I dati categorici sono stati riassunti attraverso tabelle e grafici evidenziando le frequenze assolute e percentuali, mentre per quelli quantitativi si è calcolata la media e la deviazione standard. La significatività è stata fissata a 0,05. Il confronto fra i giorni di degenza relativi ai vari interventi chirurgici è stato effettuato utilizzando il test di Kruskal-Wallis e quello di Mann-Whitney per i confronti multipli.
72
Analisi di sopravvivenza
Sono stati considerati i seguenti endpoint:
1. pervietà primaria;
2. pervietà primaria assistita; 3. pervietà secondaria; 4. amputazione;
5. sopravvivenza totale (tempo di sopravvivenza dell’evento: tra decesso e primo intervento).
Le curve di sopravvivenza sono state costruite con il metodo Kaplan-Meier e le differenze tra esse sono state valutate con il log-rank test.
La correlazione dei fattori prognostici (età, sesso, stadio di L-F, pregressa rivascolarizzazione, ipertensione, dislipidemie, BPCO, CAD, IRC, dialisi, fumo, tipologia di rivascolarizzazione e livello cui è stata effettuata, reintervento vascolare) con due endpoint (pervietà primaria e amputazione) è stata effettuata includendo ogni variabile in un modello di regressione univariato di Cox. I fattori risultati significativi all’analisi univariata sono stati analizzati congiuntamente con un modello di regressione multivariato di Cox, al fine di valutare il contributo, in termini di sopravvivenza, di ogni singolo fattore prognostico. Per confermare la significatività dei fattori emersa dall’analisi multivariata è stato infine verificato, utilizzando le curve log (-log), il costante rapporto nel tempo tra i rischi. I risultati
73 della regressione di Cox sono stati espressi sia attraverso l’hazard ratio (HR), con il relativo intervallo di confidenza al 95% (IC 95%), che con il p-value. Tutte le analisi sono state eseguite con la tecnologia SPSS v.22.
Risultati
Tipologia di rivascolarizzazione
Nel periodo compreso fra gennaio 2009 e dicembre 2011 sono stati eseguiti in pazienti con AD 230 interventi di rivascolarizzazione chirurgica, endovascolare o ibrida.
Le procedure di rivascolarizzazione della nostra coorte di pazienti sono riportate nella tabella sottostante (tab.7, grafico.1).
Tipologia rivascolarizzazione Casistica pz Tipologia intervento N° pz Rivascolarizzazione Chirurgica 77 (33,5%) TEA 14 (6,1%) Bypass 35 (15,2%) TEA + Bypass 29 (12,6%) Rivascolarizzazione Endovascolare 112 (48,7%) PTA 101 (43,5%) PTA + Stent 11 (4,8%) Rivascolarizzazione Ibrida 41 (17,8%) TEA + PTA 12 (5,2%) Bypass + PTA 15 (6,5%) Bypass + TEA + PTA 14 (6,1%)
74
Grafico 1.
Nella tabella sottostante sono riportati invece i dati relativi delle suddette rivascolarizzazioni in base al distretto interessato (tab.8).
Pazienti Distretto sopra inguinale Distretto sopra genicolare Distretto sotto genicolare Multilivello (multipli distretti) Rivascolarizzazione chirurgica 77 (33,5%) 18 (23,4%) 65 (84,4%) 35 (45,5%) 39 (50,6%) Rivascolarizzazione endovascolare 112 (48,7%) 11 (9,8%) 82 (73,2%) 76 (67,9%) 55 (49,1%) Rivascolarizzazione ibrida 41 (17,8%) 22 (53,7%) 38 (92,7%) 28 (68,3%) 38 (92,7%)
Tab. 8. Rivascolarizzazioni secondo distretto interessato.
