Dalla’analisi del Western blot della CAPZA1 è risultata iperespressa, nel confronto tra tumore maligno e tessuto sano, di 87,1 volte nel tumore; mentre nel confronto tra Adenoma Pleomorfo e tessuto sano è risultata iperespressa di 22,9 volte nell’AP.(Figura 4 )
Fig. 4 Confronto dell’espressione di CAPZA1 in AP, MT e tessuto sano. Si noti una notevole iperespressione di CAPZA1 nel tumore rispetto all’AP e al tessuto sano
In riferimento ad un recente studio sulla protreina Capz A1 viene dimostrato che essa è indicatrice di buona prognosi nella cura del cancro gastrico ed è associata ad una diminuzione delle cellule tumorali con conseguente riduzione di invasività dei tessuti circostanti [59].
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Espressione della proteina CAPZA1 è stata rilevata nel tessuto estratto da porzioni già lesionate. L'intensità di espressione Capz nel citoplasma delle cellule tumorali si presenta variata. In tutti i casi con valori compresi tra 0 e 1 + sono stati considerati negativi per la sovra espressione di CAPZA1 mentre quelli compresi tra 2+ , 3+ e 4+ sono stati considerati positivi . Le cellule normali e metaplastiche epiteliali , cellule muscolari lisce , cellule endoteliali vascolari e cellule plasmatiche risultavano debolmente positive [59].
I pazienti sottoposti a studio sono stati suddivisi in due gruppi: quello con CAPZA1 iperespressa (CAPZA1-OE) e quello con CAPZA1 sottoespressa (CAPZA1-UE). Nel primo caso CAPZA1-OE è stato associato dal punto di vista istologico a istotipi ben differenziati, moderatamente differenziati o mucinosi, secondo la classificazione della WHO (p <0.01); tuttavia, non vi era alcuna differenza statisticamente rilevante in termini di tumori intestinali secondo la classificazione Lauren (p = 0,37). La CAPZA1 iperespressa è correlata alle dimensioni del tumore più piccolo (3,7 cm) rispetto alla CAPZA1 sottoespressa (4,8 cm) (p <0.01). La CAPZA1 iperespressa ha mostrato un tasso significativamente più alto negli stadi T1 e T2 (62,1 vs 14,4%) rispetto alla CAPZA1 sottoespressa (40,3 vs 7,8%), e un tasso più basso di cancro negli stadi T3 e T4 (41.9 vs . 15,9% e 10,1 vs. 7,7%, rispettivamente) (p <0.01) [59].
Inoltre, l'assenza di metastasi nei pazienti con CAPZA1 iperespressa (72,8%) era significativamente superiore a quelli con CPAZA1 sottoespressa (56,6%) (p = 0,01). tuttavia, il tasso di recidiva del CAPZA1 sottoespressa era significativamente più alto rispetto a quello di CAPZA1 iperespressa(25,6 vs 13,8%), così come il tasso di morte per cancro (21,7 vs 10,8%) [59].
Tra i pazienti 23,6 % sono morti, 50 dei quali sono morti di recidiva del tumore . L'analisi di sopravvivenza di Kaplan - Meier è stata eseguita per confrontare l'esito dei pazienti nel gruppo CAPZA1 sottoespressa a quello dei pazienti nel gruppo CAPZA1 iperespressa . I pazienti con CAPZA 1 iperespressa hanno mostrato un tempo di sopravvivenza più lungo ( 68 ± 1,3 mesi ) rispetto ai
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pazienti con CAPZA - 1 sottoespressa ( 58 ± 2,1 mesi). La differenza tra i due gruppi è risultata significativa ( log-rank test , p < 0.01 ) [59].
Nel precedente studio di proteomica, CAPZA1 è risultato essere iperespressa nel tessuto interessato dal cancro gastrico rispetto al tessuto normale. I risultati hanno mostrato che CAPZA1 iperespressa è associata con l’istologico ben differenziato, le dimensioni del tumore sono più piccole, stadio T1, assenza di metastasi LN, tasso più basso di recidiva e tempo di sopravvivenza più lungo. Nella modellazione in vitro il cancro gastrico ha mostrato che la iperespressione di CAPZA1 sopprime marcatamente la migrazione cellulare e l’infiltrazione nei tessuti circostanti e che la riduzione della CAPZA1 ha l'effetto opposto.
