione nucleofila osservata nei due sistemi allil ossiranici derivati da glicali, quali gli epossidi 2.1α e
2.1β, con i corrispondenti sistemi “carba”, costituiti dagli epossidi 4.1α e 4.1β avrebbe potuto
permettere di verificare quanto la teoria hard/soft possa essere utilizzata al fine di giustificare la regioselettività osservata nei due sistemi allilici messi a confronto in particolare e, più in generale, nei sistemi allil ossiranici.
Le conoscenze relative alla natura hard/soft dei siti reattivi di un sistema allilico e di un sistema allil ossiranico sono, fino a questo momento, stabilite nel seguente modo.
Studi condotti nel 1987 da parte di un gruppo di ricercatori spagnoli sul classico sistema allil ossiranico costituito dal monoepossido dell’1,3-cicloesadiene (sistema A) facendo uso della teoria perturbazionale e di calcoli MNDO (Modified Neglect of Differential Overlap), avevano indicato come in un sistema di questo tipo, il carbonio C(1) fosse il sito soft, mentre al carbonio
C(3) corrispondesse il sito hard. Questi studi costituiscono tuttora gli unici studi disponibili in questo senso per quanto riguarda i sistemi di tipo A.27
O O O O LG Sistema A 1(Soft) 3(Hard) 1 1 3 3 Sistema B Sistema C
Schema 4.5. Siti hard e soft nei sistemi allilici.
Facendo riferimento alla Dott.ssa Lucilla Favero del nostro Dipartimento abbiamo voluto esaminare il medesimo sistema A, costituito dal monoepossido dell’1,3 cicloesadiene, facendo uso di un approccio diverso che utilizza la teoria “AIM”(Atom In Molecules) di Bader28 e prende in considerazione la dimensione del bacino Vol(Ω)C(1) e la variazione di carica e di volume tra la
struttura come tale [N(Ω)C(1) con N elettroni] ed il corrispondente radicale anione [N(Ω)C(1)- con
N+1 elettroni], associate al singolo atomo. Questa teoria consiste in un’analisi di natura topografica della densità elettronica di una molecola, per cui si identificano delle superfici che delimitano aree specifiche chiamate bacini atomici, in cui si possono calcolare le densità elettroniche associate a ciascun atomo della molecola.
Nel nostro caso in cui andiamo ad esaminare siti elettrofili, un sito è più soft se associato ad un volume di bacino maggiore e ad una maggiore variazione di carica e di volume passando dalla struttura base al radicale anione. Al tempo stesso un sito risulterà più hard se associato ad una maggiore carica risultante positiva [q(Ω) = Z(Ω)-N(Ω)C(1)]. I dati ottenuti per sistema
carbaciclico A sono riportati in Tabella 4.1. Come si può vedere anche mediante questo approccio, diverso dal precedente, il carbonio C(1) risulta ancora essere il sito soft, in quanto ad esso è associato un volume corrispondente ed una variazione di carica ∆N(Ω)C(1) e di volume
∆Vol(Ω)C(1) più elevati rispetto a quanto calcolato per il carbonio C(3) (Tabella 4.1, entries 7,14,
Sistema A). Inoltre, la carica risultante del sito C(1) è debolmente negativa (-0.06), mentre è positiva (+0.328) al carbonio C(3), indicando come quest’ultimo sia da considerare il sito hard.
Tabella 4.1. Dati relativi al C(1) e C(3) per il sistema carbaciclico A e per il sistema eterociclico B, ottenuti
mediante la teoria AIM di Bader.
entry sistema A sistema B
1 N(Ω)C(1) 6.060 5.506 2 N(Ω)C(1)- 6.146 5.566 3 Vol(Ω)C(1) 84.673 73.207 4 Vol(Ω)C(1)- 98.964 82.532 5 ∆N(Ω)C(1) +0.086 +0.06 6 ∆Vol(Ω)C(1) +14.291 +9.325 7 Z(Ω)-N(Ω)C(1) -0.06 +0.494 8 N(Ω)C(3) 5.672 5.676 9 N(Ω)C(3)- 5.694 5.699 10 Vol(Ω)C(3) 59.499 59.570 11 Vol(Ω)C(3)- 62.449 62.698 12 ∆N(Ω)C(3) +0.022 +0.023 13 ∆Vol(Ω)C(3) +2.550 +3.128 14 Z(Ω)-N(Ω)C(3) +0.328 +0.324
Per quanto riguarda il sistema B, corrispondente al più semplice sistema allil epossido derivato da glicali, non sono al momento disponibili in letteratura calcoli rivolti a definire la natura hard/soft dei corrispondenti siti reattivi C(1) e C(3), evidenziati nello Schema 4.5. In mancanza di dati certi, fino a questo momento era stato arbitrariamente trasferito sul sistema B quanto precedentemente assunto da vari autori, tra cui Ferrier stesso,29 relativamente al sistema allilico C di cui è evidente la estrema somiglianza e corrispondenza con il sistema B. Ebbene, per il sistema C era stato indicato come il C(1) costituisse il sito hard ed il C(3), costituisse il sito soft. In altre parole veniva attribuita a questi due siti potenzialmente più reattivi, una natura hard/soft opposta rispetto a quella assegnata ai corrispondenti siti del sistema A. L’unico inconveniente legato a questa attribuzione hard/soft nel sistema C era dovuto al fatto che le conclusioni raggiunte non erano frutto di un appropriato calcolo teorico bensì derivanti da una semplice constatazione sperimentale. Così, poichè nella reazione di riarrangiamento allilico di Ferrier in sistemi riconducibili a C era stato osservato come basi-nucleofilo hard, quali gli alcooli,29 attaccassero sempre il C(1), mentre basi-nucleofilo soft, come i tioli,30 attaccassero
regolarmente il C(3) ne derivava automaticamente che il primo, il C(1), dovessere essere considerato il sito hard ed il secondo, il C(3), il sito soft del sistema allilico.
Il trasferimento di questa attribuizione hard/soft, stabilita sul sistema C, ai risultati da noi nel tempo ottenuti sul sistema B costituito dagli epossidi 2.1α e 2.1β,5,6 aveva indicato come ad alcune positive corrispondenze si accompagnassero anche consistenti divergenze. Così ad esempio gli alcooli e gli alcoolati metallici (O-nucleofili e basi hard) e le ammine (N-nucleofili e basi hard) erano risultati attaccare regolarmente ed esclusivamente il C(1) ed i tioli (S-nucleofili e basi soft) erano risultati attaccare largamente, anche se non esclusivamente, il C(3) in accordo ed a conferma della natura hard e soft di questi siti. Al contrario alcoolati non metallici (O-nucleofili e basi hard) erano risultati attaccare esclusivamente il C(3) ed i litio alchili e la specie cianuro (C-nucleofili e basi soft) erano risultati attaccare esclusivamente il C(1) in aperto contrasto con l’attribuzione data a questi siti ottenuta, per semplice trasferimento sul sistema B delle considerazioni precedentemente fatte sul sistema C.5,6
Evidentemente sulla reattività del sitema B entrano in gioco altri fattori, quali ad esempio gli effetti di coordinazione substrato-nucleofilo, come ampiamente dimostrato dal nostro gruppo di ricerca, che prevalgono sulla dicotomia hard/soft, oppure la stessa non è da considerare così rigida come potremo essere tentati di pensare.
