Take Home Message

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News in Oncologia 2018 Perugia 6-7 luglio 2018

Giordano D. Beretta

Presidente eletto AIOM Oncologia Medica

Humanitas Gavazzeni Bergamo

II sessione speciale

Le nuove tossicità in Oncologia

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 L'etica (termine derivante dal greco antico ἔθος [o ἦθος], èthos,

"carattere", "comportamento", "costume", "consuetudine") in filosofia indica una branca di tale disciplina che studia i

fondamenti razionali che permettono di assegnare ai

comportamenti umani uno status deontologico, ovvero distinguerli in buoni, giusti, leciti, rispetto ai comportamenti ritenuti ingiusti, illeciti, sconvenienti o cattivi secondo un ideale modello

comportamentale (ad esempio una data morale).

 Pretende una base razionale, non emotiva, dell'atteggiamento assunto, non riducibile a slanci solidaristici o amorevoli di tipo irrazionale.

 Significato filosofico:

 Ricerca di ciò che è bene per l'uomo, di ciò che è giusto fare o non fare

 Sinonimo: morale

 modo di comportarsi in base a ciò che ciascuno ritiene sia la cosa più giusta

 etica professionale:

 coscienziosità,

scrupolosità nel lavoro unite alla riservatezza

 Sinonimo: deontologia

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Etica Individuale

Ciò che è giusto per il soggetto

individualmente

Quanto vale un mese in più se condizionato da eccessiva

tossicità?

Etica sociale

Ciò che è giusto per la collettività

Quante risorse

sottraggo ad altri per il costo del

trattamento?

Quante risorse sottraggo per la gestione della tossicità?

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Conosciamo sempre più cose

Non tutte le

conosciamo bene

Siamo sempre più nell’incertezza

Dati incompleti

Studi discordanti

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 Il paziente deve ricevere informazioni, trovare persone che rispettino il diritto a tempi, modi, spazi adeguati e linguaggi comprensibili mette le persone nella condizione migliore per

scegliere e partecipare nel modo più attivo possibile

 L’informazione è efficace quando

Si ricevono informazioni corrette, chiare e comprensibili

Si conoscono quali sono le cure più adatte e realmente efficaci

Si è avvicinati con un linguaggio appropriato alla situazione ed al contesto socioculturale di

appartenenza

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Informazione

trasmissione di un messaggio come atto doveroso e irrinunciabile

Comunicazione

trasmissione di informazioni nell’ambito di una relazione fra due o più persone, con piena

comprensione ed elaborazione delle stesse

La comunicazione non passa soltanto attraverso canali di tipo verbale ma molto più sottilmente ed in modo spesso più incisivo attraverso un insieme di messaggi non verbali (il tono della voce, la gestualità): è di fondamentale importanza che non vi sia contraddizione tra questi due tipi di comunicazione.

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 Come valutiamo, ma soprattutto come spieghiamo al paziente il potenziale beneficio di un farmaco?

 Rischio relativo

 Rischio assoluto

 Durata beneficio

 Probabilità beneficio

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Come viene recepito dal paziente

questo messaggio?

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 il problema

 Riflessi sul paziente

Pazienti spesso asintomatici per lunga parte della loro malattia

Tossicità “visibile”

o Il paziente può non tollerare la modificazione della propria immagine

 Rende “pubblica” una malattia fino ad allora nascosta.

Il paziente teme di essere additato come

“infetto”

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La tossicità cutanea da

cetuximab e panitumumab

correla con la risposta clinica

 Al momento della prescrizione della terapia viene spiegata la Tox

cutanea e viene rassicurato il paziente su questa proprio

argomentando sulla sua utilità

 E il paziente a cui non viene?

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 Determinare la dose massima tollerata cioè quella dose accettabile la cui

tossicità è reversibile

 Studiare il profilo farmacocinetico del composto

 Si impiegano volontari sani o, in

Oncologia, pazienti volontari non più responsivi ai trattamenti convenzionali

 Al termine di una Fase I si deve

decidere se è indicato uno studio di Fase

II

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 I test su animali sono insufficienti nel fornire dati di sicurezza negli umani;

 I pazienti arruolati nei trials clinici sono limitati, la durata del trial è limitata, le condizioni di utilizzo del farmaco sono diverse dalla pratica clinica;

 Gli studi condotti fino alla registrazione arruolano un

numero di pazienti (mediamente

<5000) sufficiente ad individuare solo le ADR più comuni;

 Dovrebbero essere trattati almeno 30.000 pazienti con un farmaco per essere sicuri di non perdere un ADR con incidenza di 1:10.000;

 Le informazioni circa ADR rare ma gravi, tossicità croniche e sull’uso in gruppi speciali (anziani ! ) sono spesso incomplete o mancano del tutto.