0 20 40 60 80 100 120
Rivasc.CH RIvasc.EV Rivasc.Ibrida
14 35 29 101 11 12 15 14 pta+tea+bypass pta+bypass pta+tea pta+stent pta tea+bypass bypass tea
75 In totale abbiamo 51 pazienti trattati nel distretto soprainguinale, 185 nel distretto sopragenicolare, 139 in quello sottogenicolare ed infine 132 trattati in più distretti contemporaneamente.
Per quanto riguarda le rivascolarizzazioni chirurgiche sono stati effettuati 94 bypass di cui 48 (51%) in vena mentre 46 (49%) in protesi.
L’utilizzo delle varie metodiche chirurgiche ha subito una importate inversione negli anni dal 2009 al 2011; si vede infatti dal grafico sottostante come sia stata preferita la chirurgia endovascolare e ibrida a discapito di quella chirurgica (grafico.2). Grafico 2. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2009 2010 2011 rivasc.CH rivasc.EV rivasc.ibr
76
Risultati perioperatori
La mortalità perioperatoria è stata dello 0,9% (2 pazienti) mentre la morbilità del 12,6% (30 pazienti). I decessi sono occorsi in seguito ad IMA dopo intervento di rivascolarizzazione di tipo chirurgico. Per quanto riguarda le complicanze postoperatorie, in 20 casi (69%) il paziente ha necessitato di emotrasfusioni per anemizzazione postoperatoria, mentre il 13,8% (4 pz) ha avuto complicanze cardiologiche, 3 pazienti (10,3%) sono andati incontro a peggioramento della funzione renale senza necessità di dialisi. In tre casi (10,3%) si sono avute complicanze a livello dell’accesso, in particolare: in un caso endovascolare si è verificato uno pseudoaneurisma trattato mediante obliterazione percutanea con Gloubran 2, in due casi chirurgici si è reso necessario un nuovo intervento per revisione dell’emostasi. Nello specifico i pazienti che erano andati incontro a complicanze avevano subito: 19,4% una rivascolarizzazione chirurgica, 6,2% una rivascolarizzazione endovascolare e 17% una rivascolarizzazione ibrida (grafico3).
Grafico 3. 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Rivasc.CH(19,4%) Rivasc.EV(6,2%) Rivasc.Ibrida
diminuzione FR. eventi.cardiaci anemiz.
77 La media dei giorni di degenza è stata così caratterizzata: per gli interventi di rivascolarizzazione chirurgica è stata di 8,37±5,86 giorni, nettamente inferiori i giorni per la chirurgia endovascolare intorno ai 4,69 ±5,54 giorni e infine 8,29 ±6,04 giorni per la chirurgia di tipo ibrido. Prendendo in considerazione le tre tipologie d’intervento, il numero di giorni di degenza della chirurgia di tipo endovascolare è risultato significativamente inferiore rispetto agli altri due (p=0.004).
Nel periodo perioperatorio sono state necessarie 11 amputazioni maggiori (4,8%).
Il totale di reinterventi precoci, entro 30 giorni, sono stati 14 (18,9%) .
78
Risultati a distanza
I pazienti sono stati seguiti per un periodo di follow-up medio di 43,7 + 24,6 mesi, 5pazienti (2,17%) sono stati persi al follow-up.
La mortalità globale nell’intera popolazione è del 52,6% (121/230 pazienti) ed il tasso di sopravvivenza ad 1-3-5 anni è rispettivamente del 90,2%, 63,1% e 46,1% (grafico .4).
79 I decessi sono stai causati principalmente da eventi cardiorespiratori, marasma senile, neoplasie ed altro (grafico5).
Grafico 5.
Tra i 77 pazienti che avevano subito un intervento di rivascolarizzazione chirurgica, 48 sono deceduti (62,3%), tra i 112 che erano stati sottoposti a rivascolarizzazione endovascolare ne sono morti 50 (44,6%), mentre tra quelli che avevano subito una rivascolarizzazione ibrida, ovvero 41 pz, è deceduto il 56% ( 23 pz).
