La MESALAZINA è, ad oggi, una delle molecole raccomandate nell’induzione e nel mantenimento della remissione nella Rettocolite Ulcerosa in fase di attività lieve e moderata.

(1)

(2)

La MESALAZINA è, ad oggi, una delle molecole raccomandate nell’induzione e nel mantenimento della remissione nella Rettocolite Ulcerosa in fase di attività lieve e moderata.

Il farmaco, somministrato per via orale,esplica la sua azione antiinfiammatoria a livello topico sul versante luminale della mucosa intestinale.

La molecola viene rapidamente assorbita dallo stomaco

e del piccolo intestino e metabolizzata a N acetil 5

ASA dal fegato.

(3)

PROBLEMA

Garantire l’arrivo della molecola di mesalazina e quindi la propria attività antiinfiammatoria a livello della mucosa

del colon che, nella RCU, è la regione

bersaglio dalla malattia

(4)

SOLUZIONI ELABORATE

Accoppiare la molecola di mesalazina ad una molecola carrier sulfasalazina, bensalamina, balsalazina

Modificare la molecola di mesalazina generando un pro-farmaco non assorbibile attivato nel lume dal colon dal clivaggio dei ponti di azoto ad opera della flora batterica olsalazina

Dotare il farmaco di un rivestimento a rilascio ritardatoAsacol, Clavesal

Creare microgranuli di 5 ASA rivestiti di ethyl

cellulosa in grado di rilasciare il principio attivo in

molte orePentasa.

(5)

AD OGGI NESSUNA DELLE FORMULAZIONI AD OGGI NESSUNA DELLE FORMULAZIONI

REALIZZATE HA GARANTITO UNA REALIZZATE HA GARANTITO UNA

DISTRIBUZIONE UNIFORME E SODDISFACENTE DISTRIBUZIONE UNIFORME E SODDISFACENTE

DEL FARMACO IN QUESTIONE A LIVELLO DEL DEL FARMACO IN QUESTIONE A LIVELLO DEL COLON OBBLIGANDO SPESSO, SOPRATTUTTO COLON OBBLIGANDO SPESSO, SOPRATTUTTO

PER LOCALIZZAZIONI DELLA MALATTI NEL PER LOCALIZZAZIONI DELLA MALATTI NEL

COLON SINSTRO AD ASSOCIARE ALLA COLON SINSTRO AD ASSOCIARE ALLA

SOMMINISTRAZIONE PER OS UN USO TOPICO SOMMINISTRAZIONE PER OS UN USO TOPICO DEL FARMACO TRAMITE CLISTERI, SUPPOSTE E DEL FARMACO TRAMITE CLISTERI, SUPPOSTE E

SCHIUME RETTALI

(6)

NUOVA FORMULAZIONE

L’utilizzo della tecnologia Multi Matrix System (MMX), un

avanzato sistema di rilascio multimatrice formato da 3

componenti:

(7)

Componente A: rivestimento

gastroresistente che richiede un pH >7 per dissolversi assicurando così che il farmaco non sia

rilasciato fino a che la compressa

non raggiunge l’ileo terminale

(8)

Componente B: una matrice

idrofila che rilascia lentamente

microparticelle di 5 ASA durante il

transito attraverso il colon

(9)

Componente C: una matrice

lipofila che incapsula la maggior

parte delle particelle di 5ASA per

prolungare il rilascio del principio

attivo nell’arco di 24 ore.

