Si è dimostrato, quindi, che non ci sono differenze significative tra l'outcome fetale del gruppo delle pazienti trattate e quello del campione da popolazione normale.
In ultima analisi concludiamo che:
• le settimane medie di gestazione delle pazienti trattate (37-38 settimane) sono sovrapponibili a quelle di una gravidanza normale (37-41 settimane);
• il peso medio, la lunghezza media e la circonferenza cranica media dei neonati nel gruppo di pazienti trattate è sovrapponibile a quello della popolazione normale;
• l'Apgar medio delle pazienti trattate è 8,5 e rientra nel range di normalità (8-10); • il peso medio della placenta nel gruppo delle pazienti trattate con eparina è
sovrapponibile al peso medio della placenta nella popolazione normale;
• il pH arterioso medio rilevato mediante EGA a livello dell'arteria ombelicale nel gruppo delle pazienti trattate è 7,26 che rientra nel range della normalità (7,18- 7,38);
• il BE (eccesso di basi) medio nel gruppo di pazienti trattate è -5,48 mmol/L, rientrando nel range di normalità (da -8 mmol/L a 0 mmol/L);
• la pCO2 media nel gruppo delle pazienti trattate è di 50,53 mmHg, rientrando nel range di normalità (32-66 mmHg);
• la pO2 media nel gruppo delle pazienti trattate è 12,37 mmHg, rientrando nel range di normalità (6-31 mmHg).
Possiamo quindi concludere che l'eparina, oltre l’ottimo profilo di sicurezza materno- fetale, correlato all’esclusivo effetto antitrombotico dose-mediato e all’impermeabilità placentare, è un farmaco efficace nel trattamento profilattico delle gravidanze a rischio di complicanze trombotiche in quanto migliora l'outcome materno-fetale rispetto al gruppo di pazienti non trattate e lo rende sovrapponibile a quello della gravidanza normale.
Anche per il meccanismo di azione immuno-modulante, eutrofico placentare, emoreologico profilattico, si auspica pertanto una diffusione dell'impiego delle piccole
dosi di eparina, che agiscono “a priori” del danno endoteliale, rispetto alle piccole dosi di ASA che agiscono solo “a posteriori” del danno endoteliale, prevenendo l'accrescimento di un eventuale trombo già in atto mediante l'azione antiaggregante. In questo senso sono pertanto da incoraggiare gli studi in questa direzione con estensione a casistiche numerose per aumentare la significatività degli importanti risultati finora ottenuti.
BIBLIOGRAFIA
1. WHO Model List of Essential Medicines su http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/20th_EML2017_ FINAL_amendedAug2017.pdf?ua= 1
2. Cox M., Nelson D., Lehninger, Principles of Biochemistry, nº4, Freeman, 2004, p.1100
3. Jorpes E., Heparin: A Mucopolysaccharide and an Active Antithrombotic Drug in Circulation.1959;19:87-91,originally published January 1, 1959
4. Howell, W H., "Heparin, an anticoagulant ", in Am J Physiol., vol.63, 1922,
pp.434–35
5. Guyton, A. C., Textbook of Medical Physiology., Elsevier Saunders, 2006, pp. 464
6. Petitou M, Herault JP, Bernat A, Driguez PA, et al.,Synthesis of Thrombin
inhibiting Heparin mimetics without side effects, in Nature, vol.398, 1999,
pp.417-22
7. http://medicinaurgenza.com/eparina-non-frazionata/, G.Arquivo, Medicina d'urgenza, Eparina non frazionata in Farmaci pronto soccorso, novembre 2017 8. https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileN
ame=footer_000068_022579_FI.pdf&retry=0&sys=m0b1l3, Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016, novembre 2017
9. http://www.farmaci-fc.it/2015/01/27/trombocitopenia-indotta-da-eparina/, M.Del Zompo, Trombocitopenia indotta da eparina, dicembre 2017
10. Hirsh J., Raschke R., Heparin and Low-Molecular Weight Heparin, Chest (Supplement) 2004; 126: 188S-203S
11. Baglin T., Barrowcliffe TW, Guidelines on the use and Monitoring of Heparin, British Journal of Haematology 2006; 133: 19-34
12. Simioni P., Campello E., I cambiamenti a livello emostatico in gravidanza, Reviews in Health Care 2013; 4(Suppl 3): 31-39
13. De Stefano V., Chiusolo P., Epidemiology of factor V Leiden: clinical
implications, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, vol.24, nº4, 1998, pp.
