Miocardite da antracicline (Doxorubicina)
AUTOANTICORPI CARDIACI SIERIC
8. BIOPSIA ENDOMIOCARDICA
In Medicina umana, nei pazienti che soddisfano i criteri diagnostici di sospetta Miocardite è consigliabile eseguire, in regime di ricovero ospedaliero ed in centri di elezione, la Biopsia Endomiocardica (Fig.6) (Caforio et al., 2013).
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La Biopsia Endomiocardica è indispensabile per confermare il sospetto diagnostico di Miocardite ed identificare la relativa eziologia ed il tipo di infiammazione (es: Miocardite a cellule giganti, Miocardite eosinofilica, Sarcoidosi, ecc.), il che implica differenza di trattamento e di relativa prognosi. Infatti la Biopsia Endomiocardica rappresenta la base per la sicurezza della terapia antivirale od immunosoppressiva in caso di negatività dell'infezione (Kindermann et al., 2012). Il valore diagnostico, prognostico e terapeutico della Biopsia Endomiocardica è attualmente rafforzato dall'immunoistochimica e dall'analisi del genoma virale che sono divenuti strumenti consolidati per raggiungere una diagnosi eziologica sicura. La Biopsia Endomiocardica dovrebbe essere eseguita più precocemente possibile nel decorso della malattia. Per ottimizzare la precisione diagnostica e ridurre gli errori devono essere prelevati almeno 3 campioni, ciascuno di 1-2 mm di dimensioni, dal ventricolo destro e/o dal ventricolo sinistro. Questi immediatamente devono essere fissati in formalina tamponata al 10%, a temperatura ambiente, per la microscopia ottica. Campioni aggiuntivi devono essere congelati subito in azoto liquido e conservati a -80 °C oppure conservati in tubi RNA a temperatura ambiente per la PCR virale (Leone et al., 2012).
Il contributo diagnostico della Biopsia Endomiocardica è migliorato tramite l'analisi molecolare con l'estrazione del DNA-RNA e l'amplificazione RT-PCR del genoma virale (Caforio et al., 2013). Dobbiamo ricordare che per escludere una infezione sistemica dovrebbe essere analizzato il sangue periferico in parallelo alla Biopsia Endomiocardica. La Biopsia Endomiocardica può essere ripetuta, se ritenuto necessario, per monitorare la risposta alla terapia eziologica o se sospettiamo un prelievo errato in un paziente con progressione inspiegabile della insufficienza cardiaca (Caforio et al., 2013).
In Medicina Veterinaria uno studio del 2016 (Santilli et al., 2016) ha descritto l’utilizzo della Biopsia Endomiocardica in 25 cani affetti aritmie o quadri cardiaci ipocinetici-dilatativi di
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origine non chiara. Tale studio ha dimostrato che tale esame è una tecnica sicura ed utile nel riconoscere e classificare le lesioni del miocardio o le anormalità del ritmo cardiaco di natura non chiara dopo le indagini diagnostiche cardiologiche di routine.
Figura 6. Istologia e immunoistologia di (A,B) Miocardite acuta e (C,D) Miocardite cronica. Nella Miocardite acuta, numerosi miociti sono associati a infiltrati di cellule mononucleate comprendenti cellule T CD3+ (B), mentre nella Miocardite cronica, cellule infiammatorie come macrofagi CD68+ (D) sono presenti principalmente in aree con fibrosi (C, colorate in blu). (E,F) L’ibridazione radioattiva in situ mostra la presenza dell’acido nucleico Parvovirus B19 nelle cellule endoteliali di un’arteriola in un paziente con Miocardite cronica (E), mentre acido ribonucleico di enterovirus è localizzato in diversi miociti (F) (Kindermann et al., 2012).
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9. ESAME ANATOMO-PATOLOGICO
Le caratteristiche istopatologiche della miocardite includono l'invasione di cellule infiammatorie, edema interstiziale e una degenerazione e necrosi dei miocardiociti (Schober, 2014).
Il termine Miocardite è comunemente riservato a casi in cui gli infiltrati sono ampi e diffusi. Gli infiltrati infiammatori possono essere in predominanza:
linfociti (più spesso linfociti T maturi) con una larga componente istiocitaria, come comunemente si vede dopo un'infezione virale o durante la fase autoimmune post-virale; eosinofili, trovati dopo reazione di ipersensibilità ai farmaci, cause parassitarie o sindrome ipereosinofila;
neutrofili, di solito associati a infezioni batteriche;
linfociti B e plasmacellule, a significare la possibilità di infezioni batteriche così come di una causa tossica (Schober, 2014).
