Abbiamo confrontato l’ossigenazione tessutale (StO2) misurata con la NIRS e i dati della pulsossimetria (SpO2) su tutti i pazienti (figura 1), nel gruppo dei soggetti sani (figura 2) e nel gruppo dei pazienti sclerodermici (figura 3).
Figura. 1 Differenza tra StO2 (NIRS) e SpO2 (pulsossimetria) su tutti pazienti.
Figura. 2 Differenza tra StO2 e SpO2 in volontari sani
Wilcoxon Signed Rank S -4753 Pr >= |S| <.0001
Figura 3 Differenza tra StO2 (NIRS) e SpO2 (pulsossimetria) in pazienti Ssc
Dai dati riportati in ogni gruppo risulta costante la differenza tra SpO2 e StO2 . Comunque, i valori di ossigenazione tissutale maggiori del 75% indicano una perfusione normale, mentre risultati inferiori 75% sono indicativi ad un’ipoperfusione più o meno grave. I valori di pulsossimetria in range fisiologico fissati al 95-100%. Per cui la differenza riscontrata tra valori SpO2 e StO2 può non avere alcun significato negativo.
Alla fase basale in 9 Ssc pazienti non siamo riusciti a valutare la SpO2 con la pulsossimetria. Invece la NIRS era sempre in grado di valutare StO2 poiché è in grado di valutare ossigenazione in diverse punti della mano allo stesso tempo.
Analisi e risultati la NIRS
Per prima cosa, sono state calcolate le concentrazioni su tutto il set di immagini per tutti 4 8 soggetti. Quindi sono state calcolate e graficate le concentrazioni e le saturazioni medie nel distretto di interesse in varie ROI di dimensione e forma variabile. Dopo sono stati ottenuti i grafici per la saturazione di ossigeno (StO2), come quelli visibili in figura 4 . All’interno di ROI di dimensione e forma variabile disegnate con i tre metodi descritti precedentemente.
Figura 4. Andamento StO2 ottenuto per ogni mano esaminato di pz Ssc
Per ogni dito esaminato (indice, medio, anulare, mignolo) nominato ROI 1,2,3,4 sono stati calcolati 5 variabili:
- Basale- StO2 basale
- Descending rate – fase ischemica (VOT) di 3 min di durata - Minimum- StO2 al picco di ischemia
- Ascending rate – fase di ricupero subito dopo l’ischemia - Maximum - StO2 massimale in recupero
Tabella 3. Principali Variabili dell’andamento StO2 ricavati per ogni paziente
ROI BASAL (StO2%) DESCENDING RATE (%/min) MINIMUM (StO2%) ASCENDING RATE (%/s) MAXIMUM (StO2%) 1 73,4314 -8,37224 52,36816 1,225586 77,75879 2 79,07105 -8,73107 57,73926 1,228027 83,74023 3 76,69067 -9,92612 57,51953 1,23169 82,15332 4 84,23462 -9,08116 57,4707 1,347656 85,9375
Una volta calcolati tutti parametri per tutti i soggetti, si è proceduto a calcolare i valori medi complessivi ed a costruire i grafici di correlazione.
Sono stati confrontati i ROI in due gruppi, soggetti sani e pazienti SSc. 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 0 14 53 72 92 112 132 152 173 192 213 233 252 272 292 312 332 352 372 392 412 432 452 472 492 512 532
thenar middle little index ring
StO2 basale StO2 max
StO2 minimale ischemia 3 min
Tabella 4.Valori medi ottenuti per parametri della curva di StO2 in pazienti sani e Ssc
Nei due gruppi è stata dimostrata la differenza fortemente significativa tra valori di StO2 basale, StO2 minimale al picco di ischemia e StO2 massimale al picco di fase di recupero post-ischemico. Quindi, i pazienti Ssc hanno dimostrato valori di ossigenazione tessutale significativamente minori rispetto ai sani.