(10)

si dissolve a pH >7 ileo terminale

compressa si rigonfia

rallenta fuoriuscita di 5-ASA nel colon

prolunga il rilascio del 5-ASA

(respinge acqua evita il passaggio in soluzione del 5-ASA)

(11)

(12)

(13)

La presenza nel sigma-retto inizia dopo 13 ore e si mantiene fino a 24 ore

Brunner et al. Aliment Pharmacol Ther 17, 395-402

(14)

(15)

(16)

Variabili di efficacia

I pazienti sono stati valutati clinicamente:

basale / week 4 / week 8

Variabile 1

^aria:

Remissione clinica:

CAI score ≤ 4 a 8 settimane

Variabili 2

^arie:

Tempo per la scomparsa dei sintomi:

valutato dal diario dei pazienti

Variazioni endoscopiche ed istologiche:

procedura effettuata a inizio e fine studio

Compliance alla terapia

Sicurezza

Prantera et al., Inflamm Bowel Dis 2005, 11, 421

(17)

Parametri oggetto di valutazione

CAI score: 7 variabili

N° di scariche di diarrea nella settimana precedente

Scariche di diarrea con sangue

Dolore addominale

Valutazione dello stato di salute da parte del medico

Febbre

Eventuali manifestazioni extraintestinali

Variazioni dei parametri di laboratorio (VES, Hb)

Remissione separata per CAI ed EI

(18)

Caratteristiche pazienti al basale

MMX 3.6 g

(n=40)

Clisma 4 g

(n=39)

M/F 24/16 23/16

Età media (anni) 41.1 41.3

Durata malattia (media in anni) 5.83 6.97 Estensione RCU:

Proctosigmoidite Colite sinistra

27 13

32 7

CAI basale (media, range) 7.75 (6-13) 7.67 (6-12) EI basale (media, range) 6.73 (2-12) 6.49 (1-11) 5-ASA per os nell’ultimo mese 29 (73%) 26 (67%)

(19)

(20)

MMX 3.6 g

(n=40)

Clisma 4 g

(n=39) Remissione clinica (%)

4 settimane 8 settimane CAI (media)

4 settimane 8 settimane

57.5 60.0

3.5*

2.1*

68.4 50.0

3.8*

2.8*

Remissione endoscopica (%) 8 settimane

EI (media)

45 2.9*

36.8 3.0*

*p< 0.05 vs basale

(21)

*p<0.05

(22)

(23)

Obiettivi dello studio

Primario:

EFFICACIA:

Confronto della % di pz in remissione clinica ed endoscopica dopo 8 settimane [UC-Dai score ≤ 1]

“Sanguinamento” score 0 / “scariche di diarrea” score 0 Score sigmoidoscopico: riduzione di almeno 1 punto

Secondari:

Cambiamenti dell’ISTOLOGIA del sigma e del retto

Correlazione tra dose orale e concentrazioni mucosali e plasmatiche di 5-ASA e Ac-5-ASA

Sicurezza

D’Haens et al., Aliment Pharmacol Ther 2006, 24, 1087

(24)

Caratteristiche demografiche dei pazienti

Popolazione ITT MMX 1.2 g QD (n=13)

MMX 2.4 g QD (n=14)

MMX 4.8 g QD (n=11)

M/F 9/4 7/7 8/3

Età (mediana, anni) 41 39 48

Tempo da diagnosi

[durata malattia]

mediana, mesi (range)

28.3

(0.0-248.7)

47

(0.0-207.1)

22.3

(0.1-178.9)

Estensione RCU (%) Colon sn

Coinvolgim. colon trasv.

Pancolite

83.3 0 16.7

78.6 0 21.4

63.6 9.1 27.3

(25)

Obiettivo primario: pz in remissione

0

pz in remissione (0%)

13 pz 5-ASA MMX

1.2 g QD

4

pz in remissione (30.8%)

14 pz 5-ASA MMX

2.4 g QD

2

pz in remissione (18.2%)

11 pz 5-ASA MMX

4.8 g QD 38 pazienti

colite ulcerosa lieve-moderata

Dopo 8 settimane

Compliance media: ≥ 80%

(26)

MMX 2.4 g QD (n=14)

MMX 4.8 g QD (n=11)

UC-DAI 1.0 3.3 5.7

PGA 0 1.0 1.0

Score diarrea 0.67 1.0 0.67

Score sanguinamento 0 1.0 1.0

Score endoscopico 1.0 1.0 2.0

Score bioptico (sigma) Peggior 3.0 4.5

Score bioptico (retto) 0 0.5 3.0

Pazienti in remissione (n) 0 4 2

(27)

