Appendice 2. Modalità di sviluppo e presentazione delle valutazioni economiche e impatto
2.2 Analisi costo-efficacia e costo-utilità
Prospettiva dell’analisi farmacoeconomica
Nel caso base, le analisi devono essere preferibilmente condotte dalla prospettiva del SSN. Se opportuno, il Richiedente potrà fornire in aggiunta una valutazione condotta dalla prospettiva della società, includendo anche gli eventuali costi diretti sanitari e non sanitari a carico del paziente e/o della società e i costi indiretti.
Popolazione
Nel caso-base si raccomanda di considerare la popolazione oggetto della specifica richiesta di rimborsabilità. Si suggerisce, inoltre, di esplorare l’eterogeneità della popolazione mediante apposite analisi per sottogruppo nell’ambito delle analisi di sensibilità.
Medicinale utilizzato come comparatore dell’analisi
In questa sezione si chiede di descrivere e giustificare la scelta del/i medicinale/i utilizzato/i come comparatore/i dell’analisi, nonché di motivare l’eventuale esclusione di alternative terapeutiche disponibili
in Italia. In particolare, nell’analisi di costo-efficacia e/o di costo-utilità si raccomanda che il farmaco sia confrontato con lo Standard of Care (SoC) appropriato al contesto assistenziale italiano.
Per SoC ai fini delle analisi qui indicate si intende:
• strategia di trattamento raccomandata da linee guida nazionali o internazionali, per ciascuna sottopopolazione/indicazione in domanda;
• trattamento o combinazione di trattamenti più utilizzati nella pratica clinica italiana per ciascuna sottopopolazione/indicazione in domanda;
• Best Supportive Care (BSC) o sorveglianza attiva o nessun intervento, in assenza di alternative terapeutiche.
Il termine “trattamento” è inteso in un’accezione ampia, includendo anche una sequenza di trattamenti farmacologici, o altri trattamenti non farmacologici (per esempio: interventi chirurgici, radioterapia, plasmaferesi, etc.).
Orizzonte temporale
L’orizzonte temporale dell’analisi nel caso base deve essere lifetime (o comunque di un periodo sufficientemente lungo da catturare tutte le differenze tra le alternative confrontate), con costi e risultati incrementali presentati anche dopo 5 e 10 anni dall’inizio del confronto tra le alternative. Ulteriori orizzonti temporali possono essere considerati in aggiunta a quelli espressamente richiesti.
Tasso di sconto
Qualora l’orizzonte temporale dell’analisi sia superiore ad un anno, il tasso di sconto da utilizzare nel caso base è del 3%, sia per i costi sia per i benefici. Il tasso di sconto può essere fatto variare nell’analisi di sensibilità univariata (ad esempio da 0 a 5%) per valutare l’impatto sui risultati di ipotesi diverse del tasso di sconto.
Descrizione del modello
Si chiede di descrivere in modo dettagliato la struttura del modello, le motivazioni e le fonti relative alla scelta di tale struttura, i relativi stati di salute/pathway e la durata dei cicli, raccomandando di specificare l’eventuale applicazione di una correzione “half-cycle” o di altro tipo (es. “life-table”). Il modello utilizzato
deve essere coerente con la storia naturale della malattia e catturare in modo adeguato l’impatto atteso del trattamento in domanda.
Si chiede di riportare in forma grafica (Figura E.2.1) la struttura del modello di valutazione farmacoeconomico utilizzato.
Input del modello
La stima dei parametri del modello deve essere effettuata con riferimento al contesto epidemiologico ed assistenziale italiano.
In Tabella E.2.1 si chiede di riportare i valori puntuali, il range di variazione (ad esempio, intervallo di confidenza, errore standard, o distribuzione) e le fonti bibliografiche per ciascun parametro del modello. Qualora, a causa dell’assenza di dati, sia necessario fare assunzioni sugli input del modello, si richiede di fornirne le giustificazioni (cfr. Tabella E.2.6 Assunzioni dell'analisi) e di esplorarne l’incertezza nell’ambito delle analisi di sensibilità.
Probabilità di transizione
Nel caso di modelli basati sulle probabilità di transizione, le stesse dovranno essere riportate nella Tabella E.2.2. Le probabilità basali devono essere riferite alla storia naturale della malattia. Nell’individuazione delle probabilità di transizione è raccomandato l’impiego di dati epidemiologici relativi al contesto italiano, rispetto a probabilità ottenute dalla letteratura.