La fase ascendente (recupero dopo ischemia) nei pz SSc presente la curva StO2 con un recupero più lento rispetto a quello registrato nei sani. Questa fase riflette un rallentamento della risaturazione di ossigeno dell’emoglobina, che dipende dall’integrità e dal funzionamento dell’endotelio vascolare. Nel gruppo SSc questi dati erano significativamente peggiori rispetto ai risultati nel gruppo sano. Una rapida risaturazione dell’emoglobina n e i o g g e t t i s a n i riflette abitualmente una b u o n a funzione endoteliale correlata ad una vasodilatazione post-ischemica ed al reclutamento dei capillari; successivamente si ritorna lentamente al valore basale.
Nella SSc, due gruppi con e senza ulcere hanno mostrato una l’ossigenazione tessutale sovrapponibile a livello basale ed al picco di ischemia. È stata però dimostrata una differenza significativa della fase ascendente (recupero post-ischemico) nei due gruppi (figura 5).
Figura 5. Differenza in fase di recupero (ascendente) tra i pz Ssc con ulcere (1) e senza (0)
Test di Kruskal-Wallis
Pr > Chi-quadrato 0.0007
Variabile ROI paz sani ROI paz Ssc
Basal (StO2 %) Descend %/min) Min (StO2 %) Ascend (%/sec) Max (StO2 %) 87.66±5.25 -8.71±2.29 66.36±5.46 1.21±0.17 92.76±4.26 76.37±13.58 -8.56±2.78 54.88±12.52 1.06±0.54 87.37±7.23 < 0.0001 0.48 < 0.0001 0.02 <0.0001
Si può concludere che i pazienti con pregresse ulcere presentano disfunzione endoteliale più marcata rispetto a quelli senza ulcere. Un convincente esempio è stato dimostrato all’ immagine 2 .
È stato confrontato il recupero dopo ischemia nella mano del soggetto sano ed al paziente Ssc.
Le immagini dimostrano l’andamento della concentrazione di ossiemoglobina e deossiemoglobina con aumento della dHbO2 e riduzione della HbO2 nella fase ischemica.
Immagine 2 Saturazione tessutale
Pz SSc con pregressa ulcera 4° dito Soggetto sano A. StO2 basale
B. StO2 minimale al picco ischemia
C. 10 sec di recupero
C. Dopo 2 min di recupero
Le immagini presentano un paziente SSc con pregressa ulcera del dito anulare, guarita al momento dell’esame. Le immagini dimostrano un evidente rallentamento del recupero dell’ ossigenazione
tissutale particolarmente a carico del dito con pregressa ulcera che torna però alle condizioni basali solo dopo 2’30’’ dopo l’ischemia. Questo potrebbe indicare una grave alterazione del microcircolo e della funzionalità endoteliale e quindi essere un fattore prognostico sfavorevole per una ricorrenza delle ulcere.
La NIRS e videocapillaroscopia
Il pattern videocapillaroscopico nei pazienti SSc viene classificato come segue : 0. Aspecifico – capillari normali ma con alcune alterazioni non tipiche
1. Pattern sclerodermico Early (iniziale): numero dei capillari è normale, tanti capillari ectasici, ma pochi capillari giganti, poche microemorragie;
2. Active (attivo): frequenti capillari giganti, frequenti microemorragie; moderata perdita di capillari, assenza o lieve presenza di capillari ramificati;
3. Late (avanzato): pochi o assenti capillari giganti e microemorragie; severa perdita capillare con ampie aree avascolari
Ogni pattern videocapillaroscopico riflette il grado di vasculopatia e gravità della disfunzione endoteliale. Abbiamo valutato l’andamento della curva StO2 in ogni gruppo dei pazienti suddivisi secondo diversi pattern videocapillaroscopici.
Figura 6. Differenze nei parametri della curva StO2 tra pazienti con diversi pattern videocapillaroscopici
6.a StO2 Basale:
Test di Kruskal-Wallis Chi-quadrato 10.4251
DF 3
Valori basali di StO2 non erano molto differenti nei quattro gruppi.