 In relazione agli eventi avversi gli studi (anche registrativi!) spesso riportano solo dati di frequenza di insorgenza e gravita.

 Scarso rilevanza viene data al terzo asse nella valutazione della tossicità.

 Mancanza di informazioni su tossicità ricorrenti e tardive (soprattutto in casi di “accelerated approval”)

 Mancanza di dati su tossicità con incidenza al di sotto del ”valore soglia”

 Mancanza di informazioni su

riduzioni di dose o interruzioni di trattamento per tossicità (e

sull’effetto che questi provvedimenti hanno avuto nella gestione dell’AE).

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Studi clinici di fase IIIb e IV

• Fase IIIb: condotti dopo sottomissione ad enti regolatori, ma prima

dell’approvazione del farmaco. Forniscono dati che vanno ad integrarsi a quelli di trials precedenti (es. QoL, particolari tossicità).

• Fase IV: condotti dopo l’immissione in commercio del farmaco per fornire ulteriori dati di efficacia e sicurezza.

Nuove formulazioni, diversi dosaggi, diversa durata del trattamento Particolari sottogruppi (età,

etnia, comorbidità) Ricerca e definizione di nuove

tossicità o di AR non

adeguatamente caratterizzati in studi di fasi precedenti Efficacia e tollerabilità in una setting più simile al “real world”

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• 59 farmaci per 109 indicazioni nei tumori solidi

• In oltre 1/5 delle indicazioni, il farmaco è stato oggetto di modifica di dose raccomandata

• Oltre ¼ dei farmaci sono stati oggetto di cambiamento di indicazione (ma solo il 17% come restrizione nelle indicazioni)

• Le maggiori modifiche in AE comuni sono state più frequenti per i farmaci non supportati da RCT

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I ”nuovi” Eventi Avversi

Le tossicità non rilevate negli studi registrativi

• Crizotinib: neuropatia del nervo ottico e perdita del visus

• Sunitinib: insufficienza epatica, sindrome nefrosica, ischemia miocardica

• Nivolumab: insufficienza surrenalica, panipopituitarismo, s. di Vogt-Koyanagi-Harada

• Dabrafenib: cardiomiopatia, tossicità cutanea e neoplasie non cutanee

• Cetuximab: arresto cardio-polmonare

• Pazopanib: cardiotossicità

Chun SG, JCO 2015

Mueller EW, Pharmacotherapy 2008 Takahashi D, Clin Exp Nephrol 2012 Schmidinger M, JCO 2008

Gonzales-Rodriguez E, Oncologist 2016

Bonner JA, NEJM 2006

Motzer RJ, NEJM 2013 Long GV, Lancet 2015

Lauren, Retina 2018

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Real world clinical practice

Registri

Studi

osservazionali

PRO-CTCAE

Studi clinici fase IV

Segnalazioni spontanee

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Definizione di Farmacovigilanza

“La scienza e le attività collegate ad

identificazione,

valutazione, conoscenza e prevenzione delle

reazioni avverse o di altri problemi collegati ai

farmaci»

Organizzazione Mondiale della Sanità

Tipologia di ADR da segnalare

I medici e gli altri

operatori sanitari sono tenuti a segnalare le sospette reazioni

avverse di cui vengano a conoscenza nell’ambito della propria attività

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Identificazione di:

interazioni farmacologiche;

aumenti di frequenza di reazioni avverse già note;

fattori di rischio, in particolari gruppi di popolazione

meccanismi alla base delle reazioni avverse;

Aspetti quantitativi delle analisi rischio/beneficio

Informazione agli operatori sanitari per

migliorare la prescrizione dei farmaci

Educazione ed informazione dei pazienti

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Conoscere

Saper gestire

Comunicare, informare, spiegare

Selezionare correttamente i pazienti

Informare sul significato delle fasi 1

Segnalare le reazioni avverse

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giordano.beretta@gavazzeni.it