MMX 2.4 g QD (n=14)

MMX 4.8 g QD (n=11)

PLASMA 5-ASA Ac-5-ASA

283.6 783

511.4 1513.5

1926.0 2864.6 MUCOSA

5-ASA Ac-5-ASA

11.2 8.6

6.9 7.0

48.8 29.7 Valutazione dei campioni bioptici raccolti a termine terapia

(28)

(29)

Obiettivi dello studio

Primario:

Remissione clinica + endoscopica a 8 settimane

[UC-DAI score modificato ≤≤≤≤ 1]

“Sanguinamento” score 0 / “scariche di diarrea” score 0

Assenza friabilità della mucosa

↓ 1 punto dello score endoscopico

Secondari:

Miglioramento clinico

[↓ di almeno 3 punti dello score UC-DAI modificato vs basale]

Remissione clinica

[score 0 per “sanguinamento” e “scariche di diarrea”]

Miglioramento endoscopico

Sicurezza

Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007, 5 (1): 95-102

(30)

IIT = 262 (pz che hanno assunto almeno 1 dose di farmaco)

(31)

Caratteristiche demografiche dei pazienti

Popolazione ITT Placebo (n=85)

MMX 2.4 g/die b.i.d.

(n=88)

MMX 4.8 g/die o.d.

(n=89)

M/F (%) 48/52 53/47 54/46

Età (media, anni) 42.6 40.2 41.8

Tempo da diagnosi (media, settimane)

226 216 266

Estensione RCU (%) Colon sx

Trasverso Pancolite

77.6 4.7 17.6

88.6 4.5 6.8

79.8 6.7 12.4 Severità (%)

Lieve

Moderata

34.1 64.7

43.2 56.8

39.3 59.6

(32)

***P<0.01

**P=0.009 vs placebo

(33)

***P<0.001

**P<0.01

*P<0.05 vs placebo

(34)

Time to initial clinical remission

(the first day of 3 consecutive days of complete symptom resolution)

43 gg 44 gg

(35)

(36)

Obiettivi dello studio

Primario:

Remissione clinica + endoscopica a 8 settimane

[UC-DAI score modificato ≤≤≤≤ 1]

“Sanguinamento” score 0 / “scariche di diarrea” score 0

Assenza friabilità della mucosa

↓ 1 punto dello score endoscopi co

Secondari:

Miglioramento clinico

[↓ di almeno 3 punti dello score UC-DAI modificato vs basale]

Remissione clinica

[score 0 per “sanguinamento” e “scariche di diarrea”]

Miglioramento endoscopico

Sicurezza

Kamm, Gastroenterology 2007, 132, 66

(37)

Kamm, Gastroenterology 2007, 132, 66 ITT: 341 pazienti

(38)

Caratteristiche demografiche dei pazienti

Popolazione ITT Placebo (n=86)

MMX 2.4 g o.d.

(n=84)

MMX 4.8 g o.d.

(n=85)

Asacol 2.4 g (n=86)

M/F (%) 50/50 46/54 46/54 48/52

Età (media, anni) 43.2 43.3 44.6 41.9

Tempo da diagnosi (media, settimane)

293.1 290.4 282.7 244.4

Trasverso Pancolite

73 7 20

70 8 22

79 5 16

80 2 18 Severità (%)

Lieve

Moderata

33 67

34 66

41 59

37 63

Nuova diagnosi (%) 12 13 14 15

(39)

***P=0.01

***P=0.007 vs placebo

40.5% 41.2%

22.1%

32.6%

(40)

Sottoanalisi

Severità:

Lieve (UC-DAI score modificato pari a 4 o 5)

Moderata (UC-DAI score modificato tra 6 e 10)

Estensione:

Colon sx

Colon trasverso o Pancolite

(41)

Placebo MMX 2.4 g MMX 4.8 g ASACOL 2.4 g (n = 86) (n = 84) (n = 85) (n = 86)

