Conclusioni

Il tramadolo perciò ha un meccanismo d’azione in parte legato alla sua interazione con i recettori oppioidi e in parte dovuto all’inibizione del reuptake della serotonina e della noradrenalina, provocando così un’azione antinocicettiva, come ad esempio quella della venlafaxina e della duloxetina.

La variabilità di risposta al tramadolo, nei vari pazienti, è dovuta ai polimorfismi genetici del citocromo, infatti per l’azione analgesica sono fondamentali due enzimi, che sono, in particolar modo, il CYP2D6 e poi il CYP3A4.

Le risposte analgesiche più basse sono state riscontrate in pazienti con metabolismo più basso, e in questa categoria sono richiesti oppioidi più forti, data l’incapacità di convertire il tramadolo nel metabolita attivo M1.

Il CYP2D6 è anche soggetto a induzione o inibizione enzimatica da parte di altri farmaci, causando perciò interazioni che possono portare a effetti avversi o fallimento terapeutico.

Un esempio di farmaci che inibiscono molto il CYP2D6 è quello dei farmaci antidepressivi, come la fluoxetina e la paroxetina, il farmaco antiemetico metoclopramide e farmaci antiaritmici e

antiparassitari.

Un altro fattore da considerare è il rischio della sindrome serotoninergica che si può scatenare in caso di contemporanea somministrazione di farmaci che aumentano la concentrazione di serotonina nel sistema nervoso centrale e questi sono farmaci comunemente usati nei pazienti ospedalizzati, come farmaci antiemicrania, antidepressivi, antipsicotici, anticonvulsivanti, antiparkinson e analgesici come la meperidina.

È importante perciò monitorare i pazienti ogni volta che viene somministrato un agente

serotoninergico o quando vengono aumentate le dosi e, inoltre, pazienti che mostrano severi sintomi possono avere bisogno di sedazione e intubazione.

Alcuni farmaci antiemetici, essendo antagonisti serotoninergici, se vengono somministrati insieme al tramadolo, non provocano sindrome serotoninergica, a causa degli effetti opposti ma, comunque, questa interazione può diminuire l’efficacia dell’antiemetico.

Un altro fattore importante da considerare, quando si somministra il tramadolo, è la possibilità di astinenza.

I casi più frequenti di astinenza sono stati segnalati dopo una brusca cessazione di alti dosi di farmaco per lungo tempo e, comunque, alcuni sintomi sono stati riportati anche a dosi terapeutiche, in individui sensibili.

In alcuni casi, inoltre, può essere necessario interrompere terapie con tramadolo e un antidepressivo serotoninergico, incrementando così il rischio di sindrome da interruzione e gli antidepressivi che comportano maggior rischio sono: la venlafaxina, la paroxetina, la sertralina e la fluvoxamina.

62

Il tramadolo è usato anche come trattamento per l’analgesia postoperatoria in pazienti in cui la depressione respiratoria deve essere evitata, come quelli con compromissione respiratoria o cardiopolmonare, con sindrome di obesità-ipoventilazione, nei fumatori o negli anziani. I migliori candidati per la cura con il tramadolo sono pazienti che prendono pochi farmaci serotoninergici o pazienti che metabolizzano molto velocemente il farmaco.

Sono disponibili, comunque, test farmacogenetici, in modo da poter scegliere la miglior cura per il paziente o adattare il dosaggio in base alle caratteristiche metaboliche.

Il tramadolo è spesso paragonato al tapentadolo, ma quest’ultimo non richiede attivazione metabolica, ha più alta affinità per i recettori µ e blocca il reuptake della noradrenalina, con effetti limitati sulla serotonina.

Essendo perciò un debole inibitore del reuptake della serotonina, il tapentadolo comporta meno rischi di scatenare una sindrome serotoninergica.

Il tapentadolo, inoltre, comporta meno rischi di stipsi e nausea rispetto al tramadolo, ma è associato a un maggior rischio di sedazione, depressione respiratoria e coma.

L’uso del tramadolo sta aumentando in tutto il mondo e sono disponibili test farmacogenetici che aiuteranno i medici a migliorare la terapia con questo farmaco, adattando la cura in base al tipo di paziente che si troveranno di fronte.

63

Bibliografia

1. Kovelowski, C.J., et al., Selective opioid delta agonists elicit antinociceptive supraspinal/spinal synergy in the rat. Brain Res, 1999. 843(1-2): p. 12-7.

2. Perrine, S.A., B.A. Hoshaw, and E.M. Unterwald, Delta opioid receptor ligands modulate anxiety-like behaviors in the rat. Br J Pharmacol, 2006. 147(8): p. 864-72.

3. Gunther, T., et al., Targeting multiple opioid receptors - improved analgesics with reduced side effects? Br J Pharmacol, 2017.

4. Pan, Z., N. Hirakawa, and H.L. Fields, A cellular mechanism for the bidirectional pain- modulating actions of orphanin FQ/nociceptin. Neuron, 2000. 26(2): p. 515-22.