In uno studio del 2014 (Janus et al., 2014) condotto su campioni di muscolo cardiaco prelevati post-mortem da 11 cani con sospetto clinico di miocardite, 7 cani analizzati hanno riportato una generalizzata dilatazione delle camere cardiache (Fig.7A), 1 cane ha riportato un'ipertrofia della parete ventricolare sinistra con concomitanti alterazioni degenerative della valvola mitrale, 1 cane ha presentato materiale embolico nell'aorta e 1 cane ha presentato infarto della parete ventricolare sinistra (Fig.7B-C). Inoltre, 5 cani presentavano ascite grave, idrotorace e idropericardio; 1 cane ha riportato un notevole ispessimento del pericardio (Fig.7D).
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Figura 7. A - dilatazione generalizzata delle camere cardiache; B - infarto nella parete ventricolare sinistra; C - sito dell'infarto:
alterazioni del muscolo cardiaco in sezione trasversale; D - ispessimento del pericardio con notevoli quantità di fibrina che riveste il cuore(Janus et al., 2014).
Nello stesso studio, all’esame istopatologico dei campioni cardiaci è stata rilevata la presenza di infiltrati infiammatori nel muscolo cardiaco in almeno un campione di ciascun cane.In 9 cani è stato osservato un infiltrato linfoplasmacitico di intensità maggiore all'interno delle pareti atriali rispetto a quelle ventricolari. Le cellule infiammatorie sono state osservate principalmente nell'area subendocardiaca nonostante fossero presenti anche in tutto il miocardio. Gli infiltrati infiammatori sono stati accompagnati da focolai di apoptosi dei
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cardiomiociti, manifestatasi mediante perdita di striatura, da disturbi strutturali (ad esempio gonfiore dei cardiomiociti, offuscamento della struttura cellulare e alterazioni della colorazione, Fig.8A), e presenza di nuclei anomali (nuclei gonfi con una struttura alterata e presenza di alone). In tutti i cani analizzati, l'apoptosi dei cardiomiociti era più acuta nelle pareti atriali che in quelle ventricolari. Inoltre, tutti i cani esaminati hanno riportato una fibrosi da lieve a moderata nei campioni prelevati da entrambi gli atri. In 1 cane è stato osservato del materiale embolico nell'aorta e un'infiltrazione granulocitaria grave nel ventricolo sinistro, che si è diffusa fino al miocardio del ventricolo sinistro. Questa infiltrazione è stata accompagnata da un'infiltrazione linfoplasmocitaria, lieve e diffusa, e da focolai di apoptosi grave dei cardiomiociti (Fig.8B). L'esame istopatologico di 1 cane ha rivelato un'infiltrazione linfoplasmocitaria mista e granulocitaria all'interno del sito dell'infarto in entrambi gli atri (Fig.8C). Inoltre, nei campioni riguardanti 6 cani con titolo anticorpale positivo per borreliosi., la presenza di Borrelia burgdorferi e di forme cistiche anomali, considerate spore delle spirochete, è stata confermata mediante immunoistochimica (Fig.8D-E) (Janus et al., 2014).
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Figura 8. Microscopia dei campioni di cuore: A - degenerazione del miocardio con disturbi della struttura dei cardiomiociti,
presenza di tessuto fibroso e infiltrati infiammatori lievi (frecce) (H & E; 200 ×); B - grave apoptosi dei cardiomiociti accompagnata da un'infiltrazione granulocitica acuta e un'infiltrazione linfoplasmocitaria lieve nel tessuto cardiaco adiuvante al materiale embolico (H & E; 200 ×); C - infiltrazione granulocitica grave e infiltrazione linfoplasmocitaria moderata del sito dell'infarto (H & E; 200 ×); D - forme vegetative e di spore della Borrelia burgdorferi nei campioni cardiaci (colorante IHC, 600 ×); E - Forme di spore della Borrelia burgdorferi nei campioni cardiaci (colorante IHC, 600 ×) (Janus et al., 2014).
Cani e gatti che muoiono con segni aspecifici di Miocardite dovrebbero essere sempre sottoposti ad un esame anatomopatologico. Tale esame potrebbe contribuire a migliorare la nostra comprensione dei meccanismi alla base delle malattie infiammatorie che colpiscono il muscolo cardiaco.
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TERAPIA
TERAPIA EZIOLOGICA
L’obiettivo terapeutico primario in corso di Miocardite è identificare e rimuovere gli agenti infettivi, tossici o sensibilizzanti. La terapia eziologica verso l’agente causante la Miocardite è sicuramente il trattamento più auspicabile. Tuttavia la terapia eziologica si è dimostrata efficacie nell’uomo solo in studi sulla Miocardite a cellule giganti e la Sarcoidosi (Kindermann et al., 2012).