Nella popolazione globale 39 pazienti (17%) sono andati incontro ad amputazione maggiore, di cui 32 (82%) ad amputazione di coscia e 7 (18%) di gamba (grafico 6).
Tra gli amputati di coscia 6 (18,75%) avevano subito un pregresso tentativo di rivascolarizzazione tramite la chirurgia open, 18 (56,25%) erano stati trattati mediante procedure endovascolari mentre 8 (25%) con la chirurgia di tipo ibrido.
Viceversa tra gli amputati di coscia, 3 (42,85%) erano stati sottoposti a rivascolarizzazione chirurgica, 3 (42,85%) a rivascolarizzazione endovascolare e 1 (14,28%) a quella di tipo ibrido.
problemi cardiorespiratori 48% marasma senile 12% neoplasie 10% altre cause 30%
CAUSE DECESSO
80 Ad 1 anno, il tasso di salvataggio d’arto è stato del 87%, a 3 anni dell’84% mentre a 5 dell’82%.
I pazienti che hanno invece subito un’amputazione minore sono 40 (17.4%): 24 pazienti (60%) hanno subito un’amputazione a livello del piede e 16 (40%) amputazioni digitali.
Grafico 6.
Dopo l’intervento di rivascolarizzazione, 74 (32,2%) pazienti sono andati incontro ad un reintervento per un totale di 102 interventi, in particolare: 59 (58%) ad un reintervento endovascolare mentre 30 (29,4%) ad un reintervento chirurgico, 15 (14,7%) pazienti hanno subito una chirurgia di tipo ibrido.
81 Per quanto riguarda la pervietà si evidenziano valori a 1, 3 e a 5 anni rispettivamente (grafico7):
Pervietà primaria 67%; 58%; 52% ;
Pervietà primaria assistita 80%; 72%; 69% ;
Pervietà secondaria 87%; 85%; 81%;
Grafico 7.
All’analisi univariata riguardo le caratteristiche demografiche e le caratteristiche perioperatorie, nessun fattore ha influito significativamente sul tasso di amputazione maggiore (tab.9).
82 Univariate Analysis p HR CI (95%) Età (0:<70;1:>70) 0,124 1,1854 0,843 - 4,077 Genere (0:F;1:M) 0,495 0,794 0,409 - 1,541 Stadio (0:III;1:IV) 0.880 1,07 0,445 - 2,573 Pregres.rivasc. (0:NO;1:SI) 0,998 0,999 0,519 - 1,924 Ipertensione (0:NO;1:SI) 0,792 0,906 0,437 - 1,880 Dislipidemie (0:NO;1:SI) 0,818 1,092 0,537 - 2,220 BPCO (0:NO;1:SI) 0,33 0,579 0,177 - 1,895 CAD (0:NO;1:SI) 0,827 1,077 0.555 - 2,090 IRC (0:NO;1:SI) 0,35 0.658 0,274 - 1,583 Dialisi (0:NO;1:SI) 0,61 1,451 0,347 - 6,058 Fumo (0:NO;1:SI) 0.099 0,452 0,175 - 1,163
Tipo di rivasc. (0:CH;1:EV;2:ibr) 0,163 1,394 0,874 - 2,224 Sopraing. (0:NO;1:SI) 0.137 0,454 0,161-1,284 Sopragen. (0:NO;1:SI) 0,619 0,818 0,372 - 1,802 Sottogen. (0:NO;1:SI) 0,811 1,085 0,554 - 2,195 Multiliv. (0:NO;1:SI) 0,131 0,602 0,312 - 1,162 Bypass. (0:NO;1:SI) 0,649 1,165 O,603 - 2,250 Stent. (0:NO;1:SI) 0.552 0,772 0,300 - 1,986 Reintervento. (0:NO;1:SI) 0,345 1,378 0,709 - 2,679
