Asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Le cellule corticotrope della pars distalis dell’ipofisi vengono stimolate dall’ormone rilasciante la corticotropina (CRH), prodotto nei neuroni presenti nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, e dall’arginin vasopressina (AVP),

neuroni ipotalamici distinti da quelli che producono l’AVP accumulata nella neuroipofisi. CRH ed AVP presentano una secrezione pulsatile nel circolo portale per favorire il rilascio degli ormoni accumulati e per indurre la trascrizione nucleare per una ulteriore produzione di questi ormoni. Negli esseri umani la secrezione pulsatile del CRH aumenta durante le prime ore del mattino e conduce ad un picco del rilascio dell’ACTH due ore prima del risveglio. I recettori per CRH si ritrovano anche in tutto il sistema nervoso centrale e cordone vertebrale. Oltre al rilascio dell’ACTH la stimolazione dei recettori CRH causa stimolazione centrale, aumentata attività simpatica del sistema nervoso ed aumentata pressione sanguigna. L’ACTH di conseguenza agisce sulle cellule della zona fascicolata della corteccia surrenale per indurre la sintesi e il rilascio del cortisolo. Il rilascio del cortisolo provvede un feedback negativo per inibire il rilascio sia del CRH sia dell’AVP dai neuroni ipotalamici e l’ACTH dalle cellule corticotrope. Il risultato finale è una caratteristica diurna del rilascio del cortisolo che raggiunge il picco nella prima parte del mattino(186)_{. Il ruolo del}

CRH e dell’AVP nello stimolare il rilascio dell’ACTH varia tra le diverse specie. Nei cavalli un metodo sperimentale di cateterizzazione venosa retrograda ha permesso la raccolta del sangue venoso ipofisario da cavalli ambulatorizzati per lo studio della regolazione della secrezione dell’ACTH sotto varie condizioni(187)_{. Durante le prime ore del mattino (di massimo rilascio circadiano)}

pulsazioni di secrezione dell’ACTH sono strettamente associate al rilascio pulsatile di AVP nel circolo portale. Al contrario la concentrazione del CRH nel

sangue venoso ipofisario rimane bassa e relativamente stabile e non è correlata con la secrezione dell’ACTH. Analogamente quando i cavalli effettuavano un intenso esercizio fisico o l’osmolarità plasmatica veniva aumentata con la somministrazione di una soluzione salina ipertonica, le concentrazioni di AVP e ACTH venose ipofisarie aumentavano contemporaneamente mentre la concentrazione di CRH non cambiava. Queste osservazioni suggeriscono che l’aumento nella secrezione di AVP rappresenta lo stimolo immediato per il rilascio dell’ACTH a riposo e durante alcune situazioni. Quando l’attività di feedback negativo del cortisolo veniva ridotta mediante l’infusione di metirapone o veniva somministrata insulina per indurre ipoglicemia nei cavalli normali sia la concentrazione di AVP sia quella di CRH aumentavano nel sangue venoso ipofisario. Sebbene l’AVP rimanesse il segnale primario per il rilascio dell’ACTH l’ampiezza della secrezione di ACTH era maggiore rispetto all’aumento della concentrazione di CRH (188). Questi riscontri suggeriscono che CRH potrebbe giocare un ruolo più importante nel regolare la risposta ipofisaria (o quantomeno del rilascio dell’ACTH) allo stimolo dell’AVP. Quindi oltre all’attività antidiuretica sembra che l’AVP prodotto nei neuroni ipotalamici associati con l’adenoipofisi e la neuroipofisi giochi un ruolo importante come ormone dello stress nel cavallo. Infine l’infusione dell’antagonista oppioide naloxone conduceva anch’esso all’aumento nella concentrazione di ACTH nel sangue venoso ipofisario nei cavalli ma l’incremento non era strettamente

riscontri suggeriscono che gli oppioidi endogeni potrebbero avere un effetto inibitorio sul rilascio dell’ACTH(189)_{. Rispetto alla regolazione da parte di AVP e}

CRH i melanotrofi della pars intermedia sembrano essere regolati da neuroni aminergici di derivazione ipotalamica. La dopamina è il neurotrasmettitore primario rilasciato da questi neuroni secretomotori ed inibisce il rilascio degli ormoni dai melanotrofi(190,191)_{. La somministrazione di antagonisti della}

dopamina stimola il rilascio di peptidi POMC mentre gli agonisti della dopamina possono sopprimere il rilascio dell’ormone(192)_{. Oltre alle differenze}

nella regolazione ipotalamica variano gli ormoni secreti dai corticotrofi nella pars anterior e dai melanotrofi della pars intermedia. In entrambe le sedi gli ormoni prodotti derivano da un precursore peptidico, POMC, successivamente oggetto di elaborazione post-translazionale. Nella pars distalis i prodotti primari rilasciati in circolo includono ACTH, β-endorfine e β-lipotropine. Cellule nella pars intermedia inoltre processano l’ACTH in α-MSH e CLIP così che ACTH a bassa immunoreattività si ritrova nelle cellule della pars intermedia sana(193)_.

