CLINICHE
U.O.
REUMATOLOGIA
DI PISA
GERMAN
VASCULITIS
CENTER
Follow-up medio (anni) 8,4 3,9
Rapporto M/F 0,92 1,03
Età media alla diagnosi 54 55
ANCA-PR3 54% 77,2%
ANCA-MPO 39% 78,4%
60 Rene 74% 50% Articolazioni 74% 63% Polmone 63% 65% Cute 45% 20% Occhio 32% 29% Cuore 26% 7% SNP 26% 40% SNC 13% 10% Tratto gastroenterico 11% 4%
Tabella 10: Confronto delle caratteristiche demografiche e clinico-sierologiche con i risultati di uno studio del 2011 su una coorte monocentrica seguita dal 1999 al 2005 al German Vasculitis
Center 48.
La manifestazioni cliniche con più alta prevalenza sono risultate quelle a carico del distretto respiratorio superiore e inferiore e del rene. Tali manifestazioni d’organo sono risultate le più comuni all’esordio della malattia, insieme al coinvolgimento articolare e cutaneo.
Tali forme d’impegno d’organo hanno peraltro come atteso dominato tutta la storia clinica dei pazienti risultando foriere di danno cronico e disabilità.
In linea con i dati della letteratura i quadri di GNRP sono risultati associati alla presenza di ANCA-PR3. Generalmente la prevalenza di malattia a livello renale non differisce tra i pazienti ANCA-MPO e ANCA-PR3. Si è visto però che pazienti PR3 positivi hanno un coinvolgimento renale rapido e acuto, caratteristico della GNRP; al contrario i pazienti MPO positivi hanno un coinvolgimento renale che si sviluppa più lentamente,
61 caratterizzato da lesioni di tipo cronico, quali la glomerulosclerosi, la fibrosi interstiziale e l’atrofia tubulare50.
Nella casistica analizzata la GNRP ha inoltre mostrato una prevalenza decisamente superiore rispetto a quella riportata in letteratura; in una review del 2012 Almouhawis et al. indicano una prevalenza di GNRP del 5%1, mentre in questo studio si attesta al 30%. Lo sviluppo di GNRP e la positività per ANCA-PR3 si confermano anche nel nostro studio un fattore di rischio correlato alla terapia dialitica; altri fattori di rischio che hanno comportato dialisi sono i livelli di creatininemia massima e il numero di recidive. La dialisi è importante espressione della compromissione della funzione renale e costituisce una fattore di rischio per lo sviluppo di ESRD51; è noto che i livelli di creatininemia siano predittivi dell’OUTCOME renale e che questo sia peggiore laddove si abbiano un maggior numero di recidive. Lo sviluppo di malattia renale grave e il ricorso alla dialisi nel primo anno di malattia determinano un elevatissimo rischio di decesso entro il primo anno52.
Un iniziale ricorso alla dialisi è predittivo di un elevato rischio di sviluppo di ESRD nel lungo termine, ma non necessariamente indica un irreversibilità del danno renale.53
Accanto a tali manifestazioni “tipiche”, nello studio circa il 20% dei soggetti ha presentato manifestazioni “atipiche”, testimonianza di quanto la GPA sia una malattia polimorfa e talvolta imprevedibile.
Due pazienti hanno presentato un interessamento vasculitico della milza, di cui uno sintomatico con rottura e conseguente addome acuto; il coinvolgimento splenico è riportato in letteratura solitamente come poco comune 1; in realtà il riscontro all’ecografia addominale di processi vasculitici della milza sembra essere piuttosto comune anche se poi è clinicamente silente, per cui viene sottostimata. Rimangono poco comuni invece le manifestazioni sintomatiche dovute ad attività di malattia a livello splenico come l’infarto e le relative complicanze quali ascessi, emorragie o rotture spontanee54.
Altro caso peculiare è stato il severo interessamento a livello cardiaco che ha coinvolto in un unico paziente l’apparato valvolare, il tessuto miocardico e il tessuto di conduzione. I disturbi del ritmo si sono manifestati con un episodio sincopale che hanno poi permesso di evidenziare un BAV I grado e BBdx e che hanno poi richiesto l’impianto di pacemaker. A distanza di circa due anni è stato poi riscontrato un infarto miocardico, in assenza di stenosi alla coronarografia, un’insufficienza mitralica associata
62 ad una steno-insufficienza aortica; tali alterazioni hanno richiesto una sostituzione valvolare; all’istologia delle cuspidi aortiche è emersa una reazione granulomatosa necrotizzante. L’interessamento cardiaco nella GPA può avere prevalenze molto variabili nelle varie casistiche e presentarsi in maniera eterogenea; può infatti interessare non solo il pericardio e le coronarie, per un noto processo di aterogenesi accelerata a seguito del processo vasculitico, ma tutti i tessuti cardiaci con forme più o meno aggressive; è quindi necessario un corretto inquadramento della patologia in questa sede che può richiedere l’utilizzo di diverse e numerose tecniche di imaging, complementari tra loro, ed eventuali test provocativi che mettano in risalto alterazioni subcliniche potenzialmente fatali.55,56. In funzione delle mutevoli manifestazioni, il coinvolgimento cardiaco andrebbe considerato precocemente in quei pazienti che presentano un interessamento sistemico57. A differenza di quanto riportato nella vasculite di Churg- Strauss (EGPA), dove l’assenza degli ANCA-MPO è associata a sviluppo di manifestazioni cardiovascolari, nello studio e in genere in letteratura non sono state documentate associazioni tra lo status degli ANCA e l’impegno cardiaco58.