SEVERITA’ [n (%)]

Lieve 6/29 (20.7) 13/29 (44.8) 17/35 (48.6) 12/32 (37.5) Moderata 13/57 (22.8) 21/54 (38.9) 18/50 (36.0) 16/53 (30.2)

ESTENSIONE [n (%)]

Colon sx 15/63 (23.8) 22/59 (37.3) 26/67 (38.8) 22/69 (31.9) Pancolite 4/23 (17.4) 12/25 (48.0) 9/18 (50.0) 6/17 (35.3)

(42)

(43)

Similitudini tra i due studi

Stessi Autori degli articoli relativi agli studi 301 e 302 2 articoli:

Popolazione generale

Sottogruppi di pazienti

Criteri omogenei di inclusione, metodologia, cecità, valutazione

Abolizione del gruppo Asacol dello studio 302

MMX 2.4 g (1.2 g b.i.d. e 2.4 g o.d.), MMX 4.8 g o.d. e placebo

(44)

93 pz Placebo

93 pz 5-ASA MMX 2.4 g/die B.I.D

94 pz 5-ASA MMX 4.8 g/die Q.D 280 pazienti

UC-DAI modificato 4-10; score endoscopico >= 1; PGA <=2 [nuova diagnosi o recidive (entro 6 settimane dal basale)]

86pz Placebo

86 pz 5-ASA MMX 2.4 g/die Q.D

85 pz 5-ASA MMX 4.8 g/die Q.D

86 pz ASACOL 2.4 g/die T.I.D 343 pazienti

UC-DAI modificato 4-10; score endoscopico >= 1; PGA <=2 [nuova diagnosi o recidive (entro 6 settimane dal basale)]

(45)

ITT: 517 pz

Sandborn, Aliment Pharmacol Ther 2007, 26, 205

(46)

Popolazione ITT Placebo (n= 171)

MMX 2.4 g (n= 172)

MMX 4.8 g (n= 174)

M/F (%) 49/51 49/51 50/50

Età (media, anni) 42.9 41.7 42.3

Tempo da diagnosi (media, anni)

2.8 2.4 2.2

Trasverso Pancolite

Non precisato

75.4 5.8 18.7

-

79.7 6.4 14.0

-

79.3 5.7 14.4

0.6 Severità (%)

Lieve (UC-DAI <6) Moderata

Non precisata

33.9 65.5 0.6

39.0 60.5 0.6

40.2 59.2 0.6

(47)

***P<0.001 vs placebo

(48)

***P<0.001 vs placebo

(49)

Placebo MMX 2.4 g MMX 4.8 g (n = 179) (n = 177) (n = 179 )

Pazienti con EA (%) 34.6 36.2 32.4

Lievi 17.3 28.2 24.0

Moderati 17.9 13.0 11.7

Severi 6.1 1.1 2.2

EA attribuiti al Trattamento (%) 14.0 14.1 14.5

EA seri (n) 5 3 2

EA con interruzione 13 6 2

(50)

(51)

Studio clinico 303

Estensione degli studi 301 e 302

2 segmenti:

Pazienti non in remissione => fase di estensione

=> trattamento con MMX 4.8 g/die b.i.d. (8 w)

Pazienti in remissione => fase di mantenimento

=> randomizzazione a MMX 2.4 g/die (o.d. o b.i.d.)

(52)

Scopi dello studio 303

Estensione

Sicurezza e tollerabilità

Efficacia del trattamento per 8 settimane con la

dose più alta di MMX (4.8 g/die b.i.d.) nell’ottenere la remissione in pazienti precedentemente

“resistenti”

Mantenimento

Sicurezza e tollerabilità a lungo termine

Valutare la posologia ottimale di MMX per il mantenimento (2.4 g/die b.i.d. o o.d.)

(53)

280 pz dello studio 301+ 343 pz dello studio 302= 558 pz arruolati per lo studio 303

312 pz che effettivamente entrano nello studio 303

304 popolazione efficace dello studio di estensione del trattamento con mesalazina MMX ad alte dosi (4.8 gr x b.i.d.)

