n. pts PFS (95% CI) p PET con FDG- 1/10 nr PET con FDG+ 9/10 8,1(4,3- 11,8) 0,097
L’esame istologico con la determinazione del TTF-1 era presente in tutti i 46 pazienti. Di questi, 30 erano risultati positivi mentre 16 erano risultati negativi. La PFS è stata di 11,7 mesi (95% CI 8,1- 15) nei pazienti TTF-1 positivo e di 26,4 mesi (95% CI 14,2- 45,2) nei pazienti TTF-1 negativi. Il dato fondamentale che emerge è che i pazienti TTF-1 negativi hanno presentato una PFS significativamente maggiore rispetto ai pazienti con TTF-1 positivo (P = 0,022).
n. pts PFS (95% CI) p TTF-1 - 16/46 26,4 (14,2-45,2) TTF-1 + 30/46 11,7 (8,1-15) 0,022 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 PFS 0 6 12 18 24 30 MESI PET conFDG POSITIVO PET conFDG NEGATIVO 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 PFS 0 6 12 18 24 30 MESI PET conFDG POSITIVO PET conFDG NEGATIVO
Figura 25: A PFS mediano secondo i risultati della TTF-1: i pazienti TTF-1 negativi mostrano un PFS mediano significativamente più lungo, rispetto al gruppo di pazienti TTF-1 negativi ( P =0.022). B
Considerando poi la correlazione tra tipo istologico e TTF-1, sono risultati:
- 12 pazienti con carcinoide tipico e TTF-1 positivo, con durata mediana della risposta di 0 mesi (95% CI 0-3), PFS di 7,2 mesi (95% CI 4,2- 14) e OS di 14 mesi (95% CI 7,2- nr) ; - 3 pazienti con carcinoide tipico e TTF-1 negativo con durata mediana della risposta di 13 mesi (95% CI 0-44), PFS di 26,3 mesi (95% CI 12,9- 45,2) ed OS 48,6 mesi (95% CI 26- nr);
- 15 pazienti con carcinoide atipico e TTF-1 positivo con durata mediana della risposta di 0 mesi (95% CI 0- 60), PFS di 15,3 mesi (95% CI 6,1-25,9) ed OS di 37 mesi (95% CI 16,3- 68,9);
- 4 pazienti con carcinoide atipico e TTF-1 negativo con durata mediana della risposta di 15,5 mesi (95% CI 0-45), PFS di 33,8 mesi (95% CI 18,7-48,9) ed OS di 28,7 mesi (95% CI 18,3-nr);
- 10 pazienti con carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e TTF-1 positivo con durata mediana della risposta di 0 mesi (95% CI 0-12), PFS di 8,1 mesi (95% CI 4,3- 11,8) ed OS di 8,8 mesi (95% CI 5-21,1). CARCINOIDE TIPICO n. pts PFS (95% CI) p TTF-1 - 12/15 26,3(12,9- 45.2) TTF-1 + 3/15 7,3(4,2- 14) 0,0009 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 PFS 0 6 12 18 24 30 MESI TTF-1 POSITIVO TTF-1 NEGATIVO 0.0 0 0.2 0 0.4 0 0.6 0 0.8 0 1.0 0 PFS 0 6 1 1 2 3 TTF-1 POSITIVO TTF-1 NEGATIVO
CARCINOIDE ATIPICO n. pts PFS (95% CI) p TTF-1 - 4/19 33,8(12,1- 48.9) TTF-1 + 15/19 15,7(6,1- 31,1) 0,366
CARCINOMA NEUROENDOCRINO A GRANDI CELLULE
n. pts PFS (95% CI) p TTF-1 + 10/10 8,1(4,3- 11,8)
Prendendo in considerazione sia TTF-1 che [18F]FDG PET abbiamo suddiviso in due gruppi:TTF-1 negativo e [18F]FDG PET negativo, TTF-1 positivo e [18F]FDG PET positivo. Tredici erano risultati TTF-1 negativi e contemporaneamente [18F]FDG PET negativi PFS è stata di 26,4 mesi (95% CI 14,2-48,9) mentre 24 pazienti sono risultati TTF-1 positivi e contemporaneamente [18F]FDG PET positivi. PFS è stata di 11,8 mesi
(95% CI 6,5-15,7). 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 PFS TTF-1 E PET con FDG POSITIVI TTF-1 E PET con FDG NEGATIVI 0.0 0 0.2 0 0.4 0 0.6 0 0.8 0 1.0 0 PFS 0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 MESI TTF-1 POSITIVO TTF-1 NEGATIVO 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 PFS 0 6 12 18 24 30 MESI TTF-1 POSITIVO
Tossicita’
Non ci sono stati casi di grave tossicità tali da richiedere la sospensione del trattamento o da tale da determinare gravi eventi avversi. Gli effetti collaterali secondari più comuni sono stati nausea (max grado 2), astenia e lieve alopecia.
3.3 DISCUSSIONE
I pazienti con tumore neuroendocrino spesso si presentano con malattia avanzata e non resecabile chirurgicamente e, quindi, vengono spesso trattati con una sola terapia palliativa con probabilità limitate di successo.
L’uso della terapia radiorecettoriale con analogo della somatostatina marcata con un β-emittente nella cura di queste neoplasie è ormai consolidato da oltre 20 anni, pur non essendo ancora ampiamente riconosciuto.
Infatti le linee guida ENETS, infatti, prevedono l’utilizzo di tale terapia nell’ambito delle neoplasie neuroendocrine polmonari come trattamento di terza linea che deve necessariamente essere preceduta dalla chemioterapia.