Una differenza significativa è stata dimostrata solo in due gruppi con pattern aspecifico e late.
6.b Fase descendente ischemica
Nella fase ischemica l’ossigenazione tissutale era simile nei 4 gruppi.
Invece nella fase di recupero l’ossigenazione presentata una differenza significativa tra pattern aspecifico e Late ed anche aspecifico ed Early (fig. 6.c).
6.c Fase ascendente recupero
Test di Kruskal-Wallis Pr > Chi-quadrato < 0.0001
I pazienti senza alterazioni significative del microcircolo (pattern 0) valutati con la videocapillaroscopia non avevano alterazioni dell’ossigenazione tessutale alla NIRS. Correlazione tra le due metodiche era anche alla valutazione del gruppo con alterazioni vascolari più gravi (pattern
Test di Kruskal-Wallis Chi-quadrato 1.5131
DF 3
3). Questo conferma che tutti e due le metodiche sono valide per la valutazione del microcircolo dimostrando i risultati comparabili.
Inoltre, la NIRS ha dimostrato recupero di ossigenazione significativamente peggiore in gruppo 1, definito secondo videocalillaroscopia come alterazioni vascolari iniziali, quali non sempre vengono trattati con farmaci ma solo sottoposti a follow-up clinico.
6.d StO2 al picco di ricupero massimale
Pr > Chi-quadrato < 0.0001
Ossigenazione massimale raggiunta dopo fase ischemica mostrava i valori simili nei groppi 0,1 e 2 ed era molto più bassa in gruppo 3.
DISCUSSIONE
L’obiettivo di questo studio è stato di valutare se la spettroscopia NIR è in grado di dimostrare l’alterazione del microcircolo periferico nei pazienti SSc.
L’applicazione della tecnica di occlusione arteriosa con NIRS ci ha permesso di valutare i diversi aspetti della microcircolazione nelle mani Nonostante lo stadio di malattia, i pazienti affetti da SSc, mostrano un livello di ossigenazione tissutale all’inizio del test ed al picco di ischemia più basso rispetto ai controlli sani. Allo stesso modo, anche i valori di iperemia reattiva post-ischemica (StO2 massimale) e il tempo di ossigenazione tessutale di recupero risultavano ridotti rispetto ai controlli. Questi valori possono essere interpretati come marcatori di disfunzione endoteliale e di alterata vasodilatazione post ischemica.
Nel nostro studio, come in altri studi già pubblicati (Siafaca,2007), è stata dimostrata una correlazione tra ossigenazione tessutale (StO2) e pulsossimetria tradizionale (SpO2). Inoltre, mentre la NIRS valuta StO2 in un area più ampia (compreso il palmo della mano), la pulsossimetria si limita a registrare l’ossigenazione su un solo dito. Nei pazienti durante la fase ischemica, il pulsossimetro non è stato sempre in grado di valutare la SpO2, mentre la NIRS, sfruttando l’ampia area di lettura, non ha avuto questa limitazione. Quindi, la NIRS si è dimostrata una metodica particolarmente adatta alla valutazione del microcircolo, registrando il segnale che deriva prevalentemente dall’emoglobina nelle piccole arteriole , capillari e venule, a differenza di quanto accade nei vasi più grandi (arterie e vene), dove la luce emessa viene quasi completamente assorbita per l’aumentata quantità molare del sangue e quindi dell’acqua (Chiance).
Inoltre, è stata dimostrata una correlazione tra i diversi pattern videocapillaroscopici ed i valori della NIRS. Il pattern più grave (late) si correla con i valori di ipossiemia peggiori mentre un alterato recupero post-ischemico si correla con il pattern early (iniziali alterazioni vascolari). Questo potrebbe essere un importante suggerimento per la scelta della strategia terapeutica nella fase iniziale di malattia.