Poichè l’approccio AIM28 utilizzato dalla Dott.ssa Favero si era dimostrato valido quando applicato al sistema A, con ottenimento di un risultato corrispondente a quello precedentemente ottenuto mediante un approccio di tipo diverso (vedi sopra), abbiamo pensato di trasferire tale approccio anche al sistema B. I risultati ottenuti indicano come le differenze che potrebbero ragionevolmente permettere di stabilire la caratteristica hard/soft dei siti reattivi siano meno nette in B di quanto precedentemente trovato nel sistema A. Ne deriva che risulta difficile stabilire in questo sistema B quale dei due siti, tra il C(1) ed C(3), sia più nettamente hard rispetto all’altro. Infatti, mentre i valori più alti di ∆N(Ω)C(1) e di ∆Vol(Ω)C(1) indicano il C(1) del sistema A come
il sito soft (Tabella 4.1, entries 5,6, sistema A), lo stesso carbonio C(1) ed il C(3) hanno entrambi una parziale carica positiva risultante [+0.494 per C(1) e +0.324 per C(3)] (Tabella 4.1, entries 7, 14, sistema B) ad indicare come gli stessi siano da considerare al tempo stesso siti hard. Tutto questo spiegherebbe perché la regiochimica delle reazioni di addizione nucleofila a sistemi come
B sia difficilmente prevedibile con la sola teoria HSAB, come già gli stessi nostri risultati
Ora con il trasferimento dei nostri studi su un sistema allil ossiranico di tipo A, come quello costituito dagli epossidi 4.1α e 4.1β, non derivato da glicali, ma il più possibilmente simile agli epossidi glical-derivati 2.1α e 2.1β (sistema B), si potrebbero creare le condizioni idonee per verificare la corrispondenza o meno della teoria HSAB con la regioselettività che avremmo osservato in alcune reazioni di addizione ed analizzare le eventuali differenze con quanto da noi trovato nel tempo nelle corrispondenti reazioni condotte sul sistema B. Ci interessava verificare se la natura del nucleofilo, associata alle condizioni di reazione, potesse dar luogo ad una regioselettività in aperto contrasto con il principio HSAB, in un sistema di tipo A in cui, come abbiamo visto, la natura hard/soft dei siti reattivi è ragionevolmente ben definita.
4.4 Sintesi degli epossidi 4.1α e 4.1β.
Per poter eseguire questo studio, era innanzi tutto necessario disporre degli epossidi diastereoisomeri 4.1α e 4.1β per i quali niente era, al momento, presente in letteratura. La ricerca bibliografica effettuata allo scopo, aveva però indicato come il triacetato 4.9 ed il triolo 4.10 fossero noti 31e venissero preparati a partire dalla reazione di Diels-Alder tra il furano ed il metil acrilato.32-34 La sintesi era piuttosto lunga, ma garantiva la completa stereoselettività di tutti i passaggi e del triacetato 4.9, e quindi triolo 4.10 finale. Poichè la configurazione del triolo finale
4.10 era congruente con l’ottenimento dell’epossido 4.1β, abbiamo pensato di procedere come a
suo tempo fatto nel sistema glicale: sintetizzare prima l’epossido 4.1β e successivamente trasformare lo stesso nell’epossido 4.1α. Per quanto la sintesi del triacetato 4.9 e del triolo 4.10 fosse riportato anche in modo enantioselettivo, noi abbiamo ripetuto la sequenza sintetica nella sua forma racemica. Infatti per i nostri studi di regio- e stereoselettività relativa delle reazioni di addizione nucleofila agli epossidi 4.1α e 4.1β, non era assolutamente necessario disporre degli stessi in forma enantiomericamente arricchita.
O O OMe + HO OH HO BnO O 4.1ββββ BnO O 4.1αααα 4.10
Figura 4.4. Intermedi della via di sintesi degli epossidi 4.1α e 4.1β.
che non vengono separati, ma direttamente idrolizzati a miscela dei corrispondenti acidi carbossilici 4.3 endo ed 4.3 eso (Schema 4.6)
O COOMe BF3.Et 2O O O COOMe COOMe + NaOH 10% sol. acq. O O COOH COOH + O Br O C O 1) NaHCO3 2) Br2 1) LiAlH4/ THF O OH CH2OH 2) Ac2O O CH2OAc OAc Br Br Br AcO OAc HBr/AcOH 85°C Zn/AcOH OAc AcO Br NaOAc DMF 20% aq 100°C OAc AcO AcO 70%
4.2 endo 4.2 eso 4.3 endo 4.3 eso
4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 Br Br
Schema 4.6. Sintesi del triacetato 4.9.
L’aggiunta di bromo ad una soluzione alcalina (NaHCO3) di 4.3 endo ed 4.3 eso determina
l’intervento di una efficace reazione di bromolattonizzazione possibile solo nell’addotto 4.3 endo. Si ottiene così il bromolattone 4.4 che viene estratto con solvente organico, mentre l’addotto 4.3 eso viene perso nella fase acquosa sotto forma di corrispondente sale sodico.33 Il bromolattone
4.4 viene isolato, purificato per cristallizzazione e quindi ridotto con LiAlH4 a dare l’1,4 diolo 4.5
che viene acetilato al corrispondente bromo diacetato 4.6. Il trattamento del sistema biciclico costituito dal diacetato 4.6 con soluzione di HBr in AcOH produce una interessante reazione che trasforma lo stesso nel sistema cicloesanico (monociclico) costituito dal tribromo-diacetato 4.7 portante tutti i sostituenti in appropriata configurazione relativa utile per il proseguimento della via sintetica.33 Viene qui sotto riportato un ragionevole meccanismo in grado di razionalizzare questa trasformazione.
O Br OAc CH2OAc HBr AcOH O H CH2OAc OAc Br Br -δ+ OH Br Br OAc CH2OAc Br Br AcO HO AcO Br Br AcO O O H Me OH Br Br AcO O O CH3 OH HBr Br Br AcO O O CH3 OH2 Br -+ Br Br AcO OAc Br -H+ 4.6 4.7 D E' E'' F G H -H+ H+ +
Schema 4.7. Meccanismo di formazione del tribromo derivato 4.7 dal bromo diacetato 4.6.
Si ha inizialmente la scissione acida (HBr) del sistema eterociclico, così dopo protonazione dell’ossigeno etereo si ha l’attacco nucleofilo con inversione di configurazione sul carbonio meno ingombrato stericamente, come mostrato in D, in cui i due atomi di Bromo sono in relazione trans tra di loro, a dare i dibromo acetato E’. Nell’intermedio E’ viene persa la rigidità conformazionale del sistema biciclico, inizialmente presente in 4.6, e si ottiene un atipica struttura cicloesanica in cui il conformero E’’ presenta tutti i gruppi sostituenti in posizione equatoriale, costituendo, chiaramente, conformero più stabile. L’appropriata disposizione esistente tra il gruppo –OH in C(1) ed in gruppo –CH2OAc in C(6) determina, sotto la catalisi
acida, come mostrato in F, la formazione dell’ortoestere ciclico G, poi attaccato, dopo protonazione dal nucleofilo Br- sul più libero carbonio primario, come mostrato in H, a dare in tribromo-diacetossi derivato 4.7, prodotto finale della trasformazione. Tutti i gruppi sostituenti in
4.7 sono in appropriata relazione trans tra di loro.
Grazie alla relazione trans esistente tra i due atomi di Bromo direttamente legati all’anello cicloesanico, il trattamento di 4.7 con zinco polvere in AcOH a 70°C per pochi minuti determina una rapida reazione di eliminazione E2 con formazione del derivato cicloesenico 4.8 quale unico
Br Br Br AcO OAc Zn/AcOH OAc AcO Br AcONa DMF 20% aq 100°C OAc AcO AcO MeONa MeOH OH HO HO 4.7 4.8 4.9 4.10 OAc Br OAc ZnBr Br OAc Br Br OAc Br I 70°C
Schema 4.8.Trasformazione del tribromo-diacetato 4.7 nel triolo 4.10.