83 Per quanto riguarda la pervietà primaria solo lo stadio di Leriche-Fontaine ha influito sulla prognosi mentre gli altri fattori non hanno mostrato alcuna significatività (tab.10). Univariate Analysis p HR CI(95%) Età (0:<70;1:>70) 0,392 0,714 0,331 - 1,544 Genere (0:F;1:M) 0,824 0,954 0,628 - 1,449 Stadio (0:III;1:IV) 0,017 0,563 0,351 - 0,901 Pregres.rivasc. (0:NO;1:SI) 0,882 0,97 0,647 - 1,455 Ipertensione (0:NO;1:SI) 0,696 1,098 0,686 - 1,758 Dislipidemie (0:NO;1:SI) 0,256 1,283 0,834 - 1,972 BPCO (0:NO;1:SI) 0,305 0,709 0,368 - 1,368 CAD. (0:NO;1:SI) 0,942 0,985 0,651 - 1,490 IRC (0:NO;1:SI) 0,921 1,025 0,630 - 1,668 Dialisi (0:NO;1:SI) 0,898 1,068 0,391 - 2,913 Fumo (0:NO;1:SI) 0,921 1,024 0,644 - 1,628 Tipo di rivasc. (0:CH;1:EV;2:ibr) 0,658 1,068 0,798 - 1,430 Sopraing. (0:NO;1:SI) 0,654 0,889 0,532 - 1,486 Sopragen. (0:NO;1:SI) 0,943 1,018 0,609 - 1,604 Sottogen. (0:NO;1:SI) 0,901 1,027 0,679 - 1,552 Multiliv. (0:NO;1:SI) 0,681 0,918 0,612 - 1,378 Bypass. (0:NO;1:SI) 0,87 1,035 0,686 - 1,561 Stent. (0:NO;1:SI) 0,756 1,087 0,643 - 1,838
84
Discussione
L’ischemia critica nel paziente diabetico rappresenta una patologia gravata da un alto rischio di mortalità nel medio e lungo termine, infatti a distanza di 5 anni, meno della metà dei pazienti (46,1%) è sopravvissuto. nonostante solo una piccola percentuale (17%) di essi sia andata incontro ad amputazione maggiore.
Nella nostra coorte i pazienti presentano numerose comorbidità associate, fra cui ritroviamo: l’ipertensione arteriosa (73,04%), la cardiopatia ischemia (41,3%) e l’insufficienza renale cronica (24,78%); analizzando inoltre le cause di decesso risulta predominante un’eziologia cardiorespiratoria. Questi dati confermano quanto presente in letteratura e quindi la necessità di un approccio multidisciplinare con un trattamento aggressivo delle comorbidità in particolare a livello cardiologico.
Nei pazienti diabetici il quadro clinico di presentazione si conferma essere il IV stadio di Leriche-Fontaine (84%), contro il 16% dello stadio III. Infatti la maggioranza della nostra popolazione di pazienti si presenta con lesioni trofiche; questo è dovuto alla copresenza della neuropatia diabetica che, mascherando la sintomatologia dolorosa, rende la diagnosi spesso tardiva.
E’ ormai chiaro che nel paziente con ischemia critica diabetica la rivascolarizzazione rappresenta la strategia terapeutica migliore; tale dato è confermato anche in questo lavoro di tesi dove si vede come la rivascolarizzazione permetta di ottenere un buon risultato in termini di salvataggio d’arto, con un tasso di amputazione nel breve e medio termine inferiore al 20% e un rischio perioperatorio accettabile sia in termini di mortalità che morbilità.
85 Al contrario, come è noto in letteratura, i pazienti non rivascolarizzabili vanno incontro ad un tasso di amputazione maggiore (40% a 6 mesi) [Norgren L,et al.2007].
Lo scenario della chirurgia vascolare negli ultimi anni sta subendo numerosi cambiamenti in termini di innovazione delle tecniche chirurgiche e dei materiali usati, con un ampliamento delle indicazioni al trattamento endovascolare che si ripercuote sul numero di pazienti trattati con tali tecniche.