Dei 39 pazienti SSc esaminati, 15 avevano una storia pregressa di ulcere digitali. In questi pazienti è stata dimostrata un l’importante riduzione del recupero post-ischemico e quindi una grave disfunzione endoteliale che potrebbe essere correlata al rischio di sviluppare nuove ulcere digitali. N conclusione, la NIRS ha dimostrato risultati promettenti per lo studio della microcircolazione periferica nella sclerodermia. Sicuramente saranno necessari ulteriori studi per valutarne l’applicabilità nella pratica clinico-ambulatoriale sia come strumento diagnostico, di follow-up, di valutazione delle terapie che prognostico.
Bibliografia
1. Blagojevic J., Matucci Cerinic M. Systemic Sclerosis: Clinical Manifestations. Curr Rheumatol Rev 2010; 6: 00-00.
2. Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo. Harrison’s Principles of internal medicine; Mc Graw Hill; 17ma edizione.
3. Valentini G., Black C. Systemic Sclerosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002, vol. 16, n°5, pp 807-8016.
4. Yamamoto, T. Autoimmune mechanisms of scleroderma and a role of oxidative stress. Self/Nonself 2:1, 4-10, January/February/March 2011; 2011 Landes Bioscience.
5. Ho K. T., Reveille J. D. The clinical relevance of autoantibodies in scleroderma . Arthritis Res Ther 2003; 5: 80-93.
6. Czirjak L., Foeldvari I., Muller-Ladner U. Skin Involvement in systemic sclerosis.
Rheumatol 2008; 47: v44 - v45.
7. Guiducci S., Giacomelli R., Matucci Cerinic M. Vascular complications of scleroderma. Autoimmunity Rev 6 2007: 520-523.
8. Mathai S. M., Hassoun P. M. Pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis. Expert Rev Respir Med. 2011 April; 5 (2): 267-279.
9. Hassoun, P. M. Lung involvement in systemic sclerosis. Presse Med 2011; 40 (1 Pt 2): e3- e17.
10. Denton, C. P. Renal manifestations of systemic sclerosis – clinical features and outcome assessment. Rheumatol 2008; 47: v54 - v56.
11. Domsic R., Fasanella K., Bielefeldt K. Gastrointestinal Manifestations of systemic sclerosis. Dig Dis Sci 2008, 53: 1163-1174.
12. Kahan A., Coghlan G., McLaughlin V. Cardiac complications of systemic sclerosis.
Rheumatol 2009, 48: iii45 - iii48.
13. Plastiras S. C., Toumandis S. T. Systemic sclerosis: the heart of the matter. Hellenic J Cardiol 2012: 53: 287-300.
14. Pattanaik D., Brown M., A., Postlethwaite A. E. Vascular involvement in systemic sclerosis (scleroderma). J Inflamm Res 2011, 4: 105-125.
15. Youssef P., Englert H., Bertouch J. Large vessel occlusive disease associated with CREST syndrome and scleroderma. Ann Rheum Dis 1993; 52: 464-466.
16. Kahaleh, B. Vascular disease in scleroderma: mechanisms of vascular injury. Rheum Dis Clin North Am 2008; 34(1): 57-71.
17. Kahaleh, B. The microvascular endothelium in scleroderma. Rheumatol 2008; 47: v14 – v15.
18. Fleming J. N., Schwartz S. M. The pathology of scleroderma vascular disease. Rheum Dis Clin North Am 2008; 34: 41-55.
19. Distler O., Distler J. H. W., Scheid A., Acker T., Hirth A., Rethage J., Michel B. A., Gay R. E., Muller-Ladner U., Matucci Cerinic M., Plate K. H., Gassmann M., Gay S. Uncontrolled expression of vascular endothelial growth factor and its receptors leads to insufficient skin angiogenesis in patients with systemic sclerosis. Circ Res 2004; 95: 109- 116.
20. Koch A. E., Distler O. Vasculopathy and disordered angiogenesis in selected rheumatic diseases: rheumatoid arthritis and systemic sclerosis. Arthritis Res Ther, 2007; 9 (suppl 2): S3.