Riguardo la Miocardite virale, il trattamento con Interferon-beta nei pazienti umani con persistenza della Miocardite da enterovirus o adenovirus e con disfunzione ventricolare sinistra ha mostrato una eliminazione di genomi virali in tutti i pazienti e un miglioramento della funzione del ventricolo sinistro in 15 di 22 pazienti (Kuhl et al., 2003). In un successivo studio europeo randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, 143 pazienti con Miocardite virale e Miocardiopatia dilatativa sono stati trattati con Betaferon (Interferon-beta-1b) rispetto ai placebo. Il trattamento con Betaferon ha ridotto in modo significativo la carica virale (enterovirus) nel miocardio; tuttavia la completa eliminazione virale (Parvovirus B19) non è stata ottenuta in tutti i pazienti. Una varietà di parametri sono stati valutati ma solo la classe funzionale NYHA e la valutazione globale del paziente è migliorata (Kindermann et al., 2012).
In Medicina Veterinaria, di fronte a pazienti con sospetta Miocardite, si ricerca al momento solo l’agente eziologico, che se identificato viene trattato in maniera specifica.
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TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA
In medicina umana la terapia immunosoppressiva viene valutata nei casi di Miocardite sub- acuta post-infezione virale o nelle miocarditi autoimmuni.
In letteratura umana sono presenti più di 20 studi clinici di trattamento delle miocarditi utilizzando terapia immunosoppressiva (Kindermann et al., 2012). Tuttavia l’efficacia del trattamento immunosoppressivo in corso di miocardite è controverso (Hufnagel et al., 2000).
In uno studio, il trattamento con immunosoppressori, tra cui Ciclosporina, Corticosteroidi, Azatioprina o Muronomab, migliorava la prognosi e produceva un tempo medio di sopravvivenza di 12 mesi rispetto ai 3 mesi in pazienti con miocardite non trattati (Cooper et al., 2008). In un altro studio, la terapia immunosoppressiva con Prednisone ed Azatioprina nella cardiomiopatia infiammatoria ha dimostrato un significativo miglioramento della frazione di eiezione e una diminuzione delle dimensioni del ventricolo sinistro (Wojnicz et al., 2001).
Contrariamente, uno dei più grandi studi clinici di trattamento controllato e randomizzato in pazienti con Miocardite non è riuscito a dimostrare un beneficio della terapia immunosoppressiva aggiuntiva alla terapia dell'insufficienza cardiaca (Mason et al., 1995). In questo studio, non sono stati dimostrati né una differenza nella mortalità né un miglioramento della frazione di eiezione del ventricolo sinistro dopo 1 anno di trattamento con Prednisone associato a Azatioprina o Ciclosporina. In aggiunta, i risultati dello Studio Europeo di Epidemiologia e Trattamento di Malattia infiammatoria del Cuore (Hufnagel et al., 2000) hanno dimostrato che l'infiammazione è stata eradicata nel 59% dei pazienti trattati con agenti immunosoppressori, tuttavia è anche scomparsa spontaneamente nel 40% del gruppo placebo.
Purtroppo la validità di molti studi è anche limitata dal fatto che in molti casi non sono state eseguite adeguate analisi immunoistologiche e biologiche molecolari su Biopsia
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Endomiocardica. Inoltre in molti studi non è presente un gruppo di controllo (Kindermann et al., 2012).
A causa di questi risultati controversi, la terapia immunosoppressiva non è diventata uno standard nella terapia della miocardite. Tuttavia la terapia immunosoppressiva è sicuramente utile per la Miocardite acuta a cellule giganti e la Sarcoidosi, come anche per i pazienti con Miocardite acuta associata a malattie autoimmuni, per esempio la Miocardite da Lupus Eritematoso Sistemico.
In Medicina Veterinaria non ci sono studi che abbiano valutato l’efficacia della terapia immunosoppressiva in cani con sospetta Miocardite. Ciononostante si registra la tendenza dei medici veterinari a considerare la terapia antinfiammatoria ed immunosoppressiva (FANS o corticosteroidi) come trattamento d’elezione in corso di sospetta Miocardite. Tuttavia, non conoscendo l’agente eziologico ed il tipo di Miocardite, tali trattamenti potrebbero essere dannosi (Schober, 2014). In particolare l'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) può essere dannoso perché potrebbe ridurre la clearance virale, contribuire ad una risposta citotossica esagerata, indurre spasmi vascolari delle coronarie e ritardare la riparazione del miocardio (Schober, 2014)
TERAPIA CON IMMUNOGLOBULINE
In medicina umana, nella prima fase dell'insorgenza della Miocardite non è stata registrata alcuna differenza nella funzione del ventricolo sinistro nei pazienti trattati con immunoglobuline per via endovenosa rispetto ai pazienti trattati con placebo (McNarnara et al., 2001). Tuttavia i bambini con Miocardite acuta hanno mostrato, nel primo anno dopo il
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trattamento, un miglioramento della funzione ventricolare sinistra e della sopravvivenza (Drucker et al., 1994).