Ultima manifestazione clinica che è emersa in questa casistica con una prevalenza più elevata di quanto indichi la letteratura e che non caratterizza solitamente la GPA è il coinvolgimento del SNC; questo inoltre nella nostra casistica si è presentato nelle fasi precoci di malattia diversamente da quanto atteso (Figura 24). Vi sono stati quattro casi di vasculite encefalica riscontrati al RM che in due pazienti si è associata a meningite asettica; il caso più recente in particolare presentava meningite di tipo infiammatorio- granulomatoso e una lesione espansiva in sede fronto-basale sinistra, la cui biopsia dopo exeresi della lesione ha presentato a livello della dura madre tessuto fibroso con granulomi necrotizzanti e a livello del parenchima cerebrale necrosi diffusa.
Nonostante le importanti terapie con immunosoppressori il tasso d’importanti sequele a livello del SNC rimane elevato e pertanto richiede un inquadramento diagnostico e terapeutico precoce; i casi refrattari alla terapia standard con CFX, in particolare le manifestazioni granulomatose, possono essere affrontati con successo grazie all’utilizzo di RTX; sono comunque necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio il corso delle lesioni granulomatose al fine di stabilire terapie efficaci e prevenire la progressione di malattia e il danno59.
Analizzando il long-term OUTCOME il 18% dei pazienti è deceduto, mentre il 74% dei pazienti ha raggiunto la remissione clinica con schemi terapeutici sostanzialmente
63 basati sull’utilizzo di CFX che hanno notevolmente migliorato la prognosi dei pazienti con GPA. Ciò in linea con gli studi disponibili che vedono in tale farmaco la pietra miliare per l’induzione della remissione. Negli ultimi anni si sta facendo strada la possibilità di utilizzare RTX che nello studio è stato utilizzato in due pazienti con impegno SNC e SNP, che più frequentemente sono refrattari alle terapie standard; con RTX i pazienti raggiungono la remissione e prevengono le recidive; RTX è un opzione terapeutica migliore di CFX per le vasculiti ANCA-PR3 frequentemente recidivanti.60 Il tasso recidive è sostanzialmente sovrapponibile a quello descritto in letteratura. Tra i fattori di rischio per recidiva sono emersi in questo studio la durata di malattia, ad espressione del fatto che la tendenza alla recidiva è caratteristica intrinseca della GPA, e la positività degli ANCA. Tale elemento in letteratura è stato oggetto di discussione. Sulla base di recenti intuizioni in merito alla fisiopatologia è stato raggiunto un sostanziale accordo che gli ANCA positivi si associno a recidiva, e in particolare a recidiva renale; la misurazione degli ANCA è utile nei pazienti con malattia renale per valutare l’andamento di malattia; hanno invece meno valore in pazienti con forme che non coinvolgono il rene61.
Dato originale emerso in questo studio è che il numero di recidive correla con la dialisi e il numero di decessi.
Il numero di recidive è associato in letteratura ad una aumento del VDI e quindi del danno d’organo. Il danno d’organo e in particolare il danno renale costituiscono al momento la principale preoccupazione per l’OUTCOME dei pazienti con GPA. L’attività di malattia all’esordio, i valori della creatinina all’esordio e durante il follow-up il numero di recidive e la terapia immunosoppressiva sono i principali determinanti del danno62.
Il danno finale e la mortalità risultano maggiori in quei pazienti che hanno avuto maggior numero di recidive62. L’impatto negativo delle recidive renali sulla storia naturale della malattia si esprime con un aumentato rischio di dialisi e decesso.
Il danno iatrogeno è comune alle vasculiti di vasi di piccolo calibro ed è associato agli schemi terapeutici classici basati su CFX e GC. La prevalenza del danno iatrogeno in questo studio è stato confrontato con i dati della letteratura (tabella 11).
64
U.O.
REUMATOLOGIA
DI PISA
WGET
Numero di pazienti 38 180
Follow-up medio (anni) 8,4 2,16
Età media alla diagnosi 54 47
Danno iatrogeno 61% 15% Osteoporosi 45% 5% Diabete mellito 13% 6,7% Cataratta 13% 6,1% Miopatia 5% 7,2% Cistite chimica 5% 2,2% Insufficienza gonadica 3% 5% Mielodisplasia, ipoplasia midollare 3% 0,5%
Tabella 11: Confronto del danno iatrogeno tra la casistica in studio e il trial WGET.