Dati di efficacia ed estrapolazione oltre l’orizzonte temporale dello studio clinico
I dati di efficacia relativi al farmaco in domanda devono preferibilmente provenire dagli studi clinici registrativi o, in alternativa, da eventuali studi comparativi post-registrativi disponibili al momento della richiesta di rimborsabilità e prezzo. Nel caso siano utilizzati studi di confronto indiretto, si raccomanda di descrivere accuratamente i metodi dello studio, le eventuali assunzioni e i relativi risultati.
Si chiede di specificare in modo dettagliato come siano stati estrapolati i dati degli studi clinici oltre l’orizzonte temporale dello studio o dopo la sospensione del trattamento, esplicitando le relative assunzioni sulla durata media del trattamento e sulla persistenza dell’effetto nel tempo.
Nell’analisi di sensibilità, si richiede di esplorare l’incertezza insita in tali assunzioni e presentare i risultati considerando scenari alternativi. La plausibilità delle assunzioni adottate, verrà stabilita sulla base delle conoscenze dell’epidemiologia della malattia e dell’effetto di altri trattamenti simili.
Valori di utilità per stato di salute
Le modalità per la conduzione della ricerca e identificazione delle informazioni sulla qualità della vita dovranno essere dettagliatamente descritte, in particolare in termini di popolazione considerata e modalità di “elicitazione” delle preferenze (metodi diretti e indiretti). Laddove possibile, si richiede l’utilizzo di dati riferiti al contesto italiano. Nel caso vengano identificate molteplici fonti alternative di dati, l’incertezza che ne deriva dovrà essere testata nell’ambito dell’analisi di sensibilità.
Qualora nell’analisi di costo-efficacia il beneficio clinico sia espresso in termini di QALY, la tabella E.2.3 deve essere compilata indicando i valori di utilità medi attribuiti a ciascuno stato del modello e gli eventuali decrementi di utilità medi associati alla comparsa di eventi avversi o altri eventi.
Dati di consumo di risorse e di costo
Le tipologie di costo da considerare dipendono dallo specifico ambito terapeutico d’impiego del Prodotto e dalla prospettiva dell’analisi. In termini generali, i costi sono classificati in: costi diretti sanitari a carico del SSN, costi diretti sanitari e non sanitari (a carico del paziente e/o della società, e.g.: costi di trasporto verso il centro di cura, costi dell’assistenza socio-sanitaria) e costi indiretti (e.g.: perdita di produttività a causa della malattia del paziente e/o del caregiver, costi previdenziali e sociali). Nel caso base si richiede di includere esclusivamente i costi diretti sanitari coerentemente con la prospettiva del SSN. I dati di utilizzo delle risorse e i dati unitari di costo devono essere presentati separatamente e in modo dettagliato nelle tabelle E.2.4 e E.2.5. Tali dati devono essere riferiti al contesto sanitario italiano.
Per calcolare il costo dei trattamenti farmacologici occorre applicare il prezzo EXF pubblicato in Gazzetta Ufficiale, al netto delle riduzioni di legge (con l’eccezione dei farmaci innovativi, qualora non abbiano rinunciato alla non applicazione delle riduzioni di prezzo di cui alle Determinazioni AIFA 3 luglio 2006 e della Determinazione AIFA 27 settembre 2006). I costi diretti possono essere stimati mediante l’utilizzo delle tariffe nazionali vigenti, laddove disponibili, o sulla base di studi condotti ad hoc in centri italiani.
Se è adottata la prospettiva della società devono essere inclusi anche i costi indiretti legati alla perdita di produttività, all’assistenza informale e ad altri costi indiretti attesi.
Ove possibile, si richiede di fornire in aggiunta i costi raggruppati per tipologia di evento atteso nella storia naturale della malattia (es. costi per evento cardiovascolare, costo trapianto, etc.).
Assunzioni
Si chiede di elencare e giustificare nella Tabella E.2.6 tutte le assunzioni utilizzate per condurre l’analisi farmaco-economica, relative sia agli input sia alla struttura del modello. Si raccomanda, inoltre, di testare le assunzioni più̀ rilevanti nell’analisi di sensibilità.
Output del modello
La distribuzione dei pazienti nei vari stati di salute del modello deve essere rappresentata, per ciascun braccio di trattamento considerato, in forma tabellare e/o grafica lungo l’orizzonte temporale dell’analisi.
Validazione e calibrazione del modello
Il braccio del modello che descrive la storia naturale della malattia nel contesto assistenziale italiano [SoC in Italia] deve essere validato esternamente, almeno rispetto ai dati epidemiologici italiani di prevalenza, incidenza e mortalità. Per la validazione del modello si richiede di far riferimento alle best-practices individuate dall’ISPOR (Eddy et al. 2012) e di presentare il confronto tra gli output del modello e i dati reali italiani. Nell’adattamento del modello alla realtà italiana, laddove necessario, deve essere previsto un processo di calibrazione (es. aggiustando i parametri del modello legati a prevalenza, incidenza e mortalità della condizione patologica considerata, caratteristiche della popolazione target e distribuzione delle diverse sottopopolazioni, percorsi diagnostico-terapeutici, etc.).