21. Guiducci S., Distler O., Distler J. H. W., Matucci Cerinic M. Mechanisms of vascular damage in SSc – implications for vascular treatment strategies. Rheumatol 2008; 47: v18 – v20.
22. Hettema M. E., Bootsma H., Kallenberg C. G. M. Macrovascular disease and atherosclerosis in SSc. Rheumatol 2008; 47: 578-582.
23. Bartoli F., Angotti C., Fatini C., Conforti M. L., Guiducci S., Blagojevic J., Melchiorre D., Fiori G., Generini S., Damjanov N., Rednic S., Pignone A., Castellani S., Abbate R., Matucci Cerinic M. Angiotensin-converting enzyme I/D polimorphism and macrovascular disease in systemic sclerosis. Rheumatol 2007; 46: 772-775.
24. Cypiene A., Laucevicius A., Venalis A., Dadoniene J., Ryliskyte L., Petrulioniene Z., Kovaite M., Gintautas J. The impact of systemic sclerosis on arterial wall stiffness parameters and endothelial function. Clin Rheumatol 2008; 27: 1517-1522.
25. Moyssakis I., Gialafos E., Vassiliou V., Taktikou E., Katsiari C., Papadopoulos D. P., Sfikakis P. P. Aortic stiffness in systemic sclerosis is increased independently of the extent of skin involvement. Rheumatol 2005; 44: 251-254.
26. Blagojevic J., Matucci Cerinic M. Macrovascular involvement in systemic sclerosis: comorbidity or accelerated atherosclerosis? Curr Rheumatol Rep 2007; 9(3): 181-183. 27. Hettema M. E., Zhang D., de Leeuw K., Stienstra Y., Smit A. J., Kallenberg C. G. M., Bootsma H. Early atherosclerosis in systemic sclerosis and its relation to disease or traditional risk factors. Arthritis Res Ther, 2008; 10: R49.
28. Herrick A. L., Illingworth K. J., Hollis S., Gomez-Zumaquero J. M., Tinahones F. J. Antibodies against oxidized low-density lipoproteins in systemic sclerosis. Rheumatol 2001; 40: 401-405.
29. Boin F., Franchini S., Colantuoni E., Rosen A., Wigley F. M., Casciola-Rosen L. Independent association of anti-β2-glycoprotein I antibodies with macrovascular disease and mortality in scleroderma patients. Arthritis Rheum2009; 60(8): 2480-2489.
30. Gunawardena H., Harris N. D., Carmichael C., McHugh N. J. Maximum blood flow and microvascular regulatory responses in systemic sclerosis. Rheumatol 2007; 46: 1079- 1082.
31. Salvat-Melis M., Carpentier P. H., Minson C. T., Boignard A., McCord G. R., Paris A., Moreau-Gaudry A., Cracowski J. L. Digital thermal hyperaemia impairment does not relate to skin fibrosis or macrovascular disease in systemic sclerosis. Rheumatol 2006; 45: 1490- 1496.
32. Veale D. J., Kirk G., McLaren M., Belch J. J. F. Clinical implications of soluble intercellular adhesion molecule-1 levels in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1998; 37: 1127-1128.
33. Ihn H., Sato S., Fujimoto M., Takehara K., Tamaki K. Increased serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin in patients with systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1998; 37: 1188-1192.
34. Ho M., Veale D., Eastmond C., Nuki G., Belch J. Macrovascular disease and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 39-43.
35. Stafford L., Englert H., Gover J., Bertouch J. Distribution of macrovascular disease in scleroderma. Ann Rheum Dis 1998; 57: 476-479.
36. Ha Park J., Sung Y. K., Bae S. C., Song S. Y., Seo H. S., Jun J. B. Ulnar artery vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatol Int 2009; 29: 1081-1086.
37. Hasegawa M., Nagai Y., Tamura A., Ishikawa O. Arteriographic evaluation of vascular changes of the extremities in patients with systemic sclerosis. Br J Dermatol 2006; 155: 1159-1164.
