Maggiori notizie riferite alla anomalia della reazione immunitaria
deriva-no dalla ricerca delle bande oligoclonali. Soderiva-no bande intensamente colorate
che si possono osservare nei tracciati liquorali dei pazienti con Sclerosi
Multipla. Tali bande sono costituite da immunoglobuline con eterogeneità
ristretta aventi differenti proprietà di migrazione in campo elettrico. La
tecnica migliore per la loro evidenziazione è l’isoelettrofocusing (I.E.F.), cioè
la migrazione di molecole proteiche in ambiente discontinuo, seguita
dall’immunoblot. Le immunoglobuline sono separate dapprima in funzione
del loro punto isoelettrico, trasferite su una membrana di nitrocellulosa che
ha elevata capacità legante, e successivamente identificate utilizzando due
antisieri, il secondo coniugato con un enzima (perossidasi, fosfatasi alcalina)
che agendo su uno specifico substrato colora le immunoglobuline presenti.
Questa tecnica è molto sensibile e specifica. Con l’immunoblot si eliminano
gli errori di interpretazione sorti con l’uso di coloranti tradizionali. Tali
errori erano dovuti ad un certo numero di proteine migranti nella regione
gamma, come ad esempio la cistatina C (gamma trace) il citocromo C, gli
istoni, le quale potevano simulare bande mono/oligoclonali.
I tracciati che si osservano dopo I.E.F. possono essere di tipo policlonale
od oligoclonale ed in qualche caso monoclonale. L’aspetto policlonale è
ca-ratteristico del liquor normale ed è indice di notevole eterogeneità (Fig. 12,
tracciato 2); mentre il pattern oligoclonale è presente nel liquor dei pazienti
con S.M. Un pattern oligoclonale che si differenzia da quello dovuto a
sintesi intratecale consiste nella presenza contemporanea di bande nel siero
e nel liquor. Il tracciato del liquor è comparato con quello sierico per
rilevarne l’aspetto anomalo. Le bande oligoclonali sono state riscontrate
anche in patologie del S.N.C. diverse dalla S.M.: il loro significato pertanto è
correlato al verificarsi di un processo infettivo oppure ad una risposta
immunitaria.
Il pattern oligoclonale è presente nel compartimento liquorale dei
pa-zienti con S.M., ma non si riscontra in quello periferico; non si tratta perciò
di una attivazione generalizzata del sistema immunitario, ma riguarda
esclusivamente il S.N.C. (Fig. 12, tracciati 1 e 3; Fig. 13, tracciati 1, 2, 3).
Figura 12. Esempi di Isoelettrofocusing di campioni di liquor e di siero:
tracciati 1 e 3 positivi per bande oligoclonali; tracciato 2 negativo.
Figura 13. tracciati di Isoelettrofocusing di campioni di liquor/siero:
tracciati 1,2,3 positivi per bande oligoclonali; tracciato 4 le bande nel siero
e nel liquor sono dovute alla presenza di una componente monoclonale nel
siero del paziente.
1 2 3
S L S L S L
1 2 3
La ricerca delle bande oligoclonali ha interessato i vari isotipi delle
immu-noglobuline. Le bande oligoclonali di IgG sono in numero da 2 a 20. Sono
della sottoclasse IgG1, ma possono esser presenti anche Bande Oligoclonali
dovute a IgG3, IgG2, IgG4. Il pattern si mantiene costante per il singolo
indi-viduo, ma è differente invece da paziente a paziente. Le immunoglobuline
sono presenti anche nel parenchima cerebrale dei pazienti con Sclerosi
Multipla, anzi le lesioni ne posseggono elevate quantità che decrescono
andando verso le aree di parenchima normale circostante la placca. Anche il
profilo elettroforetico di queste IgG è di tipo oligoclonale ed è diverso da
placca a placca: questo fatto suggerisce l’idea che diverse placche siano
prodotte da differenti cloni cellulari con una propria risposta immunitaria.
Il tipo di IgA che si riscontra nel liquor è monomerico come quelle del
siero, mentre la forma polimerica è prevalente durante la sintesi intratecale.
Il rapporto tra la forma dimerica/monomerica è importante. Le bande
oligoclonali di IgA non son evidenziabili nel liquor dei pazienti con S.M. e
questo rende lo studio delle IgA di scarso valore.