La chirurgia endovascolare presenta sicuramente vantaggi in termini di invasività che si ripercuotono quindi su un minor tasso di complicanze perioperatorie e su una minore degenza postoperatoria in pazienti solitamente “fragili”. In un’ottica di economia sanitaria tali aspetti influiscono anche sulla riduzione dei costi diretti ed indiretti.
Nella nostra popolazione di pazienti, andando ad analizzare l’influenza del tipo di intervento sull’outcome clinico principale (il salvataggio d’arto), non si ravvedono significative differenze fra le diverse tecniche chirurgiche con un tasso totale di amputazione che si presenta in linea con i migliori dati presenti in letteratura.
La natura retrospettiva dello studio non permette un confronto diretto fra le diverse tecniche chirurgiche ma, d’altra parte, la mancata influenza del tipo di intervento sull’outcome conferma la necessità di ritagliare il tipo di intervento chirurgico sulle caratteristiche del paziente e sul quadro vascolare. Infatti nonostante la chirurgia tradizionale ed ibrida sia stata indicata nei casi stenostruttivi maggiormente complessi (TASC C e D), essa non ha influito sulla prognosi dell’arto, riflettendo
86 cosi l’importanza di poter offrire diverse soluzioni terapeutiche in base al quadro clinico.
Tale possibilità è garantita dalla capacità di un singolo gruppo o di un’equipe multidisciplinare di saper gestire al meglio le varie tecniche chirurgiche o endovascolari e di proporle indifferentemente nei vari pazienti.
Altro fattore fondamentale nella gestione del paziente con AD è la necessità di uno stretto follow up clinico in quanto l’analisi delle pervietà e dei reinterventi rende comunque evidente l’alto rischio di restenosi ed occlusioni. A fronte però di un tasso di pervietà primaria del 58% a 3 anni e del 52% a 5 anni, si riesce ad ottenere una pervietà secondaria con tassi a 5 anni maggiori dell’80%.
La possibilità di trattare restenosi ed occlusioni fa sì che la perdita della pervietà primaria non incida in modo significativo sul tasso di amputazione.
Conclusioni
L’arteriopatia diabetica è una delle complicanze più temibili del diabete e, considerato il progressivo incremento di tale patologia a livello mondiale, è destinata inevitabilmente ad aumentare.
Il trattamento dell’arteriopatia diabetica inizia con una diagnosi precoce mirata a eliminare i fattori di rischio modificabili e prevenire le complicanze cardiovascolari, causa principale dei decessi in questa categoria di pazienti.
Nei quadri di ischemia critica la rivascolarizzazione è però necessaria per ridurre il rischio di amputazione maggiore e la scelta del tipo di rivascolarizzazione deve
87 essere mirata sulle caratteristiche cliniche del paziente. La possibilità, da parte di un unico centro, di offrire diverse strategie terapeutiche permette di garantire sempre la soluzione chirurgica più idonea.
88
BIBLIOGRAFIA
ADA. Peripheral arterial disease in people with diabetes. Diabetes Care 2003;26(12):3333-41.
Aiello A, Anichini R, Brocco E, et al. Treatment of peripheral arterial disease in diabetes: a consensus of the Italian Societies of Diabetes (SID, AMD), Radiology (SIRM) and Vascular Endovascular Surgery (SICVE). Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases : NMCD 2014; 24(4): 355-69.
Alonso-Coello P., Bellmunt S., McGorrian C., Anand SS, Guzman R., Criqui MH, Akl EA, Olav Vandvik P., Lansberg MG, Guyatt GH, Spencer FA: American College of Chest Physicians Antithrombotic therapy in peripheral artery disease:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb; vol. 141(2 Suppl) pp.e 669S-90S
Anichini R., Lombardo F., Maggini M.: Ricoveri per diabete, piede diabetico e amputazioni in Italia. In Il diabete in Italia, Graziella Bruno Editor.Edizioni Minerva Medica Torino 2012 pagg 135-140
Aronow WS, Ahn C, DeFrang RD, Harris EJ Jr, Porter JMl. The association of elevated plasma homocyst(e)ine with progression of syntomatic peripheral arterial disease. J Vasc Surg. 1991, Vol. 13(1), pp. 128-136.
