Diagnosi e Trattamento della Labiopalatoschisi Monolaterale
15-‐20 ANNI CS, CGS, CGPS CHIRURGO CORREZIONE ESITI, EVENT CHIRURGIA ORTOGNATICA
C. Asportazione della semiluna di tessuto; D Simmetrizzazione delle narici in seguito alla
Discussione
Lo scopo di questa tesi è dimostrare, prendendo in considerazione il totale dei pazienti trattati dal 2009 al 2013 e confrontandoli con alcuni esempi di pazienti non trattati, i vantaggi e le migliorie che questa tecnica chirurgica ha apportato a livello nasale nei pazienti affetti da cheilognatoschisi monolaterale. A partire dal 2009 sono stati trattati seguendo la tecnica chirurgica sopra descritta un totale di 180 pazienti: di questi, in particolare, 116 erano maschi e 64 femmine; 126 presentavano una schisi monolaterale sinistra e i restanti 54 presentavano una schisi monolaterale destra. Questi dati, oltre a garantire l’elevato training chirurgico e l’efficacia della tecnica chirurgica proposta, permettono di confermare il trend che precedentemente è stato descritto nella sezione epidemiologica
ossia il fatto che l’incidenza
maschio:femmina segue un rapporto di tipo 1,5-2:1 e che di fronte alla diagnosi di una cheilognatopalatoschisi monolaterale essa, in una percentuale che varia tra il 60-70%, si manifesta sul lato sinistra e solo nel 30- 40% dei casi sul lato destro.
Al fine di dimostrare l’efficienza e la validità di tale tecnica vengono passate in rassegna alcune immagini rappresentanti
pazienti affetti inizialmente da
labiopalatoschisi che sono stati trattati chirurgicamente in età precoce a livello labiale e palatino ma non a livello nasale; si tratta di pazienti appartenenti alla terza Fig. 4.1.1 Bambino di 6 anni trattato
per una cheilognatoschisi destra. Notare le classiche alterazioni a
infanzia, all’età adolescenziale e addirittura all’età adulta che presentano importanti alterazioni funzionali a livello delle vie aeree (in seguito al mancato trattamento della deviazione della cartilagine settale) ed evidenti alterazioni estetiche in seguito all’anomala anatomia che tale patologia induce a livello della regione nasale.
Nella fig. 4.1.1 possiamo notare il classico aspetto frontale della deformità nasale indotta dalla labiopalatoschisi ossia l’apparente maggiore lunghezza del naso a livello del lato schisato (in questo caso il destro), l’asimmetria delle narici, la deviazione della base columellare che si dirige controlateralmente rispetto al lato colpito (quindi a sinistra in questo caso), l’alterazione della punta nasale, il collasso della cartilagine alare che assume un aspetto svasato e l’allungamento e accorciamento, rispettivamente, della crus laterale e crus mediale della cartilagine
alare.
Quanto detto precedentemente vale anche nel caso presentato a lato: ritroviamo,
infatti, le stesse alterazioni che
colpiscono la regione nasale prima descritte. La paziente, seguendo i protocolli del caso, era stata trattata
chirurgicamente per una
cheilognatopalatoschisi destra e presenta una deviazione in direzione opposta rispetto al lato schisato della base columellare più marcata rispetto al caso precedente. Come è già stato affermato, le alterazioni che inducono la deformità nasali sono sia funzionali che estetiche e quest’ultimo punto risulta fondamentale nel momento in cui il paziente che si Fig. 4.1.2 Paziente di anni 16 trattata
per una cheilognatopalatoschisi destra. Si notano le classiche alterazioni nasali.
sottopone all’intervento ricostruttivo per una cheilognatoschisi monolaterale è di sesso femminile: agendo precocemente e in un unico tempo si creano delle condizioni anatomiche che inducono una crescita più fisiologica delle componenti nasali; ciò risulta particolarmente importante in previsione di un intervento chirurgico ricostruttivo-estetico di rinoplastica, eseguito generalmente a fine crescita, per rimediare in maniera definitiva alla deformità nasale che tale patologia induce.