La bontà di adattamento del modello ai dati osservati deve essere valutata mediante diagnostiche analitiche. Si chiede, infine, di discutere i risultati ottenuti, commentando e giustificando l’eventuale scostamento degli output del modello rispetto ai dati italiani presi a target.
Risultati dell’analisi costo-efficacia
Nella tabella E.2.7 in appendice, si richiede di presentare il costo totale per ciascuno stato di salute del modello, sia per tipologia di risorsa che complessivo.
I risultati della valutazione economica devono essere presentati utilizzando i format in appendice, specificando i valori medi attesi per paziente per ciascun outcome di interesse, nonché le differenze tra i gruppi di confronto (Tabella E.2.8).
Analisi di sensibilità
In questo paragrafo si chiede di descrivere i metodi e i risultati delle analisi di sensibilità condotte per esplorare l’incertezza dei parametri di efficacia, sicurezza, utilizzo delle risorse, costi e utilità e per testare la robustezza del modello utilizzato. L’analisi di sensibilità deterministica univariata deve essere presentata mediante un diagramma Tornado, mentre i risultati della PSA dovranno preferibilmente essere presentati sia sul piano costo-efficacia, sia mediante la curva di accettabilità (CEAC, Cost-Effectiveness Acceptability Curve) che quantifica l’ipotesi che un trattamento sia costo-efficace rispetto a diversi livelli di threshold (λ). Ogni assunzione relativa al range di variazione dei parametri e alla distribuzione assegnata dovrebbe essere adeguatamente giustificata.
Ulteriori analisi per esplorare l’incertezza strutturale del modello e delle assunzioni possono essere condotte a supporto della domanda di rimborsabilità e prezzo. Analisi di scenario che esaminino uno spettro di possibili circostanze sono richieste specialmente quando i dati di efficacia si basano su endpoint surrogati con effetto incerto sugli outcome finali.
Al fine di verificare la completezza delle informazioni riportate nel dossier relativamente alla valutazione farmacoeconomica, si raccomanda di far riferimento alla Checklist CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards) elaborata da una Task Force dell’ISPOR (Husereau et al, 2014).
Tabella E.2.1 Parametri del modello
Parametri Valore puntuale Range di variazione (intervallo di confidenza,
errore standard)
Distribuzione Fonte
<…> <…> <…> <…> <…>
Tabella E.2.2 Probabilità di transizione del modello
Probabilità di transizione Valore basale [SoC in Italia] Valore farmaco in domanda Stato di salute 1 Da stato 1 a stato 2 Da stato 1 a stato 3 <…> Stato di salute 2 <…>
Tabella E.2.3 Utilità per stato di salute del modello
Valore utilità Fonte bibliografica
Stato 1 Stato 2 <…> Evento avverso 1 Evento avverso 2 <…>
Tabella E.2.4 Costi unitari delle risorse
Risorse Costo unitario Fonte bibliografica
Costi diretti sanitari (prospettiva SSN) Trattamento farmacologico [farmaco in domanda]
Farmaco
Somministrazione <…>
Trattamento farmacologico [SoC in Italia]
Farmaco/i Somministrazione <…>
Altre risorse sanitarie per evento X
<es. ricoveri, visite, esami, procedure, altre terapie, ecc.>
Altre risorse sanitarie per evento Y
<…>
Altri costi diretti sanitari e non sanitari e costi indiretti (prospettiva Società)
Altre risorse
Tabella E.2.5 Consumo medio di risorse per stato di salute del modello (per ciclo)
Consumo medio di risorse per stato di salute del modello
(± deviazione standard) Stato 1 Stato 2 <…> [SoC in Italia] Prodotto [SoC in Italia] Prodotto [SoC in Italia] Prodotto Costi diretti sanitari (prospettiva
SSN) Trattamento farmacologico Farmaco/i Somministrazione <…>
Altre risorse sanitarie per evento X
<es. ricoveri, visite, esami, procedure, altre terapie, ecc.>
Altre risorse sanitarie per evento Y
<…>
Altri costi diretti sanitari e non sanitari e costi indiretti (prospettiva Società)
Altre risorse
<…>
Tabella E.2.6 Assunzioni dell'analisi
Assunzione Giustificazione Fonte
<Descrizione dell’assunzione>
Tabella E.2.7 Costi per stato di salute del modello
Stato di salute del modello
Risorse consumate Costo totale delle risorse
Costo totale per stato di salute del modello
[SoC in Italia]