Analogamente β-endorfine vengono ulteriormente processate in tre ulteriori peptidi nelle cellule della pars intermedia sana, ognuno dei quali possiede una minore bioattività oppioide rispetto al composto di partenza(194)_{. La fonte}

circadiana di rilascio dell’ACTH deriva quasi esclusivamente dai corticotrofi della pars distalis ed aumenti nella concentrazione dell’ACTH plasmatico portano ad un aumento delle concentrazioni di cortisolo in circolo. Sebbene le caratteristiche del sonno dei cavalli varino rispetto ai primati, un andamento

diurno del rilascio dell’ACTH e, di conseguenza, del cortisolo si verifica anche nei cavalli(187,195-197)_{. La fonte di cortisolo dura 1-2 ore ed inizia tra 2.00 e 4.00}

am e risulta in un picco delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo tra 6.00 e 9.00 am(197)_{. Il cortisolo in circolo è per lo più legato a cortisol-binding globulin}

(CBG) e possiede un’emivita tra 2 e 3 ore. Il declino della secrezione del cortisolo nella tarda mattina e fino al primo pomeriggio risulta in un nadir dell’incremento circadiano tra 6.00 pm e mezzanotte(195-197)_{. Inoltre il rilascio del}

cortisolo porta all’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e livello sia dell’ipotalamo sia della pars distalis. Contrariamente alla pars distalis il cortisolo non sembra avere un grande effetto inibitorio sul rilascio ormonale da parte della pars intermedia(190)_{. Non sembra esserci un grande effetto di razza,}

età o sesso sulle concentrazioni di cortisolo plasmatico nei cavalli sani. Oltre all’aumento dovuto al ritmo circadiano la concentrazione di cortisolo plasmatico aumenta in risposta a stimoli stressanti tra cui digiuno, ipoglicemia, esercizio, cambi di box, anestesia e chirurgia e stati patologici(198-201)_{. Inoltre i cavalli}

hanno meno CBG nel plasma così che solo il 60-80% del cortisolo in circolo si presenta legato rispetto al 90% negli uomini(202)_{. Poiché solo il cortisolo libero è}

attivo cambiamenti nella capacità di legame del CBG dovrebbero anche essere considerati quando si valuta la risposta del cortisolo a vari stimoli esterni od interni. In un recente studio sullo stress di interazione sociale la capacità CBG diminuiva e la concentrazione plasmatica del cortisolo libero aumentava nei

di cortisolo totale plasmatico(203)_{. È importante ricordare che la misurazione}

della concentrazione del cortisolo totale plasmatico potrebbe non riflettere completamente il rilascio di cortisolo o l’attività in condizioni di stress. In alcuni stati patologici è possibile un incremento della secrezione dei peptidi POMC della pars intermedia dell’ipofisi con il conseguente aumento secretorio di cortisolo da parte del surrene(302)_{. Una condizione di ipercortisolismo cronico}

negli equidi viene riscontrata in corso di PPID ovvero pituitary pars intermedia dysfunction(302)_{, uno stato patologico a decorso lentamente progressivo e che}

interessa principalmente soggetti anziani. Da un punto di vista clinico i tipici segni clinici associati alla PPID sono rappresentati da irsutismo, atrofia muscolare, laminite, iperidrosi, poliuria e polidipsia e debilitamento generale(302)_{. Nei cavalli affetti da PPID si riscontrano diverse complicazioni tra}

le quali infezioni secondarie, insulino-resistenza, infertilità, ritardata guarigione delle ferite e cecità(302-306)_{. Alla necroscopia i cavalli affetti presentano iperplasia}

o adenoma della pars intermedia dell’ipofisi, con la presenza di numerosi macro o microadenomi privi di capsula, che esita nella compressione di strutture adiacenti con conseguente eccessiva produzione e rilascio di peptidi POMC come l’α-MSH, β-endorfine, peptidi del lobo intermedio con attività affine all’ACTH e l’ACTH stesso(306)_{. La PPID può interessare sia ponies sia cavalli di}

qualsiasi razza e non è stata riscontrata una predisposizione di sesso(302)_.

L’incidenza aumenta con l’età e, generalmente, i soggetti sono maggiormente colpiti a partire da 15 anni di età(302)_{. Tuttavia uno studio su 3100 cavalli}

presentato nel 2012 ha evidenziato che la patologia si correla strettamente con casi clinici di laminite anche in soggetti giovani di 10 anni di età(307) _{e diversi}

studi hanno diagnosticato stati di PPID anche in soggetti di 7 anni(308,309)_{. In uno}

studio di Donaldson e colleghi del 2004(310) _{il range di età dei soggetti affetti da}

PPID è compreso tra 3 e 28 anni con una età media di 15.5.

1.5.3 INTERAZIONI TRA ASSE RIPRODUTTIVO E ASSE