38. Taylor M. H., McFadden J. A., Bolster M. B., Silver R. M. Ulnar artery involvement in systemic sclerosis (scleroderma). J. Rheumatol 2002; 29: 102-106.
39. Dick E. A., Aviv R., Francis I, Hamilton G., Baker D., Black C., Platts A., Watkinson A. Catheter angiography and angioplasty in patients with scleroderma. Br J Radiol 2001; 74: 1091-1096.
40. Veale D. J., Collidge T. A., Belch J. J. F. Increased prevalence of symptomatic macrovascular disease in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 1995; 54: 853-855.
41. Zeng Y., Li M., Xu D., Hou Y., Wang Q., Fang Q., Sun Q., Zhang S., Zeng X. Macrovascular involvement in systemic sclerosis: evidence of correlation with disease activity. Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (suppl 71): S76-S80.
42. Sulli A., Ghio M., Bezante G. P., Deferrari L., Craviotto C., Sebastiani V, Setti M., Filaci G., Puppo F., Barsotti A., Cutolo M., Indiveri F. Blunted coronary flow reserve in systemic sclerosis: a sign of cardiac involvement in asymptomatic patients. Ann Rheum Dis 2004; 63: 210-211.
43. Akram M. R., Handler C. E., Williams M., Carulli M. T., Andron M., Black C. M., Denton C. P., Coghlan J. G. Angiographically proven coronary artery disease in scleroderma. Rheumatol 2006; 45: 1395-1398.
44. Matucci Cerinic M., Steen V., Nash P., Hachulla E. The complexity of managing systemic sclerosis: screening and diagnosis. Rheumatol 2009; 48: iii8-iii13.
45. Cutolo M., Pizzorni C., Meroni M., Zampogna G., Ferrone C., Alessandri E., Ravera F., Sulli A. The role of nailfold videocapillaroscopy in Raynaud’s phenomenon monitoring and early diagnosis of systemic sclerosis. Reumatismo 2010; 62(4): 237-247. 46. Schmidt W. A., Krause A., Schicke B., Wernicke D. Color doppler ultrasonography of hand and finger arteries to differentiate primary from secondary forms of Raynaud’s phenomenon. J Rheumatol 2008; 35: 1591-1598.
47. Cutolo M., Pizzorni C., Secchi M. E., Sulli A. Capillaroscopy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; vol. 22, n°6, pp 1093-1108.
48. Cutolo M., Pizzorni C., Sulli A. Nailfold video-capillaroscopy in systemic sclerosis. Z. Rheumatol 2004; 63: 457-462.
49. Matucci Cerinic M., Allanore Y., Czirjàk L., Tyndall A., Muller-Ladner U., Denton C., Valentini G., Distler O., Fligelstone K., Tyrrel-Kennedy, Farge D., Kowal- Bielecka O., van den Hoogen F., Cutolo M., Sampaio-Barros D. P., Nash P, Takehara K., Furst D. E. The challenge of early systemic sclerosis for EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) community. it is time to cut the Gordian knot and develop a prevention or rescue strategy. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1377-1380.
50. Hirschl M., Hirschl K., Lenz M., Katzenschlager R., Hutter H. P., Kundi M. Transition from primary Raynaud’s phenomenon to secondary Raynaud’s phenomenon identified by diagnosis of an associated disease. Arthritis Rheum 2006; 54: 1974-1981.
51. Cutolo M., Pizzorni C., Sulli A. Identification of transition from primary Raynaud’s phenomenon to secondary Raynaud’s phenomenon by nailfold videocapillaroscopy: comment on the article by Hirschl et al. Arthritis Rheum 2007; 56(6): 2102-2103.
52. Secchi M. E., Sulli A., Grollero M., Pizzorni C., Parodi M., Paolino S., Seriolo B., Cutolo M. Role of videocapillaroscopy in early detection of transition from primary to secondary Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis. Reumatismo 2008; 60 (2):102-107.
