Bersagli cellulari di AKBA nella retina

STAT3 come SHP-1 sono costitutivamente espressi in differenti tipi cellulari appartenenti alla componente nervosa e vascolare della retina (Arjamaa and Nikinmaa, 2006, Wong et al., 2014). Questo determina la possibilità che AKBA possa esercitare il suo effetto su diversi bersagli cellulari nella retina con risposte probabilmente diverse.

Studi sulla produzione di VEGF in condizioni di ipossia hanno dimostrato che le cellule principalemte coinvolte nell’aumento dei livelli di VEGF appartengono alla neuroretina. Cellule bipolari, ganglionari, fotorecettori sono in grado di produrre VEGF se sottoposte a condizioni ipossiche ma è stato appurato che i principali responsabili della sovraespressione di VEGF ipossia-indotta sono le cellule di Mϋller e gli astrociti (Bai et al., 2009, Cervia et al., 2012).

La diminuzione dei livelli di VEGF in seguito al trattamento con AKBA fa ipotizzare, dunque, che questa molecola agisca principalmente su questi tipi cellulari col meccanismo precedentemente descritto limitando, così, l’attivazione patologica della proliferazione, della migrazione e della tubulogenesi VEGF-indotta nelle cellule endoteliali dei vasi retinici.

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Secondo i dati di questo lavoro, AKBA riconosce come bersaglio anche il comparto vascolare interferendo con la risposta endoteliale allo stimolo neoangiogenico derivante dalla componente nervosa. In particolare, è possibile distinguere due effetti differenti di AKBA sull’endotelio. Le HRMEC, in condizioni di “starvazione”, posseggono un attività basale di migrazione e formazione di tubi anche se non attivate dal VEGF. Il trattamento con AKBA induce la diminuzione di tale attività non influendo però sulla vitalità delle cellule. L’attività diretta di AKBA sulle cellule endoteliali è strettamente dipendente dal fatto che, come le cellule nervose e gliali della neuroretina, anch’esse esprimono SHP-1 e STAT3. Come appurato da studi su linee cellulari tumorali dove è stato riconosciuto tra i fattori principali nell’attivazione della migrazione cellulare (Zhang et al., 2015), probabilmente anche nelle cellule endoteliali STAT3 è coinvolto nell’attivazione della motilità basale per determinare la formazione di strutture tubulari. L’azione inibitoria sull’attività di STAT3, dunque, potrebbe essere la causa della diminuzione della motilità e della tubulogenesi delle cellule trattate con AKBA, giustificando così l’effetto inibitorio del trattamento anche in assenza di attivazione VEGF-indotta.

La presenza di VEGF induce, nelle cellule endoteliali, l’attivazione della classica risposta allo stimolo neoangiogenico dando luogo all’attivazione della proliferazione e all’aumento dell’ attività migratoria e tubulogenetica. Questi eventi sono indispensabili per la formazione di nuovi vasi in condizioni fisiologiche come in quelle patologiche. Le HRMEC trattate con AKBA in presenza di VEGF presentano un decremento della risposta neoangiogenica. AKBA induce, infatti, la diminuzione della proliferazione e un più marcato decremento della motilità cellulare e della formazione di tubi. Data questa evidenza sperimentale, è possibile affermare che AKBA è in grado di interferire anche sulla segnalazione intracellulare stimolata dal legame VEGF/VEGFR. È noto che l’attivazione della risposta neoangiogenica indotta dal VEGF nelle cellule endoteliali è strettamente dipendente dall’attività di STAT3 in vitro come in vivo (Dal Monte et al., 2013, Li et al., 2014, Kim et al.,

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endoteliali dei vasi sono in grado di produrre VEGF il quale, in maniera paracrina, concorre ad una parte della risposta vascolare. Tale produzione di VEGF è, anch’essa, strettamente dipendente dall’attività di STAT3 (Dal Monte et al., 2011). Considerando queste due evidenze sperimentali, è possibile supporre che AKBA possa produrre, con un meccanismo non del tutto noto, un decremento dell’attività trasduzionale della via di segnalazione VEGF/VEGFR nelle cellule endoteliali tramite l’inibizione dell’attività di STAT3. Tale inibizione, nelle cellule endoteliali, sembrerebbe inibire, proprio come nel comparto nervoso della retina, la produzione paracrina di VEGF.

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5. Conclusione

AKBA rappresenta una proposta sperimentale valida per il trattamento delle retinopatie proliferative poiché è dimostrato essere in grado di diminuire la risposta neoangiogenica tipica di questa classe di malattie.

L’azione di AKBA a monte della produzione di fattori proangiogenici mediata dalla segnalazione HIF/STAT3, potrebbe eliminare gli effetti collaterali tipici di molti agenti anti-VEGF causati dall’eccessiva diminuzione del VEGF permettendo comunque il mantenimento dell’attività basale fisiologica di questo importante fattore di crescita.

La liposolubilità di AKBA che determina un’alta biodisponibilità del farmaco alla retina e, quindi, l’azione di questo farmaco anche a concentrazioni relativamente basse, determinerebbe un aumento dell’efficienza della terapia e la possibilità di diminuzione della frequenza del trattamento, problema che affligge molto spesso diverse terapie anti-VEGF.

AKBA è ad oggi stato impiegato per il trattamento di stati patologici umani mediante somministrazione per via orale. In questo studio è dimostrato che l’effetto di AKBA non è influenzato da meccanismi sistemici e agisce direttamente sulla retina. Questi due aspetti determinano la possibilità di impiego di AKBA come farmaco nutracetico potendo, in questo modo, eliminare le limitazioni di frequenza di trattamento e gli effetti collaterali tipici dei trattamenti intravitreali.

Come menzionato nell’introduzione, AKBA , oltre che agente antiangiogenico, è considerato una molecola a funzione antinfiammatoria e antiossidante. L’infiammazione e lo stress ossidativo sono due caratteristiche peculiari delle retinopatie proliferative che favoriscono la progressione della malattia. È, quindi, ragionevole supporre che l’effetto di questa molecola nel trattamento delle retinopatie proliferative possa dipendere dall’integrazione della sua funzione antiossidante,

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antinfiammatoria e antiangiogenica. Per tale motivo è necessario approfondire lo studio sul meccanismo d’azione di AKBA e sul suo effetto sui vari fattori patofisiologici delle retinopatie proliferative con lo scopo di valutare le potenzialità reali di questo farmaco e, mediante l’interferenza proprio con questa molecola, comprendere sempre meglio i meccanismi che stanno dietro il quadro fisiopatologico di questa classe di malattie retiniche.

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