A questo punto non restava altro da fare che sottoporre la porzione alogenuro primario di
4.8 a reazione di sostituzione con AcONa in classiche condizioni SN2. Si ottiene in questo modo
il triacetato 4.9 che viene quindi saponificato al triolo 4.10.31
Il triolo 4.10 è stato quindi sottoposto al protocollo di monobenzilazione regioselettiva sul gruppo ossidrilico primario facendo uso di una base ingombrata quale LHMDS. Si ottiene in questo modo il monobenzil derivato 4.11 che viene a sua volta sottoposto al consueto protocollo di protezione/deprotezione (Schema 4.9). HO HO OH BnBr LHMDS BnO HO OH TBSCl DMF imidazolo BnO HO OTBS BnO MsO OTBS BnO MsO OH MsCl/Py t-BuOK BnO O MeCN TBAF Et2O 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.1ββββ 0°C
A questo scopo, il diolo 4.11 viene inizialmente trattato con t-butildimetilsilil cloruro (TBSCl) a dare il corrispondente derivato 4.12 monoprotetto sulla meno ingombrata funzionalità ossidrilica allilica. La successiva reazione di mesilazione (MsCl/Py) trasforma 4.12 nel corrispondente mesilato 4.13 poi deprotetto per mezzo del consueto protocollo TBAF/THF a dare il trans idrossimesilato 4.14. La ciclizzazione di 4.14 condotta in benzene anidro sotto catalisi alcalina (t-BuOK) conduce al desiderato epossido cis 4.1β in modo completamente regio- e stereoselettivo (Schema 4.9). L’epossido 4.1β si è dimostrato sufficientemente stabile tanto da poter essere isolato e conservato, anche se prudenzialmente a –15°C, per tempi anche lunghi.
Per la sintesi dell’epossido 4.1α abbiamo inizialmente proceduto secondo un protocollo già a suo tempo utilizzato per la trasformazione dell’epossido 2.1β nel diastereoisomero epossido
2.1α. Seguendo questo protocollo, l’epossido 4.1β viene inizialmente trasformato nel
corrispondente diolo trans 4.15 mediante idrolisi alcalina condotta con KOH/DMSO a 90°C (Schema 4.10). Il diolo trans 4.45, con la necessaria configurazione invertita sul C(3) rispetto all’epossido di partenza, viene quindi sottoposto al consueto protocollo già riservato al diolo trans 4.11: monoprotezione con TBSCl a dare il mono –OTBS derivato 4.16, con selettiva protezione del gruppo ossidrilico allilico, e successiva mesilazione (MsCl/Py) a dare il mesil derivato 4.17. La deprotezione di 4.17 (TBAF/THF) libera la funzionalità ossidrilica allilica con formazione del trans idrossi mesilato 4.18. La ciclizzazione di 4.18 in ambiente alcalino (t-BuOK) conduce al desiderato epossido 4.1α, che al pari del diastereoisomero epossido 4.1β, risulta essere sufficientemente stabile da poter essere isolato, manipolato e conservato anche per lungo tempo a bassa temperatura (- 15C).
BnO BnO BnO
BnO BnO BnO
O HO HO MsO MsO OH OTBS OH OTBS O KOH TBSCl DMSO 90°C imidazolo0°C MsCl/Py 0°C TBAF THF 0°C t-BuOK MeCN 4.1ββββ 4.1αααα 4.15 4.16 4.17 4.18
Schema 4.10. Sintesi dell’epossido 4.1α dall’epossido 4.1β.
Questa procedura di sintesi dell’epossido 4.1α per quanto nel complesso efficace, soffriva però di un limite non indifferente derivato dalla bassa resa (circa 50%) osservata nel primo passaggio, ovvero nello stadio relativo alla preparazione del diolo trans 4.15 per idrolisi alcalina dell’epossido 4.1β. Evidentemente, le condizioni di reazioni impiegate (KOH/DMSO 90°C), per quanto garantissero la necessaria regioselettività [attacco nucleofilo sul C(3)] ed anti stereoselettività consentendo l’esclusivo ottenimento del desiderato diolo trans 4.15, determinavano anche un certo grado di decomposizione dell’epossido di partenza 4.1β, con conseguente abbassamento della resa nel diolo trans 4.15. Abbiamo quindi cercato di trovare condizioni di reazioni che consentissero di ottenere il diolo trans 4.15 con rese più accettabili (Schema 4.10).
Pur continuando ad operare in ambiente alcalino, abbiamo pensato di cambiare la natura della base, ma i risultati non sono stati positivi: il potassio trimetil silanolato (Me3SiO-K+)5 non
ha condotto ad alcun risultato utile, mentre l’uso del AcONa in 20% H2O/ DMF (o in sola DMF)
a 100°C o del tetrabutil ammonio acetato (TBAAc) hanno condotto al diolo desiderato 4.15, ma ancora con resa non soddisfacente (circa 65-70%) (Schema 4.11).
Visto che le condizioni di idrolisi dell’epossido 4.1β condotte in ambiente alcalino, in quanto richiedenti l’uso di temperature elevate, non riuscivano a fornire un risultato completamente soddisfacente, abbiamo pensato di trasferirci a condizioni di apertura in ambiente acido. L’idrolisi acida dell’epossido 4.1β condotta in miscela THF/H2O in presenza di TsOH ha
prodotto però anch’essa un risultato non soddisfacente, conducendo ad una miscela costituita dal diolo trans desiderato 4.15 (70%) accompagnato però dal corrispondente prodotto di addizione
1,4, l’1,4 diolo 4.19 (30%), con ogni probabilità come miscela di entrambi gli stereoisomeri cis e trans. Ovvero in questo caso, la non corrispondenza con le nostre esigenze sintetiche derivava dal fatto che la reazione di idrolisi acida si dimostrava stereoselettiva verso il diolo trans 4.15, ma purtroppo anche non regioselettiva con formazione di prodotti non utili per la sintesi dell’epossido 4.1α (Schema 4.11). HO HO OH HO OH OH BnO BnO BnO + BnO O Composto di partenza K+ SiMe 3O -4.1ββββ AcONa o TBAAc DMF 20%aq H+/H 2O 4.15 (70%) 4.15 (70%) miscela diasteroisomerica di 4.19ααα e 4.19ββββα (30%)
Schema 4.11. Tentativi di preparazione del diolo trans 4.15 dall’epossido 4.1β in ambiente alcalino.
A questo punto abbiamo pensato di utilizzare un nucleofilo meno forte dell’acqua quale l’acido acetico al fine di minimizzare la formazione di prodotti regioisomeri. Un primo tentativo effettuato utilizzando una soluzione di AcOH acida per TsOH (0.2N) aveva condotto ancora una volta ad una miscela di prodotti regioisomeri. Al contrario, quando la stessa reazione di acetolisi veniva condotta facendo uso di una soluzione di AcOH in CH2Cl2 in presenza di TsOH (0.005
N), con un rapporto epossido/AcOH pari ad 1:3, si osservava con nostra soddisfazione una completa 1,2-regioselettività e completa anti stereoselettività con esclusivo ottenimento del trans idrossi acetato 4.20 che veniva recuperato dal grezzo di reazione in modo pressochè quantitativo e sufficientemente puro da poter essere utilizzato come tale nello stadio successivo (Schema 4.12).
L’ottenimento selettivo del trans idrossi acetato 4.20 attraverso un’unica reazione di acetolisi dell’epossido 4.1β semplificava notevolmente il processo di sintesi verso l’epossido
acetato 4.21 che può essere trasformato nell’epossido 4.1α in un unico stadio sintetico. Infatti il trattamento del trans mesilossi acetato 4.21 con t-BuOK determina, dapprima, la saponificazione del gruppo acetato con formazione intermedia della specie alcoolato allilica 4.21’ che per attacco nucleofilo, attraverso SN2 intramolecolare, sul carbonio adiacente portante il gruppo mesilossi,
determina la formazione dell’epossido 4.1α, che viene così ottenuto con una resa complessiva del 65%, per tre passaggi, a partire dal distereoisomero epossido 4.1β (Schema 4.12).