Infine, pur trattandosi di un paziente affetto da una cheilognatoschisi bilaterale, possiamo prendere in
considerazione le anomalie
anatomiche nasali anche in questo caso, trattandosi di una condizione
altamente asimmetrica:
riconosciamo le classiche
caratteristiche nasali del paziente affetto da labiopalatoschisi, ossia,
l’asimmetria delle narici, la
lunghezza del naso apparentemente aumentata nel lato colpito, la deviazione della base columellare
controlateralmente al lato schisato (trattandosi di una bilaterale altamente asimmetrica si prende in considerazione il lato dove la schisi era più importante), la perdita della punta nasale e, come generalmente accade nelle forme bilaterali, si ha una contrazione, un accorciamento della componente columellare.
Utilizzando una rinosettoplastica primaria, contestualmente alla cheiloplastica di Tennison modificata e alla periostoplastica secondo Massei, è possibile mitigare queste alterazioni anatomiche. Di seguito sono presentate due immagini che
Fig. 4.1.3
Paziente di anni 25 trattato per una cheilognatoschisi bilaterale; essendo la schisi particolarmente asimmetrica, possiamo ritrovare le classiche alterazioni nasali che riconosciamo nelle forme monolaterali.
ritraggono un caso di cheilognatoschisi destra nel pre-operatorio (immagine di sinistra) e nel post-operatorio (immagine di destra);
è possibile evidenziare come già in seguito all’esecuzione della rinosettoplastica primaria si possa raggiungere un risultato funzionale ed estetico importante, infatti:
• la lussazione del piede del setto induce un riposizionamento della cartilagine settale a livello mediano;
• si ricrea la classica simmetria delle narici;
• tramite la sintesi dei domes, la sospensione della cartilagine alare alla triangolare e il riposizionamento della coda alare, si ricrea la punta nasale; • si corregge la classica deviazione della columella controlateralmente al lato
della schisi.
È importante inoltre sottolineare i risvolti funzionali a livello nasale che tale tecnica induce: se il paziente non fosse trattato in età precoce con rinosettoplastica primaria, la cartilagine settale, ancorata ad una struttura anatomica deviata come la spina nasale anteriore, crescerebbe seguendo una direzione anomala, inducendo così un’inevitabile deviazione del setto nasale che comporterà un’importante difficoltà respiratoria nel paziente; inoltre, il posizionamento anomalo “side to
Fig. 4.1.4 Paziente affetto da cheilognatoschisi destra: preoperatorio (immagine di sinistra); postoperatorio (immagine di destra) dopo esecuzione di rinosettoplastica primaria.
side” della crus laterale della cartilagine alare con la cartilagine triangolare indurrà una condizione clinica definita insufficienza della valvola di Mink caratterizzata dal collasso (e non una apertura, come avviene in condizioni normali) della narice durante l’atto inspiratorio: il posizionamento di punti transfissi permettono alla cartilagine alare di riacquistare la classica posizione sovrapposta alla cartilagine triangolare permettendo la normale costituzione e funzionalità di tale valvola. Il risultato raggiunto grazie all’esecuzione della rinosettoplastica primaria risulta più evidente a mesi e anni di distanza dall’intervento come è possibile riscontrare nelle immagini sotto elencate:
Fig 4.1.5 Paziente affetto da labiopalatoschisi
monolaterale sinistra:
preopaeratorio (a sinistra) e a distanza di 7 mesi dall’esecuzione dell’intervento (a destra).
Fig. 4.1.6 Paziente affetto da
labiopalatoschisi monolaterale sinistra: preoperatorio (a sinistra) e a distanza di 5 mesi (a destra).
Fig. 4.1.7 Paziente affetto da
labiopalatoschisi monolaterale sinistra trattato con rinosettoplastica primaria: risultati all’età di 5 anni.
A. B.
C.