Le IgM sono le prime immunoglobuline ad essere prodotte durante la
stimolazione del sistema immunitario.. La loro concentrazione è molto bassa
nel liquor. Il riscontro di bande oligoclonali nel liquor è un segnale certo di
sintesi intratecale; tuttavia solo una ridotta percentuale di pazienti (30 - 58
%) mostra le bande, anzi in alcuni casi esse erano presenti senza le
corrispettive di IgG.
Nel liquor dei pazienti con Sclerosi Multipla sono stati individuati
anticorpi verso antigeni virali. L’indice di queste IgG specifiche, sta ad
indicare che questi anticorpi sono sintetizzati nel Sistema Nervoso Centrale
e non provengono dal plasma. Essi non giustificano completamente il
profilo delle bande oligoclonali. Sono stati individuati elevati titoli
anticorpali verso un discreto numero di virus quali Herpes virus Simplex,
Varicella - Zoster, Vaccinia (tutti virus a DNA), Morbillo, Parotite,
Para-influenza, Influenza, Rosolia (tutti virus a RNA). Molta attenzione è stata
posta alla presenza di anticorpi anti-Morbillo. Si è notato inoltre che nel
liquor dei pazienti possono essere rinvenuti alti titoli anticorpali di più virus
contemporaneamente. La presenza nel liquor di anticorpi anti-glicolipidi
porta a pensare che il virus, dopo la replicazione all’interno della cellula
ospite, si copra di glicolipidi provenienti dalla cellula stessa, situazione che
potrebbe provocare una attivazione del sistema immunitario e quindi un
attacco da parte delle due componenti, cellulare ed umorale, del sistema
immunitario. Anticorpi antiglicolipidi sono presenti nel 40% dei pazienti, in
particolare è notato un incremento degli anticorpi anti-GM4, un ganglioside
presente nella mielina, e anticorpi anti-galattocerebroside, mentre non
sembrano notarsi valori in aumento di anti-GM1 e anti-MBP.
E’ stato invece osservato che alcuni gangliosidi (GM1, GD1a, GD1b e
GQ1b) stimolano efficacemente i linfociti CD4 e CD8 che provengono dal
liquor dei pazienti con Sclerosi Multipla mentre anticorpi anti-cerebroside
sono in grado di indurre demielinizzazione nelle colture cellulari.
Non è ancora ben chiaro in che misura e con quale intensità i diversi
antigeni virali siano implicati nello sviluppo della Sclerosi Multipla; alcuni
aspetti del processo di demielinizzazione sembrano spiegarsi meglio con
un’azione virale che si esplicherebbe in un primo tempo attraverso una
azione a livello della cellula infettata ed in seguito alla modificazione delle
cellule dedite alla immunoregolazione, al mimetismo molecolare ed infine
alla induzione di molecole del sistema di compatibilità nelle cellule del
Sistema Nervoso Centrale.
L’immunologia del processo di demielinizzazione è quindi strettamente
collegata con i principali componenti della mielina e degli elementi
neuronali, i glicolipidi e le proteine, che costituiscono la struttura delle
molecole antigeniche del Sistema Nervoso Centrale. I glicolipidi più
importanti presenti nel cervello sono i cerebrosidi, i solfatidi, che sono i
lipidi componenti la mielina, e i gangliosidi che sono invece associati ai
neuroni e solo in piccola parte entrano nella mielina e nelle cellule della glia.
Rispetto alle proteine sono meno immunogeni tanto che è stata avanzata
l’ipotesi da Niedieck e Palacios, che essi non siano Antigeni completi ma
apteni e che necessitino di un legame con un carrier per indurre la
produzione di anticorpi.
Durante il corso del processo demielinizzante, si riscontrano nel liquor e
nel siero livelli elevati di proteina basica della mielina; tali valori, tuttavia,
non sono specifici per la Sclerosi Multipla. I processi che inducono
demielinizzazione possono essere così riassunti: una immunoreazione di
tipo umorale dovuta ad anticorpi verso determinati componenti strutturali
della mielina ed una immunoreazione di tipo cellulare che mantenendo in
continuo stato di attivazione le cellule del sistema immunitario, determina
in alcuni tipi di cellule una trasformazione funzionale rendendole
particolarmente aggressive verso componenti del SNC.
Ipotesi di sviluppo della S.M.