53. Bukhari M., Herrick A. L., Moore T., Manning J., Jayson M. I. V. Increased nailfold capillary dimensions in primary Raynaud’s phenomenon and systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1996; 35: 1127-1131.
54. Caramaschi P., Canestrini S., Martinelli N., Volpe A., Pieropan S., Ferrari M., Bambara L. M., Carletto A., Biasi D. Scleroderma patients nailfold videocapillaroscopic patterns are associated with disease subset and disease severity. Rheumatol 2007; 46: 1566-1569.
55. Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C., Smith V. Capillaroscopy as an outcome measure for clinical trials on the peripheral vasculopaty in SSc – Is it useful? Int J Rheum 2010, articolo ID 784947.
1 56. Rollando D., Bezante G. P., Sulli A., Balbi M., Panico N., Pizzorni C., Negrini S., Brunelli C., Barsotti A., Cutolo M., Indiveri F. M. Ghio, Brachial artery endothelial-dependent flow- mediated dilatation identifies early-stage endothelial dysfunction in systemic sclerosis and correlates with nailfold microvascular impairment. J Rheumatol 2010; 37: 1168-1173. 57. Matucci Cerinic M., D’Angelo S., Denton C. P., Vlachoyiannopoulos P., Silver R. Assessment of lung involvement. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (suppl 29): S19-S23.
58. Mukerjee D., St. George D., Knight C., Davar J., Wells A. U., Du Bois R. M., Black C. M., Coghlan J. G. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Rheumatol 2004; 43: 461-466.
59. Robertson L., Pignone A., Kowal-Bielecka O., Fiori G., Denton C. P., Matucci Cerinic M. Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: diagnostic pathway and therapeutic approach. Ann Rheum Dis 2005; 64: 804-807.
60. Bull, T. M. Screening and therapy of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 598-603.
61. Steen V. D., Mayes M. D., Merkel P. A. Assessment of kidney involvement. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (suppl 29): S29-S31.
62. Meune C., Vignaux O., Kahan A., Allanore Y. Heart involvement in systemic sclerosis: evolving concept and diagnostic methodologies. Arch Cardiovasc Dis 2010; 103: 46-52.
63. Clements P. J., Becvar R., Drosos A. A., Ghattas L., Gabrielli A. Assessment of gastrointestinal involvement. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (Suppl. 29): S15-S18.
64. C. E. Elwell, C. E. Cooper – “Making light work: illuminating the future of biomedical optics”; Phil. Trans. R. Soc. A 2011 369, 4358-4379
65. www.nirs.unifi.it/index_file/nirs_info.htm
66. http://www.medphys.ucl.ac.uk/research/borg/research/NIR_topics/nirs.htm
67. L. Ghiadoni, M. Mosca, C. Tani, A. Virdis, S. Taddei, S. Bombardieri – “Clinical and methodological aspects of endothelial function in patients with systemic autoimmune diseases”; Clin Exp Rheumatol 2008; 26: 680-687
68. O. A. Naidu, D. Rajasekhar, S.A.A. Latheef – “Assessment of endothelial function by brachial artery flow mediated dilatation in microvascular disease”; Cardiovascular Ultrasound 2011, 9:40
69. M. Lipscey, G. M. Eastwood, N. C.Z. Woinarski, R. Bellomo – “Near-infrared spectroscopy of the thenar eminence: comparison of dynamic testing protocols”; Crit Care Resusc 2012; 14: 142–148
70. E. S. Tripodaki, A. Tasoulis, A. Koliopoulou, I. Vasileiadis, L. Vastardis, G. Giannis, M. Argiriou, C. Charitos, S. Nanas – “Microcirculation and Macrocirculation in Cardiac Surgical Patients”; Critical Care Research and Practice, Volume 2012, Article ID 654381, 9 pages
2 71. C. Mayeur, S. Campard, C. Richard, J.L. Teboul – “Comparison of four different vascular