Fig 4.1.8 Paziente affetta da labiopalatoschisi monolaterale sinistra: A. Preoperatorio; B. A distanza di 8 mesi;C. Follow up all’età di 5 anni.
Conclusioni
L’U.O.C di Chirurgia Plastica di Pisa ha adottato negli anni le diverse tecniche proposte negli studi aggiungendovi la preziosa idea della periostioplastica secondo Massei. In particolare, la rinosettoplastica primaria, permette di ottenere, una volta associata alla periostioplastica secondo Massei, risultati notevoli di fronte ad una schisi monolaterale, soprattutto per quanto riguarda la deformità nasale congenita che si associa in questi pazienti. Il trattamento delle cartilagini alari, il loro riposizionamento in regione mediale e la correzione, in relazione ai movimenti mimici del volto, hanno portato a risultati estetici notevoli e incoraggianti e questo grazie anche all’aver preso in considerazione un altro elemento oltre alle tre dimensioni di ricostruzione, una sorta di quarta dimensione: il tempo, vale a dire si agisce in maniera tale da creare un terreno favorevole allo sviluppo fisiologico delle varie strutture anatomiche. Lo scopo di questa tesi è stato quello di sottolineare, evidenziare l’importanza di questo tipo di intervento, eseguito in un unico tempo operatorio contestualmente alla cheiloplastica secondo Tennison modificata e alla periostioplastica secondo Massei, che permette di migliorare i risultati funzionali ed estetici a livello delle regioni anatomiche trattate rispetto a quelli ottenuti utilizzando le tecniche chirurgiche precedenti. Inoltre, il miglioramento dell’estetica evita che il bambino abbia in futuro problemi psicologici perché, se non trattato, verrebbe isolato dai suoi coetanei per la sua anomalia in quanto il giudizio dei bambini è spietato. È importante evidenziare che tale approccio chirurgico, pur inducendo delle migliorie dal punto di vista funzionale ed estetico a livello del paziente pediatrico, non è un intervento definitivo: infatti, eseguendo una lussazione della cartilagine settale (portandola in questo modo in posizione mediana), ricreando una simmetria a livello delle narici e ricostruendo la punta nasale, inizialmente persa in seguito alle alterazioni indotte dalla labiopalatoschisi, si crea una condizione anatomica sicuramente più favorevole per l’esecuzione dell’intervento definitivo di rinoplastica che
generalmente viene eseguito al termine della crescita del paziente. Il motivo per cui risulta necessario reintervenire a livello nasale nella maggior parte dei casi a fine crescita è spiegato dal fatto che abbiamo a che fare con una struttura anatomica che subisce una forte crescita durante lo sviluppo ontologico; per cui si preferisce aspettare che queste modifiche anatomiche che si vengono a creare durante la crescita terminino per poter, a questo punto, eseguire un intervento che sarà definitivo. Inoltre è importante sottolineare il fatto che, sottoponendo il paziente ad un unico intervento chirurgico, il rischio anestesiologico, il rischio operatorio e lo stress psicofisico, al quale il paziente è sottoposto, è notevolmente ridotto.
Sicuramente un approccio in un unico tempo operatorio permette di attenuare i turbamenti emotivi e psichici dei genitori, i quali ritrovano nel viso del piccolo paziente l’armonia e la simmetria, inizialmente assente; ciò incoraggia e motiva maggiormente i genitori e i familiari ad affrontare il percorso multidisciplinare per raggiungere ulteriori risultati.
Bibliografia
1) Boo-Chai KAn Ancient Chinese Text on a cleft lip PLast Reconstr Surg 38:89, 1966.
2) Magnus O. (Archibiscopus Upsaliensis) Historia de gentibus septentrionalibus, De Leporum Varietate, Roma: 1535. 1935.
3) Keating JM. Cyclopaedia of the diseases of the children. Philadelphia: Lippincott; 1889.
4) Pfolsprundt H von. Buch de Bündth-Ertsnei von H von Pfolsprundt Brunder de deutschen ordens 1490. Herausgegeben von H. Haeser und A Middledorpf, Reimer, Berlin: 1868.