Collettivamente, questi risultati suggeriscono che CAPZA1 può avere un valore prognostico nel carcinoma gastrico [59].
Si è riscontrata una differente espressione delle CAPZA1 nel carcinoma orale a cellule squamose in cui è stato rilevato un aumento di 10 volte maggiore nell’espressione di CAPZA1 nei carcinomi orali a cellule squamose HPV18 - positivo rispetto ad altri tumori HPV18 - positivo , anche se non è stato rilevato l'iperespressione a livello di RNA [59].
La ricerca ha dimostrato che CAPZA1 risulta iperespressa in più del 20 % di glioblastomi [60].
CAPZ A1 è stata anche coinvolta nel cancro a cellule renali e studiata utilizzando PROTEOMEX , un approccio che combina l'analisi proteomica convenzionale con lo screening sierologico [61].
Uno studio ha cercato di identificare i marcatori molecolari più specifici per il melanoma maligno, facilitando così la diagnosi di melanoma e il conseguente trattamento. È stata analizzata la differente espressione di CAPZA1 tra le cellule di melanoma e melanociti normali. Inoltre, poiché CAPZA1, è coinvolta nella motilità cellulare, che è alla base dell’ infiltrazione e metastasi del cancro umano, può anche essere un nuovo bersaglio per terapie anti-metastasi [62, 63].
Sebbene le analisi abbiano suggerito che CAPZA1 era altamente espressa nei melanomi, non è stata rilevata nessuna differenza significativa nell'espressione di
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CAPZA1 tra melanomi maligni e benigni (p = 0,21). Questa discrepanza può essere dovuto al fatto che nei tumori benigni CAPZA1 è espressa a livelli comparabili al melanoma, ma non a melanociti normali [64].
Dalla’analisi del Western blot della CAPZB è risultata iperespressa, nel confronto tra tumore maligno e tessuto sano, di 97,3 volte nel tumore; mentre nel confronto tra Adenoma Pleomorfo e tessuto sano è risultata iperespressa di 53,3 volte nell’AP.(Figura 5 )
Fig 5
.
Confronto dell’espressione di CAPZB in AP, MT e tessuto sano. Si noti unanotevole iperespressione di CAPZB nel tumore rispetto all’AP e al tessuto sano
Uno studio di associazione genoma-wide( GWAS )in Germania ha riportato 4 loci genetici associati con il volume della tiroide e con il rischio di comparsa del gozzo [65]. Sono stati identificati due loci, di questi 4, indipendentemente
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associati al rischio di gozzo e sono stati trovati all'interno della regione del cromosoma 1p36 della proteina CAPZB.
Questa proteina è essenziale per la motilità actina-dipendente in filopodi nonché in lamellopodi, entrambi i quali sono importanti per la locomozione in molti tipi di cellule migranti [66, 67].
In uno studio su pazienti affetti da depressione nella fase acuta sono state identificate otto proteine con valori diversi rispetto ai pazienti sani. Tra queste otto proteine è stata rilevata la CaPZB con valori più alti nei pazienti con depressione maggiore rispetto alla norma. Questi risultati suggeriscono che i processi di infiammazione, stress ossidativo e neurogenesi sono coinvolti nella psicopatologia della depressione acuta. Questo biomarcatore ci conduce alle vie dello stress ossidativo e infiammatorio che possono contribuire all’insorgenza depressione acuta e provocare anche disturbi al sistema circolatorio [68].
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Cofilina (CFL 1)
Dall’analisi del Western Blot della CFL1 è stata trovata iperespressa nel tumore maligno rispetto all’adenoma pleomorfo di 2,9 volte (Fig. 3)
Figura 6: Confronto dell’espressione di CFL1 in MT dove è maggiormente espresso rispetto a PA
Cofilina-1 è una proteina legame-actina che svolge un ruolo essenziale nella regolazione delle dinamiche di actina e di riorganizzazione stimolando la separazione e la depolimerizzazione dei filamenti di actina [69], ed è stata identificata come un fattore determinante della trombina – indotta da RelA / p65 traslocazione nucleare attraverso modifiche delle dinamiche di actina [70].