HO OAc BnO BnO O 4.1ββββ MsO O BnO BnO OAc AcOH CH2Cl2 TsOH MsCl/Py 0°C t-BuOK MeCN HO BnO HO OAc BnO + OAc AcOH/ TsOH 0.2 N 4.20 4.20 4.21 4.22 4.1αααα MsO BnO O O CH3 t-BuO -MsO O -BnO t-BuOK 4.1αααα 4.21'
Schema 4.12. Sintesi dell’epossido 4.1α a partire dall’epossido 4.1β e la sua acetolisi.
4.5 Reazioni di addizione nucleofila agli epossidi 4.1α e 4.1β: descrizione e
razionalizzazione dei risultati
O-Nucleofili
Lo studio del comportamento regio- e stereoselettivo dei due epossidi diastereoisomeri 4.1α e 4.1β è iniziato andando ad esaminare il loro comportamento con il MeOH, l’acido acetico e
l’acqua, presi come semplici esempi di O-nucleofili. Sono state esaminate diverse condizioni di reazione (ambiente alcalino, ambiente acido, diverso rapporto substrato/nucleofilo) i cui corrispondenti risultati sono stati riassunti nelle seguenti Tabelle 4.2 e 4.3. I risultati ottenuti con questi nucleofili sono abbastanza interessanti in quanto rendono chiara l’idea del comportamento chimico, anche diverso tra di loro, di questi sistemi ossiranici in termini di regio- e stereo selettività e della loro diversa reattività anche confrontata con quella del corrispondente sistema ossiranico di tipo glicale costituito dagli epossidi 2.1α e 2.1β.
Tabella 4.2. Regio- e stereoselettività delle reazioni di solvolisi dell’epossido 4.1β con O-nucleofili (MeOH, AcOH,
H2O).
entry condizioni di reazione T
(°C)
addotto 1,2-anti addotto 1,4
1 MeONa/MeOH 80 >99 <1 2 MeOH/H2SO4 0.2N t.a. 80 20 (sin/anti = 1:2) 3 MeOH/LiClO4 90°C 77 23a 4 MeOH/Cu(OTf)2 t.a. 75 25 a 5 D3+/MeOH in D2 (gas-phase) t.a. <1 >99 b 6 MeOH/TsOH/CH2Cl2 0.01Nc t.a >99 <1
7 AcOH/TsOH 0.2N t.a 77 23 (anti)
8 AcOH/TsOH/CH2Cl2d t.a. >99 <1
9 AcONa/DMF-H2O 90°C >99 (diolo 4.15) <1
10 TBAAc/DMF 90°C >99 (diolo 4.15) <1
11 KOH 2N/DMSO 90°C >99 <1
12 H2O/THF/TsOH t.a. 70 30 a
a La composizione sin/anti non è stata calcolata. b Rapporto sin/anti 1:4.
c
Rapporto epossido:MeOH = 1:6.
d
Tabella 4.3. Regio- e stereoselettività delle reazioni di solvolisi dell’epossido 4.1α con O-nucleofili (MeOH e
AcOH).
entry condizioni di reazione T(°C) addotto
1,2-anti addotto 1,4-sin addotto 1,4-anti 1 MeONa/MeOH 80 >99 <1 <1 2 MeOH/H2SO4 0.2N t.a. 32 44 24 3 MeOH/TsOH/CH2Cl2 0.01Na t.a 43 47 10 a Rapporto epossido:MeOH = 1:6.
Come si può osservare facilmente, le reazioni di solvolisi con O-nucleofili o non sono regioselettive e conducono a miscele di corrispondenti addotti 1,2 ed addotti 1,4, o sono regioselettive solo verso il corrispondente prodotto di addizione-1,2. Nel caso dell’epossido β, la completa 1,2-regioselettività è ottenuta solo in ambiente alcalino o in ambiente acido, ma in questo caso solo nella acetolisi e solo quando il nucleofilo, disperso in un solvente non nucleofilo (CH2Cl2), sia presente in piccola quantità rispetto all’epossido (6 equiv). Una completa
o, quantomeno, prevalente regioselettività 1,4 non è mai osservata. Così, la reazione di metanolisi di 4.1β condotta in ambiente alcalino (MeONa/MeOH) risulta essere non solo completamente 1,2-regioselettiva, ma anche completamente anti-stereoselettiva determinando l’esclusiva formazione del trans metossi alcool 4.23 (Tabella 4.2, entry 1). Quando la reazione di metanolisi viene condotta in ambiente acido (MeOH/H2SO4 0.2N), la reazione non si dimostra
più regioselettiva conducendo ad una miscela 80:20 del corrispondente addotto 1,2 e addotto 1,4. All’interno di questa miscela, mentre l’addizione 1,2 si dimostra completamente stereoselettiva con esclusiva formazione del trans metossi alcool 4.23, visto sopra, l’associato e competitivo processo di addizione 1,4 non si dimostra tale, e conduce alla formazione di entrambi gli addotti sin ed anti, il cis 1,4-metossi alcool 4.24 ed il trans 1,4-metossi alcool 4.25, ottenuti in rapporto circa 1:2 (entry 2, Tabella 4.2).
Mentre l’addizione 1,2-anti di nucleofili a sistemi allil ossiranici costituisce un comportamento tipico di questi sistemi, qualcosa di più va detto a proposito dell’addizione 1,4. Le richieste stereoelettroniche di una reazione di addizione-1,4 consistono nella necessità che l’orbitale p, che si sviluppa per rottura del legame C-O allilico, sia in grado di sovrapporsi con l’adiacente orbitale p dell’esistente doppio legame, in modo tale che si possa formare il legame π
del nuovo doppio legame. Questa richiesta stereoelettronica è parimenti soddisfatta sia che l’attacco nucleofilo avvenga dalla stessa parte (sin) o dalla parte opposta (anti) rispetto al legame C-O allilico (Figura 4.5).35
Figura 4.5. Razionalizzazione dell’attacco nuleofilo in C(1) dell’epossiodo 4.1β.
Così, in genere, la reazione di addizione-1,4 non è altamente stereoselettiva: l’attacco del nucleofilo può avvenire preferenzialmente sin o anti, dipendentemente dalla natura del nucleofilo, da effetti sterici (e quindi in genere dalla parte opposta rispetto all’anello ossiranico), e se la reazione di sostituzione è inter- o intramolecolare.
Il risultato ottenuto nella metanolisi acida dell’epossido 4.1β (entries 2,3,4,6, Tabella 4.2,), per quanto ancora insufficiente nei confronti di quelle 1,4 regioselettività, che rivestiva maggiore interesse per i nostri scopi sintetici (vedi sintesi di sistemi 1,6-oligosaccaridi, Paragrafo 4.2), era comunque incoraggiante in quanto non completamente 1,2-regioselettivo. C’era quindi speranza di poter incrementare la 1,4-regioselettività modificando opportunamente le condizioni di solvolisi acida. Questa aspettativa di incremento era alimentata anche da un risultato che avevamo ottenuto conducendo la medesima reazione di solvolisi in condizioni ambientali completamente diverse da quelle abitualmente impiegate in laboratorio (Schema 4.13).
HO BnO BnO O 4.1ββββ HO BnO HO OMe BnO + BnO HO OMe OMe OMe MeONa MeOH MeOH H2SO4 0.2N D3+/MeOH gas-phase MeOH/ CH2Cl2/ TsOH 4.23 (>99%) 4.23 (80%) 4.24 (5%) 4.25 (15%) 4.23 (>99%) + addotto 1,2-anti addotto 1,2-anti addotto 1,2-anti
addotto 1,4-sin addotto 1,4-anti 1 3 HO BnO HO BnO + OMe OMe 4.24 (20%) 4.25 (80%) addotto 1,4-sin addotto 1,4-anti
Schema 4.13. Reazioni di metanolisi dell’epossido 4.1β in ambiente acido e alcalino.