5) Brunschwig H. Dis ist das Buch der Chirurgia: Hautwirckung der wund artz. H Schonsperger, Ausburg: 1497.
6) Franco Bec-de-lièvre In Nicaise E (Ed) Chirurgie Composèe en
1561 Paris Alcan 313, 1895.
7) Pare A. Les oeuvres de M Ambroise Pare. Paris: Chez Gabriel Buon; 1575.
8) Desault PJ, Bichat X Sur l’ opèration du bec-de-lièvre In oeuvres chirurgicales ou exposè de la doctrine et de la Plastique Vol 2 Paris Megegnon, 1798.
9) Sterpellone L, El-Sheikh MS. La medicina Araba. Milano: Ciba Geigy; 1995.
10) Mirault G Deux lettres sur l’ opèration du bec-de-lièvre cnsidèrè dans ses divers ètats de simplicitè J Chir Paris 2:275, 1844.
11) Hagerdon W Ueber eine modifikation der hasenscharten operation Zentralbl Chir 11:756, 1884.
12) Le Mesurier AB A method of cutting and suturing the lip in the treatment of complet unilateral clefts Plast Reconstr Surg 4:1, 1949.
13) Tennison CW The repair of unilateral cleft lip by the stencil method Plast Reconstr Surg 9:115, 1952.
14) Cleft Palate Repair Author: Pravin K Patel, MD; Chief Editor: Jorge I de la Torre, MD, FACS.
15) Veau V Embryologie du bec-de-lièvre Scritti in honore del Prof. Donati Archives Italiano di Chirurgia Vol 54, 845-884, 1938.
16) Millard DR A radical rotation in single harelip.
17) Lowry RB, Trimble BK Incidence rates for cleft lip and palate in British Columbia 1952-1971 for North American Indian, Japanese, Chinese and total populations: Secular trends over twenty years Teratology 16:277-283, 1977.
18) Cervenka J African mask with cleft lip and palate Cleft Palate J 21:40, 1984.
19) Taloravà M A study of the incidence, sex ratio,laterality and clinical severity in 3660 probands with facial clefts in Czechoslovakia Acta Chir Plast Praha 29:77, 1987.
20) Grabb and Smith's Plastic Surgery, Sixth Edition by Charles H. Thorne.
21) Associated Malformations in Infants With Cleft Lip and Palate: A
Prospective, Population-based Study Josef Milerad, MD, PhD*, Ola Larson,
MD, DDS, PhD‡, Catharina Hagberg, DDS, PhD§, Margareta Ideberg,
DDS, PhD§
22) Mossey PA, Little J, Munger RG, Dixon MJ, Shaw WC. Cleft lip and palate. Lancet. 2009 Nov21;374(9703):1773-85. Epub 2009 Sep 9. Review. PubMed PMID: 19747722.
23) Classification and Birth Prevalence of Orofacial Clefts Marie M. Tolarova´ 1* and Jaroslav Cervenka2 1Program for Prevention of Cleft Lip and
Palate/Craniofacial Anomalies, School of Dentistry, University of California, San Francisco, California.
24) Fabricius ab Aquapendente G. De Formatio Fetu. Pasquali, Padua: 1600. 25) Blandin PF. De l'Autoplastie ou Restauration des Parties du Corp qui ont ete
Eloignees. Thesis, Urtubie, Paris: 1836.
26) Blandin PF. Operation to remedy a division of the velum palati or cover of the palate. New York J Med. 1838;10:203.
27) Rossell-Perry P. New diagram for cleft lip and palate description: the clock
diagram. Cleft Palate Craniofac J. 2009 May;46(3):305-13. doi: 10.1597/08-
070.1. Epub 2008 Oct 29.
28) Elsahy NI. The modified striped Y--a systematic classification for cleft lip
and palate. Cleft Palate J. 1973 Jul;10:247-50.
29) Kernahan DA. The striped Y--a symbolic classification for cleft lip and
palate. Plast Reconstr Surg. 1971 May;47(5):469-70.