Si pensa che la Cofilina-1 possa svolgere un ruolo essenziale nella regolazione della traslocazione nucleare del RelA / p65 nelle cellule endoteliali trombina-
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trattate [8 In risposta a stimoli specifici, la traslocazione di NF-kB (p65) dal citoplasma al nucleo richiede alterazioni dinamiche del citoscheletro di actina. Sia la stabilizzazione che la destabilizzazione del citoscheletro inibiscono l'accumulo nucleare RelA / p65 [71]. La Cofilin1 è una proteina ubiquitaria ed è essenziale per l’allungamento e il rimodellamento dei filamenti di actina.
La Cofilin1 attivata regola le dinamiche di actina, sia per la depolimerizzazione dei filamenti di actina alle loro estremità appuntite sia con la creazione di nuovi filamenti per il montaggio di F-actina tramite la loro attività [72, 73]. Quando la cofilina-1 è fosforilata da una LIMK1 / 2 o TESK, non può più legarsi a una F- actina o G-actina [74]. Inoltre, la cofilin-1 è necessaria per il mantenimento delle normali dinamiche dell’actina nelle cellule renali come podociti e cellule epiteliali tubulari [75, 76]. Presi insieme, questi risultati supportano l'idea che la cofilin-1 potrebbe regolare la formazione di fibra stress e anche mediare la traslocazione nucleare di NF-kB. È stato osservato che la soppressione di cofilin- 1 porta all’eccessivo aumento della formazione di fibre stress, ostacola la traslocazione di NF-kB e diminuisce l'espressione delle sue proteine bersaglio, MCP1 e IL1β nelle cellule HK2 [77].
Il carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC) ha attirato molta attenzione negli ultimi anni e la ricerca si è concentrata su questa patologia poiché il numero di casi registrati è aumentato gradualmente ESCC negli ultimi anni [78]. La ricerca e l’identificazione di biomarcatori specifici per ESCC è un approccio efficace per la diagnosi precoce di questi tumori. Lo studio ha cercato di approfondire l’espressione proteica della cofilina-1 e transgelin in 68 pazienti con il carcinoma dell'esofago a cellule squamose (ESCC) confrontata con 48 soggetti con normali tessuti dell'esofago. La correlazione tra cofilina-1 e la proteina transgelin espresse in ESCC è stata analizzata. I tassi di espressione sono risultati positivi per la cofilina-1 con il 60,3% (41/68) e per la transgelin con il 54,4% (37/68) per il tessuto affetto dal carcinoma esofageo [78]. I tassi positivi di espressione di cofilina-1 e transgelin in normale tessuto esofageo erano 27,1% (13/48) e il 29,1% (14/48), rispettivamente. Le differenze erano
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statisticamente significativa (p <0.05) [79]. Il tasso espressione positiva di cofilina-1 non ha mostrato differenze significative (P> 0.05)rispetta a fattori quali sesso, età, etnia, le dimensioni del tumore, o la profondità di infiltrazione; ma abbiamo avuto un aumento statisticamente significativo (p <0,05) per quanto riguarda il parametro di differenziazione con i diversi gradi di tumore, metastasi linfonodali, e stadi clinici [80]. Il tasso di espressione positivo della proteina Transgelin non mostrava significative differenze per quanto riguarda (P> 0.05)il sesso, l'età, l'etnia, la dimensione del tumore, la profondità di infiltrazione, e stadio clinico, ma differiva significativamente (p <0,05) sui fattori come il grado di differenziazione del tumore e metastasi linfonodali. Perciò la Cofilina-1 e la Transgelin possono svolgere ruoli nella carcinogenesi e soprattutto nello sviluppo di carcinoma esofageo a cellule squamose. Cofilina-1 può essere utile come biomarker importante per indicare il grado di malignità del carcinoma esofageo a cellule squamose, e l'individuazione della Transgelin è utile nella diagnosi precoce del ESCC [80].