Il danno iatrogeno è principalmente ancora legato al trattamento con GC, infatti spiccano le prevalenze di osteoporosi, diabete e cataratta, a sottolineare da una parte che i regimi terapeutici probabilmente non sono ancora ottimizzati 63, mentre dall’altra che il danno iatrogeno è cumulativo rispetto alla durata dell’esposizione al farmaco.
Il danno d’organo si accumula fin dall’esordio di malattia e il danno renale è il più frequente.
La prevalenza del danno d’organo in questo studio è stato confrontato con i dati della letteratura (tabella 12).
65
U.O.
REUMATOLOGIA
DI PISA
WGET
VDI=0 11% 11% ORL 26% 40,2%Ostruzione nasale cronica,
secrezioni e crostosità 15,7% 17,8%
Perforazione del setto 8% 17,8%
Sinusite cronica 5,3% 12,2% Stenosi sub-glottica 5,3% 17,8% Rene 53% 15,5% Proteinuria ≥ 0,5 gr/24 h 29% 18,9 Riduzione GFR ≥ 50% 42,1% 17,8% ESRD 18% 6,7% Trapianto renale 5,3% 0,5% Polmone 21% 9,3% Fibrosi polmonare 10,5% 7,2% Ipertensione polmonare 11% 2,2% Bronchiectasie 3% 0,5% Ipoacusia 5,3% 25,6% Neuropatia 16% 0,5%
66 Cardiovascolare 11% 2,1% Danno vascolare 3% 2,1% Trombosi 3% 0,5% Danno oculare 8% 5,2% Proptosi 2,6% 2,2% Cute 5% 5,2%
Tabella 12: Confronto del danno d’organo tra la casistica in studio e il trial WGET.
Il danno renale si sviluppa laddove vi sia una precoce e rapida attività di malattia, caratteristica dei pazienti con GNRP, e un elevato numero di recidive, e si esprime con livelli di creatininemia massima raggiunti più elevati. La dialisi è la più eclatante espressione tra le manifestazioni di danno renale irreversibile legate alla malattia; il danno renale risulta essere ancora un importante fattore determinante il decesso.
Le altre manifestazioni di danno legato alla GPA possono incidere drammaticamente sulla qualità di vita e risultare un costo oneroso non solo dal punto di vista economico ma anche sull’impatto sociale.
La GPA si conferma una malattia severa, ancora potenzialmente gravata da alto tasso di disabilità e mortalità, nonostante i notevoli passi avanti nella sua comprensione e un netto miglioramento delle attività diagnostico terapeutiche mirate. La diagnosi precoce e il controllo dell’attività di malattia incidono favorevolmente sulla storia clinica e sulla prevenzione del danno e pertanto sono obiettivi irrinunciabili. L’identificazione di fattori di rischio come gli ANCA-PR3 per le recidive renali possono guidare le scelte terapeutiche nel follow-up permettendo di mantenere un corretto equilibrio tra il rapido raggiungimento del controllo di malattia e il mantenimento della remissione senza che il paziente sia esposto ad una eccessiva immunosoppressione.
67
6
CONCLUSIONI
La GPA è una malattia rara ad elevato impatto sociale ed economico. La maggior parte dei pazienti affetti dalla malattia sviluppa un importante danno d’organo, fonte di disabilità ingravescente e di un progressivo deterioramento della qualità di vita.
Lo studio si è proposto di tracciare la storia naturale della malattia, dettagliandone le manifestazioni principali a carico delle vie aeree superiori ed inferiori e del rene. Tra queste spicca l’impegno renale, elemento chiave che condiziona tutti gli OUTCOME (remissione, recidiva, danno, mortalità). Infatti i fenotipi di malattia generalized e severe, che per definizioni includono la presenza di impegno renale nella storia clinica del singolo paziente, sono quelli che si confermano gravati dall’OUTCOME peggiore. Lo scenario clinico tipico atteso in un paziente con GPA non deve comunque far diminuire l’attenzione verso importanti impegni d’organo quali quelli a carico di cuore e SNC, che seppur meno tipici, sono legati a danni irreversibili e ad elevato rischio di mortalità.
Identificare precocemente i pazienti a rischio di un’evoluzione più sfavorevole è elemento mandatorio per limitare lo sviluppo di grave danno d’organo; è quindi sostanziale porre l’attenzione su fattori di rischio quali elevata attività di malattia all’esordio, positività per ANCA-PR3, una precoce alterazione della funzione renale e l’eventuale presenza di GNRP sottostante.
Dal punto di vista terapeutico inoltre si stanno aprendo nuove prospettive che potrebbero rispondere agli obiettivi da raggiungere quali una miglior gestione della malattia con un costo più basso per il paziente, in termini di danno iatrogeno, e la disponibilità di terapie specifiche per il danno d’organo basate sulla comprensione della patogenesi.
Il danno continua ad essere un importantissimo indicatore del long-term outcome e la sua attenta valutazione può potenzialmente ridefinire i regimi terapeutici e limitare il danno a lungo termine, con possibili benefici in termini di mortalità associata.
68
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