30) Thomas W. Sadler Embriologia medica di Langman (quarta edizione), Edizione Italiana a cura di Raffaele De Caro e Sergio Galli.
31) Streeter GL Devopmental horizons in human embryos; Description of age groups XV,XVI,XVII and XVIII, being the third issue of the Carnegie Collection Carneige Inst Contrib Embryol 32:155-156,171- 174,188-199, 1948.
32) Stark RB The pathogenesis of harelip and cleft palate Plast Reconstr Surg 13:20, 1954.
33) Stark RB, Ehrmann NA The Development of the center of the face with
particular reference to surgical correction of bilateral cleft lip Plast Reconstr Surg 21:177, 1958.
34) Johnson M Neural Crest in Vertebrate Morphogenesis Ph D Thesis University of Rochester,1965.
35) Converse JM Plast Reconstr Surg WB Saunders Company Philadelphia, 1991.
36) Jannetti G Il trattamento multidisciplinare degli esiti della labiopalatoschisi Minerva Medica (Ed), 1984.
37) Dudas M, Li WY, Kim J, Yang A, Kaartinen V. Palatal fusion - where do the midline cells go? A review on cleft palate, a major human birth defect. Acta Histochem. 2007;109(1):1-14. Epub 2006 Sep 7. Review. PubMed PMID: 16962647.
38) Jugessur A, Lie RT, Wilcox AJ, Murray JC, Taylor JA, Saugstad OD, Vindenes HA, Abyholm F. Variants of developmental genes (TGFA, TGFB3, and MSX1) and their associations with orofacial clefts: a case- parent triad analysis. Genet Epidemiol. 2003 Apr;24(3):230-9. PubMed PMID: 12652527.
39) Tondury G On the mechanism of cleft formation In Pruzansky S (Ed) Congenital Anomalies of the Face and Associated Structure Springfield III Chrles C Thomas Publisher 85-101, 1961.
40) Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, Bjork BC, Knight AS, Watanabe Y, Howard E, de Lima RL, Daack-Hirsch S, Sander A, McDonald- McGinn DM, Zackai EH, Lammer EJ, Aylsworth AS, Ardinger HH, Lidral AC, Pober BR, Moreno L, Arcos-Burgos M, Valencia C, Houdayer C, Bahuau M, Moretti-Ferreira D, Richieri-Costa A, Dixon MJ, Murray JC. Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal pterygium syndromes. Nat Genet. 2002 Oct;32(2):285-9. Epub 2002
Sep 3. PubMed PMID: 12219090.
41) Kayano S, Kure S, Suzuki Y, Kanno K, Aoki Y, Kondo S, Schutte BC, Murray JC, Yamada A, Matsubara Y. Novel IRF6 mutations in Japanese patients with Van der Woude syndrome: two missense mutations (R45Q and P396S) and a 17-kb deletion. J Hum Genet. 2003;48(12):622-8. Epub 2003 Nov 15. PubMed PMID: 14618417. 42) Kim Y, Park JY, Lee TJ, Yoo HW. Identification of two novel
mutations of IRF6 in Korean families affected with Van der Woude syndrome. Int J Mol Med. 2003 Oct;12(4):465-8. PubMed PMID: 12964020.
43) Tassabehji M, Read AP, Newton VE, Harris R, Balling R, Gruss P, Strachan T. Waardenburg's syndrome patients have mutations in the human
homologue of the Pax-3 paired box gene. Nature1992 Feb 13;355(6361):635-6. PubMed PMID: 1347148.
44) Lidral AC, Moreno LM. Progress toward discerning the genetics of cleft lip. Curr Opin Pediatr. 2005 Dec;17(6):731-9. Review. PubMed PMID:
16282779; PubMed Central PMCID: PMC2752353.
45) Jugessur A, Farlie PG, Kilpatrick N. The genetics of isolated orofacial clefts: from genotypes to subphenotypes. Oral Dis. 2009 Oct;15(7):437-53. Epub 2009 Jul 2. Review. PubMed PMID: 19583827.