Così, traendo vantaggio da una collaborazione che è in corso da tempo tra il nostro gruppo ed il Prof. Gabriele Renzi della Università di Camerino, abbiamo fatto ripetere la medesima reazione, precedentemente condotta in fase condensata, anche in fase gassosa. Ovvero in questo caso la reazione è stata condotta in una atmosfera di deuterio (D2) contenente l’epossido 4.1β ed
il nucleofilo (MeOH), presente questo solo in piccola quantità (3 equiv). L’irradiazione della miscela in una 60Co 220 Gammacell produce l’acido di Brönsted gassoso D3+, necessario
catalizzatore della reazione di metanolisi.36 L’analisi della miscela grezza di reazione (GC-MS) ha mostrato, sorprendentemente, la presenza del solo prodotto di addizione 1,4 (entry 5, Tabella 4.2), come miscela circa 1:4 dell’addotto 1,4-anti e dell’addotto 1,4-sin. La reazione si dimostra, così, completamente regio selettiva verso il prodotto di addizione 1,4, anche se non stereoselettiva. La stereoselettività osservata era infatti dello stesso tipo di quella riscontrata nella reazione condotta in fase condensata, che però era regioselettiva verso il prodotto di addizione 1,2-anti (80%), qui assente completamente.
Visto il risultato estremamente interessante ottenuto in fase gassosa, abbiamo cercato di riprodurre, in qualche modo, le condizioni di reazione della fase gassosa anche in fase
condensata. Abbiamo così preparato una soluzione 0.01 N TsOH in un solvente non nucleofilo quale il CH2Cl2 ed abbiamo aggiunto tanto MeOH da far sì che, sulla base della quantità di
epossido e di soluzione che avremmo impiegato, il rapporto epossido/MeOH fosse pari a 1:6.37 Dopo 18 h a temperatura ambiente, la metanolisi condotta in queste condizioni conduce ad un unico prodotto che all’analisi 1H NMR è risultato corrispondere al metossi alcool 4.23 (entry 6, Tabella 4.2).
Ovvero, in altre parole, non solo non eravamo evidentemente riusciti a riprodurre in laboratorio le condizioni della fase gassosa, ma anzi veniva ottenuto un risultato, selettivo sì, ma verso il prodotto di addizione 1,2, già selettivamente ottenuto in ambiente alcalino (entries 1,6, Tabella 4.2), mentre a noi interessava poter avere un risultato selettivo nei confronti dell’ addizione 1,4. In questo senso, di fatto, le nuove condizioni di apertura in ambiente acido (MeOH/TsOH/CH2Cl2) avevano inaspettatamente peggiorato il risultato ottenuto con il semplice
e classico protocollo MeOH/H2SO4 0.2N.
Questo diverso comportamento regioselettivo in ambiente acido di un O-nucleofilo, dipendentemente dalla quantità dello stesso presente in soluzione, è stato osservato anche con l’acido acetico. Quando la reazione di acetolisi viene condotta in acido acetico, utilizzato come solvente, ed in presenza di TsOH (0.2N) la reazione non è regioselettiva e viene ottenuta una miscela circa 77:23 dell’addotto 1,2-anti, il trans 1,2-idrossiacetato 4.20, e dell’addotto-1,4-anti, il trans 1,4-idrossiacetato 4.22, ottenuti ciascuno in modo completamente stereoselettivo (entry 7, Tabella 4.2). Quando la stessa reazione viene ripetuta in presenza di solo una piccola quantità di nucleofilo (3 equiv) in un solvente non nucleofilo (CH2Cl2) in presenza di TsOH in modo da
avere un rapporto epossido:AcOH:TsOH = 1:3:0.05, la reazione diventa completamente 1,2-regioselettiva conducendo al solo trans 1,2-idrossi acetato 4.20 (Schema 4.14) (entry 8, Tabella 4.2).
O BnO 4.1ββββ HO BnO HO OAc BnO + OAc AcOH(6 equiv) CH2Cl2 TsOH 0.005N HO OAc BnO AcOH TsOH 0.2N 4.20 (77%) 4.22 (23%) 4.20 (>99%) addotto 1,2-anti addotto 1,2-anti addotto 1,4-anti 1 3
Schema 4.14. Reazioni di acetolisi acida dell’epossido 4.1β.
Questi due risultati molto simili ottenuti con il MeOH e l’AcOH costituiscono a nostro avviso una chiara dimostrazione della maggiore reattività del carbonio ossiranico allilico C(3) rispetto al carbonio vinilico C(1), terminale del sistema allilico, in reazioni di addizione nucleofila: l’addotto ottenuto per attacco nucleofilo sul C(3), già preponderante in presenza di un grande eccesso di molecole di nucleofilo, diventa l’unico addotto della reazione quando sia utilizzato solo un piccolo eccesso del nucleofilo stesso.
Questo comportamento dell’epossido 4.1β è decisamente diverso ed anzi contrasta con quello a suo tempo riscontrato con il corrispondente epossido glical-derivato 2.1β.6 Alla larga od esclusiva reattività sul C(3) osservata con O-nucleofili nel caso dell’epossido “carba” 4.1β fa contrasto la esclusiva reattività sul C(1) osservata con gli stessi nucleofili nel caso dell’epossido “glicale” 2.1β. Questo comportamento regioselettivo così marcatamente diverso tra i due epossidi può essere imputato solo all’unica differenza strutturale tra essi esistente, ovvero alla presenza dell’ossigeno endociclico in 2.1β. Evidentemente, gli effetti di risonanza associati al processo di apertura portano, nel caso dell’epossido 2.1β e grazie alla presenza dell’ossigeno endociclico, ad un maggiore sviluppo di carica positiva sul C(3), più distante dall’effetto induttivo –I del ex-ossigeno ossiranico, rispetto a quanto non accada nel caso dell’epossido “carba” 4.1β, come qui sotto riportato (Schema 4.15).
O
O
BnO O
HO
OMe
BnO BnO BnO
O HO OMe 2.1ββββ reattività al C(1) MeOH (3 equiv) MeCN MeOH (6 equiv) CH2Cl2 TsOH 4.1ββββ O O O O
BnO BnO BnO BnO
O
O O
O O O
HO HO
BnO BnO BnO BnO
H + + + + + + H+ 4.22 2.1ββββ 4.1ββββ - - -reattività al C(3) 1 3 3 1 addotto 1.4-sin addotto 1,2-anti
Schema 4.15. Diversa regioselettività nelle reazioni di metanolisi degli epossidi 2.1β e 4.1β.
Il comportamento dell’epossido diastereoisomero 4.1α con gli stessi O-nucleofili presenta caratteristiche simili a quelle già osservate con l’epossido 4.1β, con alcune significative differenze.
Innanzi tutto la metanolisi alcalina condotta in ambiente alcalino (MeONa/MeOH) è anche in questo caso completamente C(3)-regioselettiva ed anti stereoselettiva con esclusiva formazione del trans metossi alcool 4.26 (entry 1, Tabella 4.3). Dal canto loro, anche in questo caso la reazione di metanolisi in ambiente acido (MeOH/H2SO4 0.2 N) si è dimostrata non regioselettiva
e poco stereoselettiva conducendo ad una miscela di reazione costituita dal corrispondente addotto 1,2-anti [il trans metossi alcool 4.26 (32%)] accompagnato da una miscela del corrispondente addotto 1,4-sin (il cis metossi alcool 4.27) (44%) e addotto 1,4-anti (il trans metossi alcool 4.28) (24%), (entry 2, Tabella 4.3). Il comportamento dell’epossido 4.1α è quindi simile a quello precedentemente osservato con l’epossido 4.1β, con l’importante differenza che nel presente caso la regioselettività verso l’addizione 1,4 è decisamente prevalente (68%). L’uso di condizioni di reazione caratterizzate dalla presenza di quantità controllate di nucleofilo (CH2Cl2/MeOH/TsOH, 0.01 N) migliorano il risultato non per quanto riguarda la
nostro avviso particolarmente interessante tanto da rendere la reazione potenzialmente utile, se trasferita su un appropriato alcool primario, ai fini della costruzione di carba-oligosaccaridi che costituiva il punto di partenza della nostra indagine.