In Medicina Veterinaria non sono presenti studi a riguardo.
IMMUNOASSORBIMENTO
L'obiettivo dell'Immunoassorbimento è l'eliminazione di anticorpi contro varie proteine cellulari del cuore che sono state identificate nei pazienti con Miocardiopatia dilatativa e Miocardite (Felix et al., 2002). È dimostrato che la rimozione di anticorpi circolanti nella Cardiomiopatia dilatativa migliora la funzione cardiaca e i marker clinici e umorali della gravità dell’insufficienza cardiaca (capacità di esercizio, NT-pro-BNP (N terminale-pro-B peptide natriuretico) nonché i parametri emodinamici (l'indice di gittata sistolica, le resistenze vascolari sistemiche). Inoltre, l'immunoassorbimento diminuisce l'infiammazione del miocardio (Doesch et al., 2009). In pazienti con cardiomiopatia infiammatoria, la funzione sistolica del ventricolo sinistro migliora dopo immunoassorbimento della proteina A (Bulut et al., 2010).
In Medicina Veterinaria non sono presenti studi a riguardo.
TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA SECONDARIA A MIOCARDITE
Nell’uomo, il regime terapeutico standard per l’insufficienza cardiaca si basa sull'uso di farmaci beta-bloccanti, diuretici, digitalici, ACE inibitori, Sartanici o antagonisti dell’aldosterone (Dickstein et al., 2008).
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ACE INIBITORI e ARB (SARTANICI)
Studi sperimentali nel ratto hanno dimostrato che il Captopril, il Losartan e l’Olmesartan riducono significativamente l'infiammazione, la necrosi e la fibrosi nelle miocarditi virali e autoimmuni (Godsel et al., 2003; Seko, 2006). Il trattamento con il Losartan migliora la funzione del ventricolo sinistro e riduce la progressione del rimodellamento cardiaco (→ Miocardiopatia Dilatativa) (Sukumaran et al., 2010).
DIURETICI
I diuretici sono usati per prevenire o trattare il sovraccarico dei liquidi. La Torasemide riduce la progressione della Miocardite verso la Miocardiopatia Dilatativa (Veeraveedu et al., 2008).
B-BLOCCANTI
Il trattamento con Beta-Bloccanti deve essere evitato nella fase acuta dell'insufficienza cardiaca e nel trattamento precoce della Miocardite fulminante (Dickstein et al., 2008); nelle altre fasi migliora la funzione ventricolare, riduce il ricovero ospedaliero e aumenta la sopravvivenza (Kindermann et al., 2012).
ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE
La somministrazione è raccomandata nei pazienti con scompenso cardiaco sistolico, con sintomi persistenti delle classi funzionali NYHA II, III e IV. Studi su ratti affetti da miocarditi virali hanno dimostrato un miglioramento del rimodellamento miocardico, con soppressione della fibrosi (Xiao et al., 2009).
GLICOSIDI CARDIACI
Alte dosi di Digossina incrementano la produzione miocardica di citochine pro-infiammatorie peggiorando il danno miocardico nei ratti affetti da Miocardite virale (Matsumori et al., 1999).
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La Digossina dovrebbe quindi essere evitata nei pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca indotta da Miocardite virale (Kindermann et al., 2012).
Generalmente in cani e gatti con sospetta Miocardite e con sintomi di insufficienza cardiaca, la terapia medica è rivolta alla riduzione del carico cardiaco, al miglioramento della funzione della pompa ventricolare, alla soppressione dell'eccessiva attivazione neuroendocrina e delle aritmie e alla protezione cardiaca a lungo termine. Le opzioni di trattamento includono diuretici, ACE- inibitori, farmaci inotropi positivi, spironolattone e beta-bloccanti (Schober, 2014). Inoltre l'attivazione delle citochine in conseguenza al processo infiammatorio porta alla stimolazione dell'acido nitrico e alla produzione di eccessive quantità di ossido nitrico da parte dei miociti lesionati. Teoricamente questo effetto può essere attenuato con un farmaco inotropo positivo, il Pimobendan e/o il calcio-antagonista Amlodipina (Schober, 2014).