367–79
14. Bertina RM, Koeleman BP, et al., Mutation in blood coagulation factor V
associated with resistance to activated protein C, Nature, vol.369, nº6475,
maggio 1994, pp.64–7
15. De Stefano V, Leone G, Resistance to activated protein C due to mutated factor
V as a novel cause of inherited thrombophilia, Haematologica, vol.80, nº4,
1995, pp.344-56
16. Fauci AS, ed al., Venous Thrombosis, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 17ª ed., McGraw-Hill, 2008, p.732
17. Lockwood JC, Heritable coagulopathies in pregnancy, Obstet Gynecol Surv 1999, 54:754 18. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=743&lng=IT 19. http://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/ematologia-e- oncologia/malattie-trombotiche/deficit-di-proteina-c 20. http://www.cdi.it/it/educational/esami_laboratorio_it/M/MTHFR.html 21. http://biomolecular-lab.it/prodotto/pai-1-inibitore-1-dellattivatore-del- plasminogeno-4g5g/ 22. http://www.humanitas.it/malattie/sindrome-da-anticorpi-anti-fosfolipidi-aps 23. Sotiriadis A., Makrigiannakis A., Fibrinolytic defects and recurrent
miscarriage, a systematic review and meta-analysis, Obstetrical &
Gynecological Survey, 2007 May;109(5):1146-55
24. Testa R., Testa S., Diabete e coagulazione, in Biochimica clinica, 2006, vol. 30, n.5-6, pp.462-5
25. Moussa HN., Arian SE et al., Management of Hypertensive Disorders in
26. Hauth JC, Ewell MG et al., Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who
developed hypertension. Calcium for Preeclampsia Prevention Study Group.,
Obste Gynecol 2000; 96: 24-28
27. Berg CJ, Chang J, et al., Pregancy-related mortality in the USA 1991-1997, Obstet Gynecol 2003; 101: 289-294
28. Funai EF, Friedlander Y et al., Long term mortality after preeclampsia, Epidemiology 2005; 16: 206-215
29. AA.VV., Dispensa ostetricia, Collana medicina, Edizioni il Campano, pp. 106- 15
30. https://www.msdmanuals.com/it/professionale/ginecologia-e- ostetricia/anomalie-della-gravidanza/pre-eclampsia-ed-eclampsia
31. Maynard SE, Min JY et al., Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1
(sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia, J Clin Invest 111: 649–658, 2003
32. Venkatesha S., Toporsian M. et al., Soluble endoglin contributes to the
pathogenesis of preeclampsia, Nat Med 12: 642–649, 2006
33. Wang A., Rana S. et al., Preeclampsia: The Role of Angiogenic Factors in Its
Pathogenesis, Bethesda, Phisiology Vol.24, 2009, pp.149-56
34. Shembrey MA, Noble AD., An instructive case of abdominal pregnancy, Aust NZ J Obstet Gynaecol 35: 220–221, 1995
35. Matsuo K., Kooshesh S. et al., Late postpartum eclampsia: report of two cases
managed by uterine curettage and review of the literature, Am J Perinatol 24:
257–266, 2007
36. Tammella T., Enholm B. et al., The biology of Vascular Endothelial Growth
Factors, Cardiovascular Research, Volume 65, Issue 3, 15 February 2005,
Pages 550–563,
37. Zhou Y, Fisher SJ et al., Human cytotrophoblasts adopt a vascular phenotype as
they differentiate. A strategy for successful endovascular invasion?, J Clin
38. Ahmad S., Ahmed A., Elevated placental soluble vascular endothelial growth
factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia, Circ Res 95: 884–891,
2004
39. Maynard SE, Min JY et al., Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1
(sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia, J Clin Invest 111: 649–658, 2003
40. Sela S., Itin A. et al.,. A novel human-specific soluble vascular endothelial
growth factor receptor 1: cell-type-specific splicing and implications to vascular endothelial growth factor homeostasis and preeclampsia, Circ Res 102: 1566–