McHenry T, Cooper ME, Govil M, Daack-Hirsch S, Riley B, Jugessur A, Felix T, Morene L, Mansilla MA, Vieira AR, Doheny K, Pugh E, Valencia- Ramirez C, Arcos-Burgos M. Genome scan, fine-mapping, and candidate gene analysis of non-syndromic cleft lip with or without cleft palate reveals phenotype-specific differences in linkage and association results. Hum Hered. 2009;68(3):151-70. Epub 2009 Jun 11. PubMed PMID: 19521098; PubMed Central PMCID: PMC2709160.
47) Nawshad A, LaGamba D, Hay ED. Transforming growth factor beta (TGFbeta) signalling in palatal growth, apoptosis and epithelial
mesenchymal transformation (EMT). Arch Oral Biol. 2004 Sep;49(9):675- 89. Review. PubMed PMID: 15275855.
48) Ding H, Wu X, Boström H, Kim I, Wong N, Tsoi B, O'Rourke M, Koh GY, Soriano P, Betsholtz C, Hart TC, Marazita ML, Field LL, Tam PP, Nagy A. A specific requirement for PDGF-C in palate formation and PDGFR-alpha signaling. Nat Genet. 2004 Oct;36(10):1111-6. Epub 2004 Sep 7. PubMed PMID: 15361870.
49) Moreno LM, Mansilla MA, Bullard SA, Cooper ME, Busch TD, Machida J, Johnson MK, Brauer D, Krahn K, Daack-Hirsch S, L'heureux J, Valencia- Ramirez C, Rivera D, López AM, Moreno MA, Hing A, Lammer EJ, Jones M, Christensen K, Lie RT, Jugessur A, Wilcox AJ, Chines P, Pugh E, Doheny K, Arcos-Burgos M, Marazita ML, Murray JC, Lidral AC. FOXE1 association with both isolated cleft lip with or without cleft palate, and isolated cleft palate. Hum Mol Genet. 2009 Dec15;18(24):4879-96. Epub 2009 Sep 24. PubMed PMID: 19779022; PubMed Central PMCID:
PMC2778374.
50) Zucchero TM, Cooper ME, Maher BS, Daack-Hirsch S, Nepomuceno B, Ribeiro L, Caprau D, Christensen K, Suzuki Y, Machida J, Natsume N, Yoshiura K, Vieira AR, Orioli IM, Castilla EE, Moreno L, Arcos-Burgos M, Lidral AC, Field LL, Liu YE, Ray A, Goldstein TH, Schultz RE, Shi M Johnson MK, Kondo S, Schutte BC, Marazita ML, Murray JC. Interferon regulatory factor 6 (IRF6) gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate. N Engl J Med. 2004 Aug 19;351(8):769-80 PubMed PMID:
15317890.
51) Rahimov F, Marazita ML, Visel A, Cooper ME, Hitchler MJ, Rubini M, Domann FE, Govil M, Christensen K, Bille C, Melbye M, Jugessur A, Lie RT, Wilcox AJ, Fitzpatrick DR, Green ED, Mossey PA, Little J, Steegers- Theunissen RP, Pennacchio LA, Schutte BC, Murray JC. Disruption of an AP-2alpha binding site in an IRF6 enhancer is associated with cleft lip. Nat Genet. 2008 Nov;40(11):1341-7. Epub 2008 Oct 5. PubMed
PMID:18836445; PubMed Central PMCID: PMC2691688.
52) Mills JL, Kirke PN, Molloy AM, Burke H, Conley MR, Lee YJ, Mayne PD, Weir DG, Scott JM. Methylenetetrahydrofolate reductase thermolabile variant and oral clefts. Am J Med Genet. 1999 Sep 3;86(1):71-4. PubMed PMID: 10440833.