TERAPIA ANTIARITMICA, PACEMAKER E DEFRIBILLATORE CARDIACO IMPIANTABILE
Le aritmie emodinamicamente rilevanti necessitano di trattamento antiaritmico. Comunemente le aritmie nella Miocardite acuta sono instabili, infatti sia l’aritmia sia il meccanismo elettrofisiologico sottostante possono cambiare rapidamente.
In Medicina umana, il temporaneo inserimento di pacemaker è indicato per i pazienti con Miocardite acuta che si presentano con blocco atrio-ventricolare sintomatico di II° o III° grado. L'inserimento di un defibrillatore cardiaco impiantabile in pazienti con Miocardite è indicato dopo un episodio di arresto cardiaco a causa di fibrillazione ventricolare o dopo tachicardia ventricolare sintomatica (Kindermann et al., 2012).
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Anche in veterinaria i cani e gatti con Miocardite necessitano di temporaneo o permanente Pace- maker cardiaco per risolvere il blocco atrio-ventricolare e ottenere la stabilizzazione emodinamica (Schober, 2014).
SUPPORTO CARDIACO CIRCOLATORIO E TRAPIANTO DI CUORE
Per i pazienti con shock cardiogeno dovuto a Miocardite acuta fulminante che peggiorano nonostante la terapia medica ottimale, il supporto meccanico circolatorio o l'ossigenazione extracorporea a membrana possono essere indicati in attesa di inviare il paziente verso il trapianto cardiaco (Cooper, 2009). Nonostante la grave situazione iniziale, questi pazienti hanno una buona prognosi, dal 60% all' 80% di sopravvivenza e di recupero della funzione ventricolare sinistra (Mirabel et al., 2011; Rajagopal et al., 2010). La terapia aggressiva con sistemi di supporto circolatorio meccanici è giustificata e dovrebbe essere considerata precocemente per i pazienti con Miocardite acuta fulminante quando la terapia farmacologica massimale non ha prodotto risposta clinica sufficiente (Kindermann et al., 2012).
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PROGNOSI
In Medicina umana la prognosi dei pazienti con Miocardite dipende dalla sintomatologia clinica, da diversi parametri ecocardiografici ed ECG, e dai risultati della Biopsia Endomiocardica. I pazienti con Miocardite acuta e conservata frazione di eiezione del ventricolo sinistro hanno una buona prognosi con un alto tasso di miglioramento spontaneo senza sequele (Blauwet et Cooper, 2010).
In uno studio di Kindermann (Kindermann et al., 2008) sul ruolo prognostico della Biopsia Endomiocardica, sono stati esaminati 181 pazienti con sospetta Miocardite attraverso un'analisi dettagliata dei campioni del miocardio, tra cui la colorazione immunoistochimica, per la caratterizzazione dell'infiammazione, e l'analisi patologica molecolare, per il rilevamento del genoma virale. Prove immunoistologiche di infiltrati infiammatori nel miocardio (con o senza evidenza di rilevamento del genoma virale) hanno dimostrato un ruolo importante per prevedere la morte cardiovascolare e la necessità di trapianto di cuore (Kindermann et al., 2012).
In pazienti con Sarcoidosi cardiaca o Miocardite giganto-cellulare la prognosi dipende probabilmente dal trattamento iniziato precocemente (terapia immunosoppressiva o trapianto di cuore) (Kindermann et al., 2012).
In Medicina Veterinaria al momento non esistono studi o risultati clinici riguardo alla prognosi nei cani e gatti affetti da Miocardite.
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CONCLUSIONI
La Miocardite è una malattia cardiaca risultante da una vasta gamma di cause infettive, immunitarie e tossiche. I pazienti affetti da Miocardite possono presentare sintomi transitori e recuperare completamente la funzione cardiaca, posso presentare morte improvvisa o possono sviluppare cronicamente cardiomiopatia dilatativa e insufficienza cardiaca.
In Medicina Veterinaria la Miocardite è sicuramente una patologia sotto-diagnosticata. Ciò che attualmente limita maggiormente la nostra efficacia diagnostica è senza dubbio lo scarso utilizzo della Biopsia Endomiocardica nei casi di sospetta Miocardite. Tale tecnica non è utilizzata frequentemente nei piccoli animali per la sua natura invasiva, per la necessità di anestetizzare i pazienti e per la piccola dimensione degli stessi. Tale sviluppo, nella Veterinaria, consentirebbe di effettuare una diagnosi precoce della malattia infiammatoria miocardica e, conseguentemente, di utilizzare una terapia appropriata e soprattutto tempestiva.
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