occlusion tests for assessing reactive hyperemia using near-infrared spectroscopy”; Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 4
72. N. Jones, M. Terblanche – “Tissue saturation measurement – exciting prospects, but standardisation and reference data still needed”; Critical Care 2010, 14:169
73. V. Gerovasili, S. Dimopoulos, G. Tzanis, M. Anastasiou-Nana, S. Nanas – “Utilizing the vascular occlusion technique with NIRS technology”; International Journal of Industrial Ergonomics 40 (2010) 218–222
74. H. Gomez, A. Torres, P. Polanco, Hyung Kook Kim, S. Zenker, J. C. Puyana, M. R. Pinsky – “Use of non-invasive NIRS during a vascular occlusion test to assess dynamic tissue O2 saturation response”; Intensive Care Med (2008) 34:1600–1607
75. Y. Nagashima, Y. Yada, M. Hattori, A. Sakai – “Development of a new instrument to measure oxygen saturation and total hemoglobin volume in local skin by near- infrared spectroscopy and its clinical application”; Int J Biometeorol (2000) 44:11–19
76. D. E. Skarda, K. E. Mulier, D. E. Myers, J. H. Taylor, G. J. Beilman – “Dynamic near- infrared spectroscopy measurements in patients with severe sepsis”; SHOCK, Vol. 27, No. 4, pp. 348Y353, 2007
77. M. Lipscey, N. C. Z. Woinarski, R. Bellomo – “Near infrared spectroscopy (NIRS) of the thenar eminence in anesthesia and intensive care”; Annals of Intensive Care 2012, 2:11 78. A. Siafaka, E. Angelopoulos, K. Kritikos, M. Poriazi, N. Basios, V. Gerovasili, A. Andreou,
C. Roussos, S. Nanas – “Acute Effects of Smoking on Skeletal Muscle Microcirculation Monitored by Near-Infrared Spectroscopy”; CHEST 2007; 131:1479– 1485
79. A. Lima, M. E. van Genderen, E. Klijn, J. Bakker, J. van Bommel – “Peripheral vasoconstriction influences thenar oxygen saturation as measured by near-infrared spectroscopy”; Intensive Care Med (2012) 38:606–611
80. G. J. Beilman, J. J. Blondet – “Near-infrared spectroscopy-derived tissue oxygen saturation in battlefield injuries: a case series report”; World Journal of Emergency Surgery 2009, 4:25 81. Moritz, S., Kasprzak, P., Arlt, M., Taeger, K., Metz, C., 2007. Accuracy of cerebral
monitoring in detecting cerebral ischemia during carotid endarterectomy: a comparison of transcranial Doppler sonography, near-infrared spectroscopy, stump pressure, and somatosensory evoked potentials. Anesthesiology 107 (4), 563–569.
82. Grassi, B., Marzorati, M., Lanfranconi, F., Ferri, A., Longaretti, M., Stucchi, A., et al.,
2007. Impaired oxygen extraction in metabolic myopathies: detection and quantification by near- infrared spectroscopy. Muscle Nerve 35 (4), 510–520.
83. Jobsis, F.F., 1977. Noninvasive, infrared monitoring of cerebral and myocardial oxygen sufficiency and circulatory parameters. Science 198, 1264–1267.
3 84. De Blasi, R.A., Palmisani, S., Alampi, D., Mercieri, M., Romano, R., Collini, S., Pinto, G.,
2005. Microvascular dysfunction and skeletal muscle oxygenation assessed by phase-modulation near-infrared spectroscopy in patients with septic shock.Intensive Care Med. 31 (12), 1661–1668. 85. Belardinelli, R., Barstow, T.J., Nguyen, P., Wasserman, K., 1997. Skeletal muscle oxygenation
and oxygen uptake kinetics following constant work rate exercise in chronic congestive heart failure. Am. J. Cardiol. 80 (10), 1319–1324.
86. Cheatle, T.R., Potter, L.A., Cope, M., Delpy, D.T., Coleridge Smith, P.D., Scurr, J.H., 1991. Near-infrared spectroscopy in peripheral vascular disease. Br. J. Surg. 78 (4), 405–408.