OMe OMe HO HO HO HO OMe OMe BnO
BnO BnO BnO BnO
O + + MeONa MeOH MeOH H2SO4 0.2 N MeOH CH2Cl2 TsOH 0.01 N 4.1αααα 4.26 (>99%) 4.26 (32%) 4.27 (44%) (24%)4.28 68% addotto 1,2-anti
addotto 1,2-anti addotto 1,4-sin addotto 1,4-anti 1
3
OMe
HO HO HO
OMe OMe
BnO BnO BnO
+ + 4.26 (43%) 4.27 (47%) (10%)4.28 57%
addotto 1,2-anti addotto 1,4-sin addotto 1,4-anti
Schema 4.16. Metanolisi dell’epossido 4.1α in ambiente acido e alcalino.
Questa inversa regioselettività osservata nelle reazioni degli epossidi 4.1α e 4.1β con MeOH, è a nostro avviso conseguenza di effetti conformazionali e stereoelettronici coinvolti nelle loro reazioni di apertura in ambiente acido.
Innanzi tutto dobbiamo tener conto della situazione conformazionale presente nei due epossidi: 4.1α e 4.1β. Sulla base di un esteso studio conformazionale teorico condotto nel nostro laboratorio, era stato calcolato come gli epossidi 4.1β e 4.1α esistano in soluzione essenzialmente nel loro corrispondente conformero 4.1β’ (>99%) e 4.1α’ (rapporto 99:1 con l’altro conformero
4.1α”) con la catena laterale (-CH2OBn) in posizione, rispettivamente, equatoriale ed assiale
medesima conformazione d’anello, con l’ossigeno ossiranico dalla stessa parte del gruppo metilenico allilico.
L’analisi conformazionale degli epossidi 4.1α e 4.1β inizialmente determinata attraverso lo studio teorico, sopra riportato, è stata successivamente confermata da un appropriato studio conformazionale attraverso l’esame dei loro spettri 1H NMR.
BnO O 4.1αααα O BnO 4.1ββββ = = OBn O BnO O 4.1ββββ' (>99%) (<1%)4.1ββββ'' 4.1ααα'α (99%) 4.1ααα''α (1%) BnO O OBn O
Schema 4.17. Equilibri conformazionali dei due epossidi 4.1α e 4.1β.
Su questa situazione conformazionale dei due epossidi si inserisce la loro particolare reattività in reazioni di addizione. Tenuto conto del fatto secondo cui l’apertura trans-diassiale di un anello ossiranico è da considerare il processo di apertura più largamente favorito in termini di contenuto energetico, si può vedere come questo si realizzi in modo estremamente efficace nell’epossido 4.1β. Infatti, in questo epossido, reagente praticamente attraverso il suo unico conformero 4.1β’, l’attacco diretto del nucleofilo sul C(3) a dare prodotti di addizione 1,2 corrisponde perfettamente alle caratteristiche di trans-diassialità richieste e non sembra risentire di alcun disturbo sterico (route a). Ne segue che l’addizione 1,2-anti, per quanto non costituisca l’unico processo di apertura attivo in questo epossido, sia largamente favorito e prevalga sulla competitiva addizione 1,4. Quest’ultima, poi, avviene in modo non selettivo, potendo procedere per attacco sul C(1), sia attraverso la faccia α che β del sistema insaturo (routes b e c) (Schema 4.18). A questo riguardo, la presenza del solo addotto 1,4-anti (23%, in miscela con il corrispondente addotto 1,2-anti, 77%, Tabella 4.2) nella reazione di acetolisi (AcOH/TsOH) può essere attribuito al fatto che la sua formazione corrisponde ad un più favorevole attacco nucleofilo pseudoassiale, (route c) fattore questo che può rivestire un ruolo determinate nel caso
OBn O 4.1ββββ' NuH H+ OBn O+ H NuH NuH NuH a c b -H+ route a OBn OH Nu = HO Nu BnO apertura trans-diassiale route b route c OBn OH Nu = HO Nu BnO OBn OH Nu = HO BnO Nu addotto 1,4-sin addotto 1,4-anti attacco pseudoassiale attacco pseudoequatoriale addotto 1,2-anti 1 3
Schema 4.18. Meccanismi di formazione dell’addotto-1,2-anti, -1,4-anti e -1,4-sin nelle reazioni di addizione
nucleofila dell’epossido 4.1β.
Nell’epossido 4.1α, la situazione è decisamente diversa. L’attacco nucleofilo sul carbonio ossiranico allilico C(3), attraverso il conformero largamente più stabile 4.1α’, corrisponde ai requisiti di trans-diassialità richiesti, ma è allo stesso tempo soggetto ad una interazione sterica 1,3-sin diassiale con il legame C(5)-C(6) (route a) (Schema 4.19). Ne segue che il processo di apertura a dare il corrispondente prodotto di addizione 1,2-anti risulterà alquanto rallentato, tanto da far sì che il regioisomero attacco sul C(1) (addizione 1,4) diventi competitivo fino a diventare l’attacco percentualmente prevalente (routes b e c). Per gli stessi motivi legati alla interazione 1,3-sin diassiale, si ricava come, all’interno dell’addizione 1,4, l’attacco 1,4-sin (route b) prevalga sul corrispondente attacco 1,4-anti (route c), per quanto il primo corrisponda ad un attacco di tipo pseudoequatoriale (Schema 4.19).
NuH H+ NuH NuH c b -H+ route a HO Nu BnO apertura trans-diassiale route c route b = HO Nu BnO = HO BnO Nu addotto 1,4-anti addotto 1,4-sin attacco pseudoassiale attacco pseudoequatoriale OBn O BnO O BnO O a -H+ -H+ BnO BnO BnO OH Nu OH OH Nu Nu addotto 1,2-anti = 1 3 H +
Schema 4.19. Meccanismi di formazione dell’addotto-1,2-anti, -1,4-anti e -1,4-sin nelle reazioni di addizione
nucleofila dell’epossido 4.1α..
Il tipo di reattività che abbiamo descritto per gli epossidi 4.1α e 4.1β nelle loro reazioni di addizione di O-nucleofili, viene ritrovata anche nelle loro reazioni con gli altri nucleofili, quali alcuni N-, S,- e C-nucleofili, come qui di seguito più succintamente descritto.
N-Nucleofili
Quali tipici esempi di N-nucleofili, è stata presa in esame la reazione con una ammina e con lo ione azide.
Tra le ammine è stata scelta, quale unico esempio, la dietil ammina. Il trattamento degli epossidi 4.1α e 4.1β con la dietilammina, in condizioni di protocollo A (ammina/nucleofilo come solvente della reazione), portava, anche dopo vario tempo, al recupero dell’epossido non reagito. Quando però la stessa reazione veniva ripetuta nelle medesime condizioni ma in presenza di un catalizzatore acido di Lewis, quale lo Sc(OTf)3, si otteneva una reazione di addizione
addotto-1,2-anti, il trans ammino alcool 4.29 dall’epossido 4.1α ed il diastereoisomero trans ammino alcool 4.30 dall’epossido 4.1β (Schema 4.20). Per quanto il risultato regio- e stereoselettivo sia il medesimo da entrambi gli epossidi, decisamente diversa si è dimostrata la loro reattività: la completa conversione dell’epossido 4.1β nel trans ammino alcool 4.30 richiedeva circa 24-36 ore a t.a., mentre per la completa conversione del diastereoisomero epossido 4.1α erano necessari tempi estremamente lunghi (10 giorni) alla stessa temperatura. Tutto questo a conferma della diversa reattività al carbonio ossiranico allilico C(3) di questi due epossidi, in conseguenza della loro situazione conformazionale, come precedentemente discusso (Schemi 4.18 e 4.19). O O HO NEt2 NEt2 HO BnO BnO BnO BnO Et2NH Sc(OTf)3 Et2NH Sc(OTf)3 4.1αααα 4.1ββββ 4.29 4.30 addotto 1,2-anti addotto 1,2-anti 1 3 3 1
Schema 4.20. Reazione di aminolisi degli epossidi 4.1α e 4.1β.