La Sclerosi Multipla è una malattia la cui etiologia rimane ancora
scono-sciuta. Tuttavia i dati della letteratura scientifica consentono di formulare
una ipotesi riguardante lo sviluppo della malattia. La dinamica del processo
si ricondurrebbe a due fasi principali che si svolgerebbero in due momenti:
1- periodo della fanciullezza in cui gli eventi del processo si svolgerebbero
in forma subclinica;
2- periodo adulto della persona, in cui si avrebbe la manifestazione clinica
della malattia
Una infezione virale sarebbe responsabile della sensibilizzazione delle
componenti del sistema immunitario, in particolare le cellule T, verso
anti-geni della mielina. Esse manterrebbero nel tempo memoria di questo
incon-tro. Nel tempo si verificherebbe una attivazione a livello della barriera
ema-toencefalica con il coinvolgimento del MHC di classe II. La riattivazione
del-le celludel-le T e la espressione di antigeni suldel-le celludel-le del SNC innescherebbe
un processo capace di autoalimentarsi. I diversi momenti del processo
pos-sono essere così espressi: esposizione del MHC di classi II nelle cellule del
SNC, coinvolgimento delle cellule CD4 aggressive verso la mielina,
forma-zione della placca con contemporanea diminuita regolaforma-zione dell’attività
le-gata all’azione delle cellule CD8, tentativo di rimielinizzazione seguito dalla
riaccensione del processo autoreattivo a causa dello stato di attivazione sia
delle cellule T che degli Antigeni cerebrali. Proprio questa azione continua
rappresenterebbe l’espressione clinica della malattia nella sua fase
concla-mata (Fig. 14). Non va inoltre dimenticato che alle fasi principali sono legate
anche reazioni secondarie in grado di apportare danno alle strutture
neuro-nali circostanti.
Figura 14. Ipotesi infiammatoria autoimmune del processo di
demielinizzazione della Sclerosi Multipla: cellule T helper entrano nel
Sistema Nervoso Centrale superando la barriera emato-encefalica e
rispondono ad antigeni di MHC di classe II presenti sugli astrociti e sui
macrofagi.
Modelli Sperimentali
La storia della ricerca scientifica nella S.M. inizia nel 1933 quando Rivers,
Sprunt e Beiriq causarono una encefalomielite acuta e disseminata nella
scimmia dopo aver introdotto sottocute per lungo tempo una sospensione
di cervello di coniglio non patologico.
Questa importante ricerca continua fino agli anni 46-50 quando un
gruppo di ricercatori (Among, Kabat, Morgen, Jervis e Koprowski; Ferrero e
Cazzullo) usando la tecnica dell’adiuvante di Freund produssero una
encefalomielite disseminata con uno sviluppo clinico sia acuto che
sub-acuto. Infatti se si iniettano in varie specie di animali, emulsioni di cervello
omologo ed eterologo al quale è stato aggiunto un adiuvante, si provoca
una reazione allergica ai costituenti della mielina e si ottengono sintomi e
segni di una malattia simile alla S.M.
Questa forma di encefalite è chiamata encefalite allergica sperimentale
(EAE: Experimental Allergic Encephalomyelitis).
Essa si sviluppa in tre fasi: la prima è quella della infezione primaria dove
l’edema rappresenta il momento precedente della invasione corpuscolata e
quindi la destrutturazione della mielina nella fase successiva e da ultimo la
reazione gliale isomorfa. Si ottengono così lesioni disseminate che
compaio-no sia simultaneamente, ora sintomatiche ora compaio-no, sia progressivamente.
La prima fase è quella più studiata e si caratterizza per la presenza di
ag-glomerati di granulociti e macrofagi fino a formare grappoli (cuffs) intorno
ai vasi (perivascolari) e quindi di infiltrazione del parenchima circostante.
L’uso del microscopio elettronico ha permesso di riprendere la
disgre-gazione della mielina che avviene nelle vicinanze dei nodi di Ranvier, la sua
distruzione in frammenti, a loro volta inglobati dai macrofagi. La reazione
aspecifica gliale permette il formarsi di quella che comunemente viene
definita “ area di demielinizzazione “ o più comunemente placca di
demieli-nizzazione.
La ricerca si è dotata dal 1970 di una serie omologata di proteine
encefali-togene.
La presenza nella EAE di aree di tutte e tre le fasi patologiche e quindi di
una alternanza dei sintomi e segni, permette di considerarlo il modello
sperimentale più utile allo studio della S.M.. Ciò vale sia per gli studi clinici
di prognosi (epidemiologici), sia di interpretazione neuropatologica, sia per
la applicazione di nuove ipotesi terapeutiche. Ad esempio alla EAE sono
stati applicati tutte le ipotesi di un trigger virale. La formazione della placca
in animale ha permesso lo studio spettroscopico in MRI da trasferire poi in
vivo.
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Nel documento
La Sclerosi Multipla
(pagine 34-53)