I tassi di espressione della cofilina - 1 nel tessuto affetto dalla ESCC e tessuto normale erano di 60,3 % ( 41/68 ) e di 27,1 % ( 13/48 ) , rispettivamente; portando quindi i tassi di espressione tra tessuto tumorale e tessuto normale ad una differenza statisticamente significativa (P < 0.05 ).
Le differenze nell’indice di espressione della cofilina – 1 in pazienti con basso , moderata o elevata stadiazione del tumore erano statisticamente significative ( p < 0,05) , ciò indica che la cofilina -1 gradualmente aumenta all’avanzare del grado di stadi azione del tumore [80].
La Cofilina - 1 è una delle principali proteine responsabili della motilità cellulare ed è regolata da molti fattori , come la legatura di fosfoinositidi e fosforilazione [81, 82]. La sovra-espressione della cofilina-1 può aumentare la velocità di migrazione delle cellule nel glioblastoma umano [83, 84]. La Cofilina - 1 è un fattore chiave nella regolazione del ciclo cellulare e svolge un ruolo cruciale nella patogenesi e sviluppo di neoplasie [85, 86]. La sovra- espressione della cofilina - 1 è stato riscontrata anche nelle cellule tumorali invasive nel cancro
50
della cervice ,nel cancro al fegato , cancro del colon , cancro gastrico , cancro al pancreas e in fine nel cancro del rene [87, 88]. La up- regolation dell’ espressione della cofilina -1 è stato il fattore principale nel determinare la prognosi di adenocarcinoma polmonare [88].
51
CONCLUSIONI
I principali tumori delle ghiandole salivari, benigni e maligni, sono neoplasie rare della testa e del collo. Questo studio ha cercato, grazie alla’analisi proteomica, di identificare e validare biomarcatori specifici di queste neoplasie per avere una diagnosi pre-operatoria precisa ed affidabile. Nel complesso, i nostri risultati mettono in evidenza l’utilità e la potenzialità di un approccio proteomico per lo studio di questi, in particolare per il grado di discriminazione tra i due tipi di lesione, benigna e maligna della ghiandola parotidea. Una diagnosi precoce e precisa è fondamentale per avere un trattamento della malattia sicuro. Uno strumento diagnostico più affidabile aiuterebbe a distinguere neoplasie benigne parotidee da quelle maligne, evitando inutili interventi chirurgici o permettendo una pianificazione con tempi e modi più adeguati per l’intervento chirurgico. L’identificazione di queste proteine permette di contestualizzarle in un processo patologico e fornire così un’ulteriore prova dei meccanismi patogenetici di questi due istotipi di tumore benigno e maligno. Queste 4 proteine sono state identificate come differenzialmente espresse, 3 a favore del tumore maligno e 1 per l’adenoma pleomorfo. Sono stati quindi riscontrati biomarcatori specifici e sensibili per questi istotipi differenti. Con questi risultati si può delineare un profilo di biomarcatori in grado di aumentare esponenzialmente l’accuratezza della diagnosi pre-operatoria grazie alle analisi condotte sui campioni di ago aspirato. Serviranno ulteriori studi in proposito e sarà anche interessante studiare ed approfondire il ruolo che queste proteine hanno nello sviluppo ontogenetico. Gli istotipi esistenti sono numerosi e molto simili tra loro, come sono istologicamente molto simili tra loro tumori benigni come l’adenoma pleomorfo e tumori maligni come il carcinoma muco epidermoide. Con questo studio siamo riusciti ad ottenere dati attendibili su queste 4 proteine, scopo che ci eravamo prefissati. L’analisi proteomica potrebbe avere un grosso impatto nel ricavare una diagnosi pre-operatoria più accurata, dato che queste lesioni rappresentano l’80% dei tumori della testa e del collo.
52
L’evidenza di questo studio sta nel fatto che queste proteine hanno un’importanza statisticamente rilevante in queste lesioni. Con questa ricerca si aggiunge un altro tassello alla validità di questi biomarcatori con elevata sensibilità ed affidabilità.
53
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