Aronow WS, Ahn C,. Association between plasma homocysteine and peripheral arterial disease in older persons. Coron Artery Dis. 1998, Vol. 9, pp. 49-50.
89 ATC. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;324(7329):71-86;
Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackell L, Buck G, Pollicino C. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data om 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366(9493): 1267- 78;
Balasubramaniam K, Viswanathan GN, Marshall SM, Zaman AG: Increased atherothrombotic burden in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndrome: a review of antiplatelet therapy. Cardiol Res Pract. 2012; vol. 2012 pp. 909154
Ballad JL, Eke CC, Bunt TJ, Killeen JD: A prospective evaluation of transcutaneous oxygen measurements in the management of diabetic foot problems. JV asc Surg.1995;22:485-490.
Belch J, Bell P, Creissen DEA, Dormandy JA, Kester RC, McCollum RD. Randomised, placebo-controlled, doubleblind study evaluating the efficacy and safety of AS-013, a prostaglandin E1 prodrug, in patients with intermittent claudication. Circulation 1997;95:2298-302;
Birke JA, Sims DS. Plantar sensory threshold in the ulcerative foot. Lepr Rev. 1986, Vol. 57(3), pp. 261-7.
90 Bloor K. Natural History of Arteriosclerosis of the Lower Extremities Ann R Coll Surg Engl. 1961 January; 28(1): 36–52;
Boodhwani M., Sodha NR, Mieno S., et al. Functional, cellular, and molecular characterization of the angiogenic response to chronic myocardial ischemia in diabetes. Circulation. 2007;116(11 Suppl):I31-37.
Boulton AJ, Betts RP, Franks CI, Ward JD, Duckworth T. The natural history of foot pressure abnormalities in neuropathic diabetic subjects. Diabetic Res. 1987, Vol. 5(2), pp. 73-77.
Boulton AJ, Vileikyte L, Ragnarson-Tennvall G, Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease.Lancet. 2005, Vol. 366(9498), pp. 1719-24 Rewiew.
Bradbury AW., Adam DJ.: Diagnosis of peripheral arterial disease of the lower limb. BMJ 2007;334 :1229e 30.
Brass EP, Anthony R, Dormandy J, Hiatt WR, Jiao J, Nakanishi A. Parenteral therapy with lipo-ecraprost, a lipid-based formulation of a PGE1 analog, does not alter six-month outcomes in patients with critical leg ischemia. J Vasc Surg 2006;43(4): 752-59;
Cao P, Eckstein HH, De Rango P. Diagnostic methods. Eur L Vasc Endovasc Surg 2011;42(Suppl 2): S13-32
Clagett P, Sobel M, Jackson M, Lip G, Tangelder M, Verhaeghe R. Antithrombotic therapy in peripheral arterial disease: e Seventh ACCP
91 Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:S609- S626;
Coughlin MJ. Mallet toes, hammer toes, claw toes and corns: causes and treatment of lesser toe deformities. Postgrad Med. 1984, Vol. 75(5), pp. 191-8.
Criqui MH, Fronek A, Klauber MR, Barrett-Connor E, Gabriel S: The sensitivity , specificity , and predictive value of traditional clinical evaluation of peripheral arterial disease: results from noninvasive testing in a defined population. Circulation. 1985;71:516-522.
Ctercteko GC, Dhanendran M, Hutton WC, Le Quesne LP. Vertical force acting on the feet of diabetic patients with neuropathic ulceration. Br J Surg. 1981, Vol. 68(9), pp. 608-14.
Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease: meta- analysis of prospective studies. Circulation. 2000, Vol. 102, pp. 1082-1085.
Dawson D, Cutler B, HiattW, Hobson R, Martin J, Bortey E. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000;109(7):523-30;
De Bree A, Verschuren WM, Kromhout D, et al. Homocisteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease. Pharmacol Rev. 2002, Vol. 54(4), pp. 599-618.
92 Dicka F.,. Riccob J.B, Daviesc A.H., Cao P., Setacci C., de Donato G., Beckerg F., Robert-Ebadi H., Ecksteinh H.H., de Rango P., Diehm N, Schmidli JTeraa, M. , Moll F.L, Lepantalo M., Apelqvist J. Chapter VI: Follow-up after revascularisation. Eur J Vas Surg. 2011 Dec; Suppl 2: S75-S90.
Dormandy JA, Thomas PRS. What is the natural history of a critically ischaemic patient with and without his leg? In: Greenhalgh RM, Jamieson CW, Nicolaides AN, editors. Limb salvage and amputation for vascular disease. Philadelphia: WB Saunders 1988, pp. 11-26.
Dosluoglu HH, Lall P, Cherr GS, Harris LM, Dryjski ML. Role of simple and complex hybrid revascularization procedures for symptomatic lower extremity occlusive disease. J Vasc Surg. 2010 Jun;51(6):1425-35;
Eneroth M, Apelqvist J, Stenstrom A. Clinical characteristics and outcome in 223 diabetic patients with deep foot infections. Foot Ankle Int. 1997, Vol. 18(11), pp. 716-22.
European Working Group on Critical Leg Ischaemia. Second European Consensus Document on Critical Leg Ischaemia. Circulation 1991:84(Suppl 4):1- 26.
Everhart JE, Pettitt DJ, Knowler WC, Rose FA, Bennett PH: Medial arterial calcification and its association with mortality and complications of diabetes. Diabetologia. 1988;31:16-23.
93 Faglia E., Favales F., Quarantiello A., Calia P., Paratore C., Brambilla, G., Raompoldi A., Morabito A.:Angiographic Evaluation of Peripheral Arterial Occlusive Disease and Its Role as a Prognostic Determinant for Major Amputation in Diabetic Subjects with Foot Ulcers. Diabetes Care 1998; 21, 625-30.
Faglia E., Caravaggi C., Marchetti R., et al: SCAR (SCreen - ing for ARteriopathy) Study Group. Screening for peripheral arterial disease by means of the ankle-brachial index in newly diagnosed Type 2 diabetic patients. Diabet Med. 2005;22:1310-1314.
Faglia E, Clerici G, Clerissi J, Gabrielli L, Losa S, Mantero M, Caminiti M, Curci V, Lupattelli T, Morabito A.: Early and five-year amputation and survival rate of diabetic patients with critical limb ischemia: data of a cohort study of 564 patients. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;32:484-90
Faglia E., Clerici G.,Caminiti M. Et al.: Predictive values recorded of transcutaneous oxygen tension for above-the-ankle amputation in diabetic patients with criticai limb ischemia. Eur J Vasc Endovascolare Surg 2007, 33:731-6
Faglia E., Clerici G., Caminiti M., Quarantiello A., Curci V., Somalvico F.: Evaluation of feasibility of ankle pressure and foot oximetry values for the detection of critical limb ischemia in diabetic patients. V asc Endovascular Surg. 2010;44:184-189.
94 Ferreiro JL, Angiolillo DJ: Challenges and Perspectives of Antiplatelet Therapy in Patients with Diabetes Mellitus and Coronary Artery Diseases. Current pharmaceutical design. 2012 Jun 19;
Fowkes FG, Housley E, Riemersma RA et al. Smoking, lipid, glucose intolerance and blood pressure as risk factors for peripheral arterial compared with ischemic heart Disease in the Edimburg Artery Study. Am J Epidemiol 1992;135:133-140
Gargiulo M., Maioli F., Ceccacci T., et al.: What’s next after optimal infrapopliteal angioplasty? Clinical and ultrasono-graphic results of aprospective single - center study. J Endovasc Ther 2008 Jun; 15 (3): 363-369.