Non è invece al momento chiaro e/o giustificabile il motivo per cui non si ottenga alcuna traccia di corrispondenti prodotti di addizione-1,4.
La reazione di addizione della specie azide attraverso il protocollo acido NaN3/NH4Cl in
soluzione MeOH/H2O, si è dimostrata, con entrambi gli epossidi 4.1α e 4.1β, non regioselettiva,
ma al suo interno completamente anti-stereoselettiva. Si ottiene infatti, in entrambi i casi, una miscela di reazione costituita dal corrispondente prodotto di addizione 1,2-anti (il trans 1,2-azido alcool 4.31 da 4.1α ed il trans 1,2-azido alcool 4.34 da 4.1β) e prodotto di addizione 1,4-anti (il trans 1,4-azido alcool 4.32 da 4.1α ed il trans azido alcool 4.35 da 4.1β) in rapporto 8:2 e circa 1:1, rispettivamente da epossido 4.1β e da epossido 4.1α.
Come già osservato con gli O-nucleofili, nelle reazioni di azidolisi degli epossidi 4.1α e
di addizione 1,4 che però, in questo caso, non viene ottenuto come miscela di stereoisomeri, ma esclusivamente nella forma di corrispondente prodotto di addizione 1,4-anti. Fermo restando la consueta diminuita reattività al C(3) nell’epossido 4.1α, che determina un’aumenteta competitività in questo epossido dell’attacco nucleofilo sul C(1), con conseguente incremento del corrispondente addotto 1,4, i risultati ottenuti con la specie azide sono giustificati dalla preferenziale apertura trans diassiale dell’anello ossiranico con attacco sul C(3) e dal preferenziale attacco pseudoassiale sul C(1) (Schema 4.21) (Vedere anche Schemi 4.18 e 4.19, NuH= N3H)
O HO
N3
BnO NaN3 BnO
NH4Cl 4.1αααα TMSN3 Sc(OTf)3 MeOH/H2O + N3 HO BnO O BnO 4.31 4.32 4.33 (55%) (45%) 1 3
addotto 1,2-anti addotto 1,4-anti
O N3 HO BnO BnO 4.1ββββ TMSN3 Sc(OTf)3 NaN3 NH4Cl MeOH/H2O + HO N3 BnO N3 HO BnO 4.34 4.35 4.34
+ prodotto di non addizione non identificato
(80%) (20%)
1
3
addotto 1,2-anti addotto 1,4-anti
addotto 1,2-anti
La reazione degli epossidi 4.1α e 4.1β con la TMSN3, ovvero con il tipico reagente
fornitore di specie azide solubile nei solventi organici, non ha dato risultati incoraggianti. Innanzi tutto in entrambi i casi, il solo uso del TMSN3 porta al recupero dell’epossido non reagito. Era
quindi necessario, con entrambi gli epossidi, aggiungere un acido di Lewis quale lo Sc(OTf)3. In
queste condizioni, mentre l’epossido 4.1β conduce ad una miscela di reazione complessa da cui era possibile isolare l’1,2-azido alcool trans 4.34, quale unico prodotto di reazione, ed un prodotto di non addizione, di struttura apparentemente complessa, che non è stata ancora definita, l’epossido 4.1α conduce solo ad un prodotto di non addizione, il chetone insaturo 4.33 (Schema 4.21).
La formazione del chetone 4.33 quale unico prodotto della reazione dell’epossido 4.1α con TMSN3 in presenza di Sc(OTf)3 è un’ulteriore conferma della ridotta reattività di questo epossido
rispetto al diasteroisomero epossido 4.1β. A seguito della sua ridotta reattività, l’epossido 4.1α va incontro ad un processo di isomerizzazione con trasposizione al chetone 4.33, catalizzato dal forte acido di Lewis Sc(OTf)3, come qui sotto riportato. Che sia lo Sc(OTf)3 a determinare il
processo di isomerizzazione e non lo stesso TMSN3 è dimostrato dal fatto che, lasciato a contatto
con quest’ultimo reattivo anche per lunghi tempi (3 giorni), l’epossido 4.1α viene recuperato completamente non reagito. Solo dopo l’aggiunta dello Sc(OTf)3, si instaura il processo di
isomerizzazione che conduce al chetone 4.33, come sperimentalmente trovato (Schema 4.22).
BnO
BnO BnO BnO BnO
O O O H H O O + +
-H δ+ δ−Sc(OTf)3 Sc(OTf)3 Sc(OTf)3
-4.1αααα 4.33
1 3
Schema 4.22. Meccanismo di formazione del prodotto di non addizione 4.33 catalizzato dallo Sc(OTf)3 (LA).
S-Nucleofili
Il tiofenolo è stato utilizzato quale unico esempio di S-Nucleofilo. La reazione del tiofenolo con l’epossido 4.1α e l’epossido 4.1β è stata condotta in condizioni di protocollo B (PhSH, 3 equiv, in MeOH in presenza di Et3N, 4 equiv)38 ed in assenza di alcun catalizzatore. In entrambi i
casi, la reazione si è dimostrata completamente 1,2-regio ed anti stereoselettiva, come nel caso della dietil ammina, con esclusivo ottenimento del corrispondente prodotto di addizione 1,2-anti, il trans feniltioalcool 4.36 da 4.1α ed il trans feniltioalcool 4.37 da 4.1β. In questo caso la forte nucleofilicità del tiofenolo, o meglio della specie tiofenato che si genera nell’ambiente di
reazione per azione della ammina, determina la reazione di entrambi gli epossidi a temperatura ambiente, in assenza di alcun catalizzatore ed in tempi brevi (0.5/1 ora) (Schema 4.23).
O O HO SPh SPh HO BnO BnO BnO BnO 4.1αααα 4.1ββββ PhSH (3 equiv) Et3N (4 equiv) MeOH PhSH (3 equiv) Et3N (4 equiv) MeOH 4.36 4.37 (>99%) (>99%) 1 3 3 1 addotto 1,2-anti addotto 1,2-anti Schema 4.23. Reazione di addizione di PhSH agli epossidi 4.1α e 4.1β.
Ione alogenuro (Cl-)
Abbiamo voluto esaminare anche la reattività di questi sistemi in reazioni di addizione con ioni alogenuro quale la specie Cl- fornito sia dal corrispondente acido (HCl) che dal suo trimetilsilil derivato (TMSCl).
La reazione dell’epossido 4.1β con HCl in solvente non nucleofilo quale il CHCl3 è
completamente 1,2-regio- ed anti-stereoselettiva con esclusiva formazione della trans cloridrina
4.38. La struttura e conformazione 1,2-trans di 4.38 resta dimostrata dal fatto che per suo
trattamento con una base (t-BuOK) in un solvente aprotico (benzene) si ottiene nuovamente l’epossido di partenza. Quando la stessa reazione viene ripetuta facendo uso del TMSCl, la reazione è ancora 1,2-regioselettiva, ma non più stereoselettiva in quanto la trans cloridrina 4.38 (55%) è questa volta accompagnata da una pressochè pari quantità (45%) della stereoisomerica cloridrina cis protetta 4.39 (addotto 1,2-sin) (Schema 4.24).