1574, 2008
41. Sugimoto H., Hamano Y. et al., Neutralization of circulating vascular
endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria, J Biol Chem 278: 12605–12608, 2003
42. Levine RJ, Lam C. et al., Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic
factors in preeclampsia, N Engl J Med 355: 992–1005, 2006
43. Cunningham FG, Leveno KJ et al., Fetal growth restriction, Williams Obstetrics 20th ed. Stamford, Conn.: Appleton & Lange, 1997:839–54
44. Miller J, Turan S, et al., Fetal growth restriction, Semin Perinatol 2008;32:274- 80
45. Bracalente G., D’Ottavio G. et al., Risultati del Gruppo di Studio SIEOG:
Screening del ritardo di crescita intrauterino, ECO ’94. Atti Congresso
Nazionale SIEOG. CIC Edizioni Internazionali, Roma 1994
46. Resnik R., Intrauterine growth restriction, Obstet Gynecol 2002;99:490-6 47. Villar J., Carroli G. et al., Preeclampsia, gestational hypertension and
intrauterine growth restriction, related or independent conditions?, Am J Obst
Gynecol, 2006;194,4:921-931
48. Gude NM., Roberts CT., Bill Kalionis et al., Growth and function of the normal
human placenta, Thrombosis Research. Volume 114, Issues 5–6, 2004, Pages
49. Beroyz G., Casale R. et al., Clasp-a randomized trial of low-dose aspirin for the
prevention and treatment of preeclampsia among 9364 pregnant-women.
LANCET, 343 (8898), (1994). 619-629
50. Rodger M., Carrier M. et al, Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to
prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications, in Blood 2014
123:822-828
51. Haddad B.,Winer N. et al, Enoxaparin and Aspirin Compared With Aspirin
Alone to Prevent Placenta-Mediated Pregnancy Complications: A Randomized Controlled Trial, Obstet. Gynecol. 2016 Nov;128(5):1053-1063
52. Grandone E., Villani M. et al, Aspirin and heparin in pregnancy, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2015 53. Bianchini P, Osima B. et al., Isolamento e caratterizzazione dell'eparina della placenta in Proceedings 58° Congresso Nazionale S.I.G.O., 1977 54. Bianchini P., De Luca Brunori I. et al., Heparin or heparin-like activity in human term placentas from normal, diabetic and gestosic women in: Proceedings of 8° Congresso Nazionale della Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi, Florence, Italy, October 24-26 1984 55. De Luca Brunori I., Bianchini P. et al., Attività eparinosimile e anticomplemento in pleacente umane a termine di gravidanza con “poor uterine fetal growth”, Proceedings of6° riunione Gruppo di studio e di Ricerca in Medicina fetale, Padova, Italy, November 2-3 1982, Monduzzi Ed.Bologna, p.339 56. Fioretti P., De Luca Brunori I. et al., identification of human heparin in term placenta, Proceedings of 13th International Meeting of Organization Gestosis, Venice, Italy, Sept.28-Oct.1 1981, p.117
57. Brunori L., Battini L. et al., EPH gestosis: the rationale of low heparin dose
therapy: our results in preeclampsia and in the prophilaxis of thrombotic risk pregnancy, Maternal-fetal risk in gestosis, CIC Edizioni internazionali, pp.411-
58. Kingdom J., Drewlo S., Is heparin a placental anticoagulant in high risk
pregnacies?, Blood, 2011 Nov 3;118(18):4780-8
59. Hossain N., Schatz F. et al., Heparin and maternal fetal interface: why should it work to prevent pregnancy complications?, Thrombosis Research Journal 124
(2009) 653-655
60. http://www.anticoagulazione.it/index.php/professionisti/informazioni-sui- farmaci/801-le-raccomandazioni-dall-isth-per-la-gestione-dei-nao-nelle-donne- in-eta-fertile