Gibbons GW, Eliopolous GM,. Infections of the diabetic foot. [book auth.] Hoar CS Jr, Rowbotham RL et al Kozac GP. Management of diabetic foot problems. s.l. : WB Saunders, Philadelphia, 1984, p. 97.
Gooding GAW, Stess RM, Graf PM. Sonography of the sole of the foot: evidence for loss of foot pad thickness in diabetic subjects. Diabetic Res. 1987, Vol. 9, p. 55.
Habershaw G, Donovan JC. Biomechanical considerations of the diabetic foot. [book auth.] Hoar CS, Rowbotham JL, Wheelock FC, Gibbons GW, Campbell D. Kozak GP. Management of diabetic foot problems. s.l. : Sauders WB Philadelphia, 1984.
Henrik S.: Thomsen a Contrast media safety: An update European Journal of Radiology 80 (2011) 77-82
95 Hingorani A., Ascher E., Marks N.: Preprocedural imaging: new options to reduce need for contrast angiography. Semin Vasc Surg 2007; 20 :15 e 28.
Hoger Lawall, Peter Bramlage, and Berthold Amann: Treatment of peripheral arterial disease using stem and progenitor cell therapy. J Vasc Surg 2011; 53: 445.453
InterIx JH, Miller RG, Criqui MH, Orchard TJ: Test characteristics of the ankle-brachial index and ankle-brachial difference for medial arterial calcification on X-ray in type 1 diabetes. Journal of vascular surgery: official publication, the Society for Vascular Surgery and National Society for Cardiovascular Surgery, North American Chapter. 2012 May 4
Istat. Cap 3 Sanità e salute. Annuario Statistico Italiano. 2010.
Italian Journal Vascular end Endovascular Surgery. Vol.22 .Suppl.2 .N.3.Settambre 2015.
Jan Apelqvist, MD, PhD, a Targ Elgzyri, MD, a Jan Larsson, MD, PhD, b Magnus Löndahl, MD, PhD, a Per Nyberg, MD, PhD, c and Johan Thörne, MD, PhD: Factors related to outcome of neuroischemic/ ischemic foot ulcer in diabetic patients. J Vasc Surg 2011;53:1582-8.
Jude EB, Eleftheriadou I., Tentolouris N.: Peripheral arterial disease in diabetes. Diabet Med. 2010;27:4-14.
96 Kannel WB, McGree DL. Update on same epidemiologic features of intermmitens claudication:the Framingnam Study. J Am Geriatr Soc 1985;33:13-8.
Kohlhagen J, Kelly J. Prevalnce of vascular risk factors and vascular disease in predialysis chronic renal failure. Nephrology. 2003, Vol. 8, pp. 274-279.
Kullo IJ, Bailey KR, Kardia SL, Mosley Jr TH, Boerwinkle E, Turner ST. Ethnic differences in peripheral arterial disease in the NHLBI Genetic Epidemiology Network of Arteriopathy (GENOA) study. Vasc Med 2003;8(4):237- 42 .
Lapeyre M., Kobeiter H., Desgranges P., Rahmouni A., Becquemin JP, Luciani A.: Assessment of critical limb ischemia in patients with diabetes: comparison of MR angiography and digital subtraction angiography. AJR Am J Roentgenol. 2005 Dec; vol. 185(6) pp. 1641-50
Leibson CL, Ransom JE, Olson W.: Peripheral arterial disease, diabetes, and mortality. Diabetes Care 2004; 27(12): 2843-49
Lepäntalo M., Fiengo L., Biancari F.: Peripheral arterial disease in diabetic patients with renal insufficiency: a review Diabetes Metab Res Rev 2012;28 (Suppl