Cl Cl HO TMSO HO BnO BnO BnO BnO O + HCl CHCl3 4.1ββββ Cl HO HO HO Cl
BnO BnO BnO
+ + TMSCl Cl BnO O 4.1αααα HCl/CHCl3 o TMSCl Cl 4.38 4.39 4.38 4.40 4.41 4.42 t-BuOK (45%) (55%) (14%) (43%) (43%) HCl TMSCl (59%) (17%) (24%) 1 1 3 3 addotto 1,2-anti (>99%)
addotto 1,2-anti addotto 1,2-sin
addotto 1,2-anti addotto 1,2-sin addotto 1,4-sin
Schema 4.24. Reazione di addizione della specie cloruro agli epossidi 4.1β e 4.1α.
Le stesse reazioni condotte sull’epossido diastereoisomero 4.1α mostrano ancora una volta la tendenza di questo epossido verso un comportamento non regioselettivo in quanto si ottengono miscele costituite oltre che dagli addotti 1,2-anti cloridrina trans 4.40) ed 1,2-sin (1,2-cloridrina cis 4.41) anche dall’addotto 1,4-sin (1,4-(1,2-cloridrina cis 4.42) in rapporto, rispettivamente, 59:17:24 da HCl/CHCl3 e 14:43:43 da TMSCl (Schema 4.24). Interessante la
formazione, in entrambi i casi dell’addotto 1,2-sin e nell’epossido 4.1α dell’addotto 1,4-sin. I risultati ottenuti nelle reazioni con HCl in CHCl3 indicano, ancora una volta, come il
comportamento dell’epossido 4.1β sia più regioselettivo del diastereoisomero 4.1α. Così, mentre l’epossido 4.1β conduce alla sola cloridrina trans 4.38 con completa regio- e stereoselettività, l’epossido 4.1α fornisce un risultato nè regio- nè stereoselettivo conducendo ad una miscela di reazione costituita, non solo dalla cloridrina-1,2-trans 4.40 (addotto 1,2-anti), ma anche dalla diastereoisomerica cloridrina cis 4.41 (addotto 1,2-sin) e dalla regioisomerica cloridrina-1,4-cis
Questo diverso comportamento regioselettivo dei due epossidi è da attribuire alla maggiore difficoltà che l’eposido 4.1α incontra nel dare addotti 1,2-anti attraverso il processo di apertura trans-diassiale, come discusso nelle pagine precedenti. Ma in questa reazione subentra un fattore nuovo costituito dalla presenza, nella reazione dell’epossido 4.1α, dei corrispondenti addotto-1,2 sin e addotto 1,4-sin, che risultano essere completamente assenti nella medesima reazione condotta sull’epossido 4.1β.
Riteniamo che tutti questi risultati siano, in definitiva, conseguenza della relativa velocità con cui questi due epossidi sono in grado di reagire attraverso un processo di apertura trans-diassale per dare corrispondenti addotti 1,2-anti. Questa velocità, evidentemente elevata nel caso dell’epossido 4.1β, risulta essere, per motivi sterici, fortemente rallentata nel caso dell’epossido
4.1α. Questo rallentamento nel processo di addizione 1,2-anti, favorisce, dopo la protonazione
dell’epossido che conduce alla formazione di una coppia intima intramolecolare ione/dipolo A in cui c’è un esteso legame C-O allilico con carattere ionico, lo sviluppo di specie carbocationiche più avanzate come la coppia ione/dipolo separata dal nucleofilo B, rappresentata nelle due forme di risonanza contribuenti B1 e B2, come conseguenza delle delocalizzazione del sistema allilico.39 Mentre nella coppia intima A, l’attacco nucleofilo da parte del Cl- può avvenire solo dalla parte opposta della coppia stessa a dare necessariamente l’addotto 1,2-anti, nella coppia ione/dipolo B, l’attacco da parte del nucleofilo costituente la coppia stessa, e non da un nucleofilo esterno ad essa, risulterà particolarmente favorito da fattori entropici e condurrà necessariamente al corrispondente addotto 1,2-sin o –1,4-sin con ritenzione di configurazione, come mostrato nello Schema 4.25.
H H O H H H BnO 4.1ααα'α H H O H H H BnO H H O H H H BnO H H O H H H BnO H H O H H H BnO H H HCl (o TMSCl) + δ+ δ+ Cl -A a a (lenta) addotto 1,2-anti coppia intima ione/dipolo H Cl δ+ H Cl B B1 B2 coppia ione/dipolo separata dal nucleofilo
addotto 1,2-sin addotto 1,4-sin δ+ Cl Clδ − δ− (Cl-TMS) (Cl-TMS) (TMS) (TMS) b c
Schema 4.25. Razionalizzazione della formazione dei prodotti nella reazione di addizione nucleofila della specie
cloruro all’allil epossido 4.1α.
Al contrario la maggiore velocità del corrispondente processo di addizione-1,2-anti determina, nell’epossido 4.1β, la completa reattività dello stesso già a livello della corrispondente coppia intima ione/dipolo C impedendo, in questo modo, lo sviluppo di ulteriori specie carbocationiche, analoghe a quanto visto per l’epossido 4.1α e quindi l’ottenimento dei soli corrispondenti addotti-sin (Schema 4.26).
H H O H H H 4.1ββββ' H O H H H H O H H H H H O H H H H H HCl (o TMSCl) + δ+ δ+ Cl -C addotto 1,2-anti TMS Cl δ+ addotto 1,2-sin
BnO BnO BnO
BnO D H (Cl-TMS) (TMS) (solo con TMSCl) Cl δ− a a b (veloce)
Schema 4.26. Razionalizzazione della formazione dei prodotti nella reazione di addizione nucleofila della specie
cloruro all’allil epossido 4.1β.
L’utilizzo del TMSCl modifica sensibilmente il risultato sia regio- che stereoselettivo in entrambi gli epossidi a seguito di una sua evidentemente maggiore capacità polarizzante. Così nell’epossido 4.1β, questo comportamento determina, dopo “protonazione”, lo sviluppo della consueta specie C e di una corrispondente specie a coppia ione/dipolo separata dal solvente D: la prima conduce necessariamente all’ addotto 1,2-anti, mentre la seconda conduce al corrispondente addotto 1,2-sin. La stessa cosa si verifica anche nel diastereoisomero 4.1α. In questo caso, la maggiore capacità polarizzante del reattivo determina un deciso spostamento verso lo sviluppo della specie a ione/dipolo separata dal nucleofilo B con ottenimento di una pari quantità di addotti sin (1,2 e 1,4) accompagnati da una quantità di addotto 1,2-anti che comunque risulta essere decisamente ridimensionata rispetto a quanto precedentemente ottenuto nella reazione con HCl.
Resta da giustificare il motivo per cui, anche in queste condizioni maggiormente polarizzanti (TMSCl) dove si osserva una consistente quantità di addotto 1,2-sin, l’epossido 4.1β non conduca mai a corrispondenti addotti 1,4-sin che, invece, sono largamente presenti nelle reazioni dell’epossido 4.1α.
Come tentativamente riportato nei seguenti Schemi 4.27-4.29, questo diverso comportamento è probabilmente la conseguenza della diversa stabilità del conformero F nei due epossidi 4.1α e 4.1β, che permette all’epossido 4.1α di usufruire della possibilità di reagire attraverso stati di transizione (TS) di tipo F-like che, al contrario, sono sfavoriti nel caso dell’epossido 4.1β. H H H H H H H H H H H H H H BnO BnO BnO BnO H H H H H H O O O O 4.1αααα' (E) 4.1ααα''(F)α 4.1ββββ' (E) 4.1ββββ''(F)
Schema 4.27. Equilibrio conformazionale negli epossidi diasteroisomeri 4.1α e 4.1β.
Nei TS di tipo F-like, possibili per l’epossido 4.1α, l’angolo diedro tra il legame ossiranico allilico in via di rottura e l’orbitale p adiacente del sistema allilico è di circa 7°. Questo permette un’efficace delocalizzazione della parziale carica positiva che si sviluppa nello stato di transizione su tutto il sistema allilico con la possibilità di formare coppie ione/dipolo di tipo B e conseguente accesso anche a prodotti di addizione 1,4 (Schema 4.28).