53) Honein MA, Rasmussen SA, Reefhuis J, Romitti PA, Lammer EJ, Sun L, Correa A. Maternal smoking and environmental tobacco smoke exposure and the risk of orofacial clefts. Epidemiology2007 Mar;18(2):226-33. PubMed PMID: 17202867.
54) Lorente C, Cordier S, Goujard J, Aymé S, Bianchi F, Calzolari E, De Walle HE, Knill-Jones R. Tobacco and alcohol use during pregnancy and risk of oral clefts. Occupational Exposure and Congenital Malformation Working Group. Am J Public Health. 2000 Mar;90(3):415-9. PubMed PMID:
10705862; PubMed Central PMCID: PMC1446183..
55) Moore, K. L. and T. V. N. Persaud. 1998. The Developing Human, 6th Ed. Saunders, Philadelphia.
56) Lemoine P, Lemoine P. [Outcome of children of alcoholic mothers (study of 105 cases followed to adult age) and various prophylactic findings]. Ann Pediatr (Paris). 1992 Apr;39(4):226-35. French PubMed PMID: 1616236. 57) Boyles AL, DeRoo LA, Lie RT, Taylor JA, Jugessur A, Murray JC, Wilcox
AJ. Maternal alcohol consumption, alcohol metabolism genes, and the risk of oral clefts: a population-based casecontrol study in Norway, 1996-2001. Am J Epidemiol. 2010 Oct 15;172(8):924-31. Epub 2010 Sep1. PubMed
PMID: 20810466; PubMed Central PMCID: PMC2984244.
58) Castilla EE, Lopez-Camelo JS, Campaña H. Altitude as a risk factor for congenital anomalies. Am J Med Genet. 1999 Sep 3;86(1):9-14. PubMed PMID: 10440822 Chen ML, Chang CH, Yu CH, Cheng YC, Chang FM. Prenatal diagnosis of cleft palate by threedimensional ultrasound. Ultrasound Med Biol. 2001 Aug;27(8):1017-23. PubMed PMID: 11527587.
59) Pleet H, Graham JM Jr, Smith DW. Central nervous system and facial
defects associated with maternal hyperthermia at four to 14 weeks' gestation. Pediatrics. 1981 Jun;67(6):785-9. PubMed PMID: 7232042.
60) Medical Research Council Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet. 1991 Jul 20;338(8760):131-7. PubMed PMID: 1677062.
61) Jacobsson C, Granström G. Effects of vitamin B6 on beta-
aminoproprionitrile-induced palatal cleft formation in the rat. Cleft Palate Craniofac J. 1997 Mar;34(2):95-100. PubMed PMID: 9138515.
62) Yoneda T, Pratt RM. Vitamin B6 reduces cortisone-induced cleft palate in
the mouse. Teratology. 1982 Dec;26(3):255-8. PubMed PMID: 7163974.
63) Lambie DG, Johnson RH. Drugs and folate metabolism. Drugs. 1985 Aug;30(2):145-55. Review. PubMed PMID: 3896745.
64) Czeizel AE, Rockenbauer M. Population-based case-control study of
teratogenic potential of corticosteroids. Teratology. 1997 Nov;56(5):335-40. PubMed PMID: 9451758.
65) Rodríguez-Pinilla E, Martínez-Frías ML. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: a casecontrol study. Teratology. 1998 Jul;58(1):2-5. PubMed PMID: 9699238. Rodríguez-Pinilla E, Martínez-Frías ML. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: a casecontrol study. Teratology. 1998
Jul;58(1):2-5. PubMed PMID: 9699238.
66) Peters PWJ, Dormans J, Geelen JAG Light microscopic and ultrastructural observations in advanced stages of induced exencephaly and spina bifida Teratology 19:183, 1979.
67) Trattato di Anatomia umana di Anastasi - Motta - Balboni, Editore: Edi- Ermes, Anno: IV 2006.
68) Latham RA, Burston WR The effect of unilateral cleft of the lip and palate on maxillary growth pattern Br J Plast Surg 17:10, 1964.
69) Atherton JD A descriptive anatomy of the face in human fetuses with