sviluppo embrionale di opportuni modelli animal
8.6 Conclusioni sui modelli sperimental
In Xenopus a livello del POM risulta essere espresso il recettore serotoninergico 5-HT2B,
recettore coinvolto nell’istogenesi e morfogenesi retinica e nello sviluppo cranio-facciale (26, 87, 88). Insieme al recettore 5-HT2B risulta essere coespresso nel POM il fattore di trascrizione
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Grazie a esperimenti di perdita di funzione in embrioni di Xenopus, è stato possibile individuare un coinvolgimento del recettore 5-HT2B nell’ espressione del gene Pitx2, un gene
chiave per lo sviluppo del mesenchima perioculare che è responsabile sia del corretto sviluppo del segmento anteriore dell’ occhio, ed in particolare di quelle strutture deputate alla regolazione dell’ umor acqueo ed alla chiusura della fessura ottica.
Il segnale serotonina/5-HT2B può essere pertanto inserito nella complessa rete di segnali
estrinseci che regolano la morfogenesi oculare.
Questi risultati, oltre a chiarire i complessi meccanismi molecolari e cellulari che stanno alla base dello sviluppo dell’ occhio, aprono nuove prospettive per identificare i possibili effetti prodotti dagli SSRI anche sull’ embrione umano.
CONCLUSIONI
Nella pratica clinica i farmaci SSRI attualmente disponibili, rappresentano la terapia medica più utilizzata in pazienti affetti da depressione e/o da altri disturbi dell’umore.
Questi farmaci bloccando il riassorbimento, o “re-uptake”, agiscono producendo un graduale aumento di serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) nello spazio sinaptico.
Un’analisi prospettica in tutto il mondo ha rivelato che, nel corso dei prossimi due decenni, l'incidenza di questi disturbi psichiatrici nella popolazione generale è destinata a progressiva crescita: così, inevitabilmente, è probabile attendersi un aumento di prescrizioni dei farmaci SSRI da parte di psichiatri ed anche di medici generici.
Scopo di questa tesi è stato quello di verificare, attraverso una indagine bibliografica, se nell’uso di tali farmaci si fossero verificati effetti secondari avversi che coinvolgessero le strutture oculari.
Inoltre, poiché sempre maggiori evidenze suggeriscono che la serotonina possa agire come morfogeno prima di funzionare da neurotrasmettitore, sono stati presi in esame i dati ottenuti in vivo, in opportuni modelli animali, sul ruolo della serotonina ed in particolare del recettore 5-HT2B, nella morfogenesi oculare. Questi dati rappresentano una premessa
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indispensabile per identificare i possibili effetti prodotti dagli SSRI sul feto umano, dato che questi farmaci sono largamente utilizzati anche durante la gravidanza.
Recenti studi sperimentali e clinici dimostrano che la serotonina ha un ruolo nel controllo della pressione intraoculare (IOP) e che nei pazienti che assumono farmaci inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) si verifica una modificazione significativa della IOP. Disturbi visivi (con probabilità dovuti a variazioni della IOP), sono stati riportati in pazienti trattati con SSRI; sono stati anche descritti casi di attacchi di glaucoma acuto ad angolo chiuso in pazienti durante il trattamento con questi farmaci e gli autori ritengono che ci sia una stretta correlazione con la terapia.
Le modificazioni della IOP legate alla somministrazione di SSRIs potrebbero essere sottostimate a causa della varia distribuzione nella popolazione dell’ampiezza dell’angolo irido-corneale, che per la sua conformazione reagisce in modo diverso agli effetti negativi del farmaco sulla pressione intraoculare potendo causare glaucoma intermittente, sub-acuto e progressivo ad angolo chiuso.
Sono emersi anche dati sperimentali che indicano un coinvolgimento dei recettori 5HT2A nel
mediare la riduzione della pressione intraoculare in scimmie con ipertensione oculare. Queste evidenze sperimentali hanno indotto gli autori ad ipotizzare che gli agonisti dei recettori 5HT2A, possano rappresentare una nuova classe di agenti ipotensivi oculari per la terapia del
glaucoma nell’uomo.
Altri studi hanno dimostrato sperimentalmente che gli agonisti 5-HT1A sono in grado di ridurre
la pressione intraoculare, attraverso una stimolazione dei recettori 5-HT1A dei processi ciliari, e
di attenuare la morte delle cellule ganglionari indotta da un aumento della pressione intraoculare. Ulteriori prove sperimentali, secondo gli autori, potrebbero indicare negli agonisti 5-HT1A una nuova classe di farmaci per il trattamento del glaucoma.
Pertanto, poiché le conclusioni sperimentali e cliniche indicano che gli SSRI influenzano diametro della pupilla, la dinamica dell'umore acqueo e il flusso sanguigno del nervo ottico e, sulla base dei dati riportati in letteratura secondo i quali circa il 10% dei pazienti esaminati trattati con SSRI presentano aumento della pressione intraoculare, dovrebbero essere prese in considerazione le seguenti raccomandazioni prima di iniziare una terapia con SSRI:
i. in presenza di fattori accertati di rischio glaucomatoso (sesso, razza, la storia familiare positiva
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per il glaucoma, ipermetropia media o alta, cataratta, ecc) , il paziente dovrebbe essere sottoposto ad una consultazione oculistica, prima dell’inizio e durante il trattamento con SSRIs;
ii. nei pazienti anziani, prima dell’inizio e durante del trattamento con SSRIs, dovrebbero essere prescritte le misurazioni periodiche della IOP e degli elettroliti sierici; in presenza di fattori di rischio emorragici dovrebbe essere, almeno, consigliato di eseguire, esami specifici (es. IOP, perimetria automatizzata computerizzata eseguita con diverse particolari strategie di scansione, flussimetria doppler laser della testa del nervo ottico).
Il sistema serotoninergico è coinvolto anche nello sviluppo dell’ occhio?
I dati sperimentali ottenuti nel modello Xenopus indicano che il segnale serotoninergico mediato dal recettore 5-HT2B è coinvolto sia nello sviluppo della retina che nello sviluppo del
segmento anteriore dell’occhio, ed in particolare nella morfogenesi di quelle strutture deputate alla regolazione dell’umor acqueo e della chiusura della fessura ottica.
Questi dati suggeriscono precauzioni nell’uso di farmaci SSRI, che aumentano i livelli di serotonina, durante la gravidanza, dato che recentemente lievi anomalie facciali sono state riscontrate in bambini nati da madri trattate con SSRI durante la gravidanza.
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