Prodotto [SoC in Italia] Prodotto
Stato 1 Trattamento farmacologico <…>
Altre risorse sanitarie <…>
Altre risorse (prospettiva Società)
<…>
Stato 2 Trattamento farmacologico <…>
Tabella E.2.8 Risultati dell’analisi di costo-efficacia
Valori attesi scontati –
caso base (prospettiva SSN) SoC in Italia [A] Prodotto [B] Differenza [Δ=B-A] ICER Costi -
Anni di vita <Costo incrementale per anno di
vita guadagnato>
QALY <Costo incrementale per QALY
guadagnato>
Evento X <Costo incrementale per ogni
evento X in più evitato>
Evento Y <Costo incrementale per ogni
evento Y in più evitato>
<…> <…>
Valori attesi scontati –
orizzonte temporale 5 anni SoC in Italia [A] Prodotto [B] Differenza [Δ=B-A] ICER Costi -
Anni di vita <Costo incrementale per anno di
vita guadagnato>
QALY <Costo incrementale per QALY
guadagnato>
Evento X <Costo incrementale per ogni
evento X in più evitato>
Evento Y <Costo incrementale per ogni
evento Y in più evitato>
<…> <…>
Valori attesi scontati –
orizzonte temporale 10 anni SoC in Italia [A] Prodotto [B] Differenza [Δ=B-A] ICER Costi -
Anni di vita <Costo incrementale per anno di
vita guadagnato>
QALY <Costo incrementale per QALY
guadagnato>
Evento X <Costo incrementale per ogni
evento X in più evitato>
Evento Y <Costo incrementale per ogni
evento Y in più evitato>
Referenze metodologiche
1. Eddy, David M., et al. "Model transparency and validation a report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force–7." Medical Decision Making 32.5 (2012): 733-743.
2. EMA. Committee For Medicinal Products For Human Use. Guideline on the investigation of
bioequivalence. 2010 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf)
3. EunetHTA. Guideline. Endpoints used in relative effectiveness assessment of pharmaceuticals. Safety
(http://www.eunethta.eu/sites/5026.fedimbo.belgium.be/files/Safety.pdf)
4. EunetHTA. Evidence submission templates to support production of core HTA information and rapid
assessments: Pharmaceuticals evidence submission template long version
(http://www.eunethta.eu/news/eunethta-evidence-submission-template-practical-tool-technology-developers-and-assessors)
5. EunetHTA. HTA Core Model for Rapid Relative Effectiveness Assessment of pharmaceuticals
(http://www.eunethta.eu/sites/5026.fedimbo.belgium.be/files/Model%20for%20Rapid%20REA%20of%20pharmaceuticals_final_20130311_r educed.pdf)
6. EunetHTA. Methods for health economic evaluations. -A guideline based on current practices in Europe
(http://www.eunethta.eu/sites/5026.fedimbo.belgium.be/files/Methods%20for%20health%20economic%20evaluations%20A%20guideline% 20based%20on%20current%20practices%20in%20Europe_Guideline_Final%20May%202015.pdf)
7. Husereau D, Drummond M, Petrou S, et al. Consolidated health economic evaluation reporting standards (CHEERS)—Explanation and elaboration: A report of the ISPOR health economic evaluations publication guidelines good reporting practices task force. Value Health 2013; 16:231-50.
8. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J et al. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and
Meta-Analyses: The PRISMA Statement. Plos Medicine. 2009; 6(7): 1-6
(http://journals.plos.org/plosmedicine/article/asset?id=10.1371%2Fjournal.pmed.1000097.pdf)
9. Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, Evans SJW, Altman DG, for the CONSORT Group. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials. Extension of the CONSORT 2010 statement. JAMA. 2012; 308(24): 2594-2604.
10. Schulz KF, Altman DG, Moher D. for the CONSORT Group. Consort Statement 2010: Linee guida aggiornate per il reporting di trial randomizzati a gruppi paralleli. Evidence 2012; 4(7) ( http://www.consort-statement.org/Media/Default/Downloads/Translations/Italian_it/Italian%20CONSORT%20Statement.pdf)
11. Sullivan SD, Mauskopf JA, Augustovski F, et al. Principles of good practice for budget impact analysis II: Report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices – Budget Impact Analysis. Value Health 2014:17:5-14.
12. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP a nome dell’Iniziativa STROBE. Traduzione italiana. STROBE Statement: linee guida per descrivere gli studi osservazionali