In base a quanto emerso dall’analisi dei dati di questo studio, la Lu-PRRT invece sembra avere un importante ruolo, non secondario ad altri trattamenti, nella terapia delle neoplasie neuroendocrine bronco-polmonari avanzate.
Fra i 46 pazienti trattati con 177 Lu-Dotatate hanno avuto una risposta obiettiva 23 pazienti (50%) con una PFS di 14,2 mesi e OS di 32,7 mesi.
In letteratura esistono diversi studi effettuati su popolazioni analoghe che hanno analizzato la risposta a trattamenti con chemioterapici, come la Doxorubicina, il 5-fluorouracile, il cisplatino in associazione a carboplatino o cisplatino, riportando una risposta obiettiva che in generale si aggira tra il 20-30% con OS di 24,3 mesi59.
Grandberg et al., invece, hanno trattato 31 pazienti con carcinoma neuroendocrino polmonare metastatica associando chemioterapia ed interferone, ottenendo SD solo in 4 pazienti su 27 valutabili con OS di 25 mesi60
In accordo con i dati della letteratura, anche nella nostra casistica i pazienti affetti da carcinoide tipico hanno presentato risposte migliori rispetto a quelli con carcinoma neuroendocrino a grandi cellule.
Nei pazienti con carcinoide tipico abbiamo ottenuto una risposta obiettiva in 12 pazienti su 15 (80%) con PFS di 20,1 mesi e OS di 48,6 mesi; mentre nei pazienti con carcinoma neuroendocrino a grandi cellule abbiamo avuto una sola risposta obiettiva su 10 pazienti (10%) con una PFS di 8,1 mesi e OS di 8,8 mesi. Questi dati sono comparabili o addirittura migliori se confrontati con i dati riportati da diversi studi. In uno studio retrospettivo vengono osservati 20 pazienti affetti da
carcinoma neuroendocrini a grandi cellule e trattati con cisplatino si è osservato una PFS di 3,4 mesi e OS di 12 mesi61.
Nell’analisi dei risultati di questo studio, tre sono gli aspetti che meritano più attenzione:
1. La [18F]FDG PET sembra essere un importante fattore prognostico in questi pazienti. La differenza in termini di PFS e OS tra i pazienti [18F]FDG PET postivi e [18F]FDG PET negativi sono in accordo con la letteratura62,63. Bisogna quindi sottolineare che per la buona gestione in pazienti con carcinoma neuroendocrino polmonare l’esecuzione della [18F]FDG
PET è importante quanto l’imaging recettoriale; in particolare il paziente con [18F]FDG PET positivo deve essere considerato a rischio più elevato rispetto ad un altro con istologia simile ma con [18F]FDG PET negativo. Tale differenza si evince maggiormente se consideriamo i pazienti con carcinoide atipico. Abbiamo osservato, infatti, che i pazienti [18F]FDG PET negativo hanno una PFS e OS migliore rispetto ai pazienti con [18F]FDG PET positivo. 2. Il TTF-1 come la PET con FDG sembra essere un fattore prognostico nei pazienti con
carcinoma neuroendocrino bronco-polmonare. In particolare abbiamo valutato e focalizzato il ruolo del TTF-1 nella predittività della risposta alla terapia nell’ambito dei carcinoidi atipici, che notoriamente sono associati prognosi peggiore. Nel nostro studio, infatti, che i CA TTF-1 negativi hanno una PFS e OS migliore rispetto al TTF-1 positivi. Una possibile spiegazione è rappresentata dal fatto che la positività del TTF-1 è correlata ad un indice mitotico maggiore, quindi una minore differenzazione cellulare e a un quadro più avanzato. 3. Correlando TTF-1 e [18F]FDG PET si è osservato che i pazienti negativi per entrambi i
fattori hanno una PFS e OS migliore rispetto ai pazienti TTF-1 e FDG positivi oppure uno dei due positivo (TTF1 o [18F]FDG PET positivo). La presenza di una [18F]FDG PET positiva e TTF-1 positivo suggerisce, quindi, la possibilità di introdurre nuovi trattamenti più aggressivi, eventualmente (associazione di PRRT e chemioterapia) per aumentare il grado di risposte e migliorare nettamente la sopravvivenza64.
Ringraziamenti
Rivolgo i miei più sentiti e sinceri ringraziamenti al Prof.Giuliano Mariani che mi ha dato la possibilità di terminare quello che avevo iniziato in questo mio percorso di studi.
Un ringraziamento particolare a tutte le persone che hanno lavorato con me: i medici strutturati, i medici specializzandi, i tecnici, gli infermieri e gli OSS.
Inoltre devo ringraziare anche le mie altre due famiglie lavorative; il Dott. Giovanni Paganelli e tutto il Dipartimento di Terapia Radiometabolica IRST di Meldola e il Dott. Paolo Marzullo e tutto il Dipartimento di Medicina Nucleare CNR Pisa per avermi fatto sentire sempre come a casa.
Ringrazio un “collega” ma soprattutto un amico che in questi cinque anni mi è sempre stato vicino sostenendomi.
Ringrazio mio marito che nonostante il mio continuo nervosismo, le mie urlate e le cene saltate mie è sempre stato vicino con infinito amore.
Ultimi ma non nel mio cuore voglio ringraziare tutta la mia grande famiglia i miei genitori, mia sorella, i mei cognati, i miei zii, miei cugini e miei quattro suoceri che mi ha insegnato a rispettare gli altri e a combattere per le cose in cui si crede. Vi voglio Bene!!!
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