181/304 (59.5%) pz in remissione clinica e

endoscopica dopo 8 settimane

123/304 (48.5%) non in

remissione dopo 8 settimane 8pz esclusi per mancata

compliance

ESTENSIONE DELLO STUDIO

(54)

Kamm, Inflamm Bowel Dis 2009, 15, 1

(55)

Primo segmento: tollerabilità e sicurezza

156 eventi avversi riferiti da 72 pazienti (23% del totale pazienti)

Per lo più lievi moderati: cefalea, peggioramento della RCU e vomito

60 eventi avversi attribuiti al trattamento in 27 pazienti (8.7%)

per lo più eventi gastrointestinali (peggioramento della RCU, diarrea, nausea e vomito)

9 SAE: solo 1 correlato al trattamento (pancreatite)

(56)

Commentano gli autori

•Dallo studio emerge l’esistenza di una possibilità di remissione clinica ed endoscopica di casi di UC in forma lieve e moderata con una terapia protratta con mesalazina MMX a dosi massimali sommisitrata per un periodo prolungato (in totale 16 settimane( 60% di remissioni nel pool dei pz che non evevano risposto dopo 8 settimane).

• Si riduce in tale modo la necessità al ricorso a terapie più aggressive con uso di steoridi e/o immunosoppressori.

(57)

Popolazione accedente alla fase di mantenimento dello studio 303

246 pazienti in remissione dagli studi 301 e 302:

184 pazienti in “vera” remissione

62 pazienti non in “vera” remissione, ma su decisione del medico

213 pazienti provenienti dalla “estensione” dello studio 303

Totale 459 pazienti

(58)

Kamm, Gut 2008, 57, 893

Maintenance phase

83%

(59)

Kamm, Gut 2008, 57, 893

Remissione a 12 mesi: 65-70%

(60)

MMX MMX 2.4 g o.d. 2.4 g/die b.i.d.

n (%) di pazienti

Pazienti con EA 88 (39.1) 86 (36.8) EA

Lievi 62 (27.6) 63 (26.9) Moderati 44 (19.6) 38 (16.2) Severi 7 (3.1) 5 (2.1)

EA seri 9 (4.0) 9 (3.8)

EA con sospensione 11 (4.9) 10 (4.3)

EA attribuiti al trattamento 25 (11.1) 22 (9.4) Più frequenti:

Dolore addominale 3 (1.3) 2 (0.9) Peggioramento RCU 4 (1.8) 1 (0.4) Diarrea 3 (1.3) 2 (0.9)

(61)

Commentano gli autori

La mesalazina MMX alla dose di 2.4 gr /die usata per un periodo di 12 mesi risulta essere ben tollerata

Gli eventi avversi registrati sono stati di natura gastrointestinale e di intità lieve e moderata.

La mesalazina MMX è in grado di mantenere la remissione clinica ed endoscopica per un periodo di 12 mesi nel 64.4 % di pazienti cui veniva somministrata la dose singola e nel 68.5% dei pazienti cui veniva eseguita la somministrazione frazionata (no differenza statisticamente significativa tra i due regimi terapeutici p=o.351)

Non sono state registrate differenze nei due gruppi di trattamento per quanto riguarda il tempo di comparsa di recidiva

(62)

(63)

Tipologia di studio

Primo studio comparativo vs farmaco attivo

12 mesi: valutazione mantenimento della remissione

Confronto: MMX 2.4 g/die o.d. vs Asacol 2.4 g/die b.i.d.

Studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, double dummy:

3 compresse/die: 2 mattina e 1 sera

(2 MMX + 1 placebo, oppure 2 Asacol + 1 Asacol)

Pazienti

Proctosigmoidite o colite sn (esclusa proctite)

in remissione:

UC-DAI ≤ 1 da almeno 1 mese + 1 ricaduta negli ultimi 12 mesi

Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30, 908-918 may 2009

(64)

Metodologia dello studio

Centri: Italia (34), Polonia (7), Ucraina (6)

6 visite nei 12 mesi

(screening, randomizzazione, 3, 6, 9 e 12 mesi)

A 12 mesi (o fine studio): sigmoidoscopia o colonscopia

Diario del paziente:

registrare frequenza delle scariche e sanguinamento rettale

Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30, 908-918

(65)

Obiettivi

PRIMARI:

Confrontare dopo 12 mesi:

% pz in remissione clinica [UC-DAI ≤1]

% pazienti in remissione clinica + endoscopica

SECONDARI

Valutare:

Tempo di comparsa di una recidiva [UC-DAI ≥ 1]

Sicurezza e tollerabilità

(66)

(67)

Popolazione ITT MMX 2.4 g (n= 162)

Asacol 2.4 g (n= 169)

Complessiva (n= 331)

M/F; % 61.1/38.9 60.4/39.6 60.7/39.3

Età; media (DS) 45.4 (13.5) 44.5 (13.5) 44.9 (13.8) Estensione RCU; n (%)

Colon sx Retto sigma

70 (43.2) 92 (56.8)

66 (39.1) 103 (60.9)

136 (41.1) 195 (58.9) Durata malattia; anni (DS) 7.02 (6.07) 6.96 (6.28) 6.99 (6.17) N° ricadute ultimo anno; %

1 2

≥ 3

86.4 11.7 1.8

84.6 12.4 3.6

85.5 11.8 2.7 Score UC-DAI; %

0 1

missing

54.3 45.1 0.6

59.8 39.6 0.6

57.1 42.3 0.6

(68)

Pazienti in remissione dopo 12 mesi

5-ASA MMX Asacol

Rem clinica

(n=156)

Clinica + endoscopica

(n=156)

Rem clinica

(n=167)

Clinica + endoscopica

(n=167)

mITT

Remissione; % 68.0* 60.9** 65.9* 61.7**

*differenza 2.1% P=0.69 ; **differenza 0.8% P=0.89

^differenza 10.7% P=0.053

(69)

Remissione clinica per Paese

% remissione Differenza 5-ASA vs

Asacol

P value MMX Asacol

Italia mITT

mITT+diari

56.2 51.4

54.6 36.4

+1.6 +15.0

0.81 0.026 Polonia

mITT

mITT+diari

90.0 75.0

77.8 70.4

+12.2 +4.6

0.27 0.73 Ucraina

mITT

mITT+diari

93.6 90.3

96.7 90.0

-3.1 +0.3

0.57 0.97

(70)

MMX Asacol Complessivo 2.4 g o.d. 2.4 g/die b.i.d.

(n=162) (n=169) (n=331) n (%) di pazienti

Pazienti con EA 92 (56.8) 99 (58.6) 191 (57.7)

EA seri 6 (3.7) 5 (3.0) 11 (3.3)

EA con sospensione 3 (1.9) 3 (1.8) 6 (1.8)

EA attribuiti al trattamento 92 (56.8) 99 (58.6) 191 (57.7) Più frequenti:

Disordini g.i. 77 (47.5) 76 (45.0) 153 (46.2)

(71)

La parola agli autori

La monosomminstrazione giornaliere di 5 ASA MMX sembra avere un’efficacia e una sicurezza sovrapponibileall’Asacol nel mantenimento della remissione della UC alla luce di ciò la monosomisitrazione soprattuttto nel lungo perodo potrebbe migliorare la compliance alla terapia e quindi la sua efficacia

^.

(72)

………… ………… .Take home message .Take home message

Masalazina MMX

Elevata efficacia nell’indurre la remissione clinica ed endoscopica della colite ulcerosa lieve e moderata

Elevata efficacia nel mantenimento della remissione a 12 mesi

Unica mesalazina ad alto dosaggio in

monosomministrazione con sistema di rilascio MMX

Elevato profilo di tollerabilità