5. Reiss, D., et al., Effects of nociceptin/orphanin FQ receptor (NOP) agonist, Ro64-6198, on reactivity to acute pain in mice: comparison to morphine. Eur J Pharmacol, 2008. 579(1-3): p. 141-8.

6. Taylor, G.T. and F. Manzella, Kappa Opioids, Salvinorin A and Major Depressive Disorder. Curr Neuropharmacol, 2016. 14(2): p. 165-76.

7. Kumagai, H., et al., Effect of a novel kappa-receptor agonist, nalfurafine hydrochloride, on severe itch in 337 haemodialysis patients: a Phase III, randomized, double-blind, placebo- controlled study. Nephrol Dial Transplant, 2010. 25(4): p. 1251-7.

8. Endoh, T., et al., Characterization of the antinociceptive effects of TRK-820 in the rat. Eur J Pharmacol, 2000. 387(2): p. 133-40.

9. Nakao, K., et al., Nalfurafine hydrochloride, a selective kappa opioid receptor agonist, has no reinforcing effect on intravenous self-administration in rhesus monkeys. J Pharmacol Sci, 2016. 130(1): p. 8-14.

10. Ohmori, S., et al., Transdermal delivery of the potent analgesic dihydroetorphine: kinetic analysis of skin permeation and analgesic effect in the hairless rat. J Pharm Pharmacol, 2000.

52(12): p. 1437-49.

11. Stevenson, G.W., et al., Opioid interactions in rhesus monkeys: effects of delta + mu and delta + kappa agonists on schedule-controlled responding and thermal nociception. J Pharmacol Exp Ther, 2003. 307(3): p. 1054-64.

12. Podolsky, A.T., et al., Novel fentanyl-based dual mu/delta-opioid agonists for the treatment of acute and chronic pain. Life Sci, 2013. 93(25-26): p. 1010-6.

13. Varadi, A., et al., Novel 6beta-acylaminomorphinans with analgesic activity. Eur J Med Chem, 2013. 69: p. 786-9.

14. Ding, H., et al., A novel orvinol analog, BU08028, as a safe opioid analgesic without abuse liability in primates. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016. 113(37): p. E5511-8.

15. Linz, K., et al., Cebranopadol: a novel potent analgesic nociceptin/orphanin FQ peptide and opioid receptor agonist. J Pharmacol Exp Ther, 2014. 349(3): p. 535-48.

16. Stone, J.M., et al., [123I]TPCNE--a novel SPET tracer for the sigma-1 receptor: first human studies and in vivo haloperidol challenge. Synapse, 2006. 60(2): p. 109-17.

17. Hayashi, T., Sigma-1 receptor: the novel intracellular target of neuropsychotherapeutic drugs. J Pharmacol Sci, 2015. 127(1): p. 2-5.

18. Su, T.P. and T. Hayashi, Understanding the molecular mechanism of sigma-1 receptors: towards a hypothesis that sigma-1 receptors are intracellular amplifiers for signal transduction. Curr Med Chem, 2003. 10(20): p. 2073-80.

19. Hayashi, T., et al., Targeting ligand-operated chaperone sigma-1 receptors in the treatment of neuropsychiatric disorders. Expert Opin Ther Targets, 2011. 15(5): p. 557-77.

20. Nguyen, L., et al., Role of sigma-1 receptors in neurodegenerative diseases. J Pharmacol Sci, 2015. 127(1): p. 17-29.

21. Su, T.P., et al., The Sigma-1 Receptor as a Pluripotent Modulator in Living Systems. Trends Pharmacol Sci, 2016. 37(4): p. 262-78.

64

22. Smith, S.B., Introduction to Sigma Receptors: Their Role in Disease and as Therapeutic Targets. Adv Exp Med Biol, 2017. 964: p. 1-4.

23. Mavlyutov, T.A., R.W. Nickells, and L.W. Guo, Accelerated retinal ganglion cell death in mice deficient in the Sigma-1 receptor. Mol Vis, 2011. 17: p. 1034-43.

24. Cuenca, N., et al., Cellular responses following retinal injuries and therapeutic approaches for neurodegenerative diseases. Prog Retin Eye Res, 2014. 43: p. 17-75.

25. Mancuso, R., et al., Sigma-1R agonist improves motor function and motoneuron survival in ALS mice. Neurotherapeutics, 2012. 9(4): p. 814-26.

26. Mavlyutov, T.A., et al., Lack of sigma-1 receptor exacerbates ALS progression in mice. Neuroscience, 2013. 240: p. 129-34.

27. Mancuso, R., et al., Sigma-1R Agonist Improves Motor Function and Motoneuron Survival in ALS Mice. Neurotherapeutics, 2012. 9(4): p. 814-826.

28. Jansen, A.H., E.A. Reits, and E.M. Hol, The ubiquitin proteasome system in glia and its role in neurodegenerative diseases. Front Mol Neurosci, 2014. 7: p. 73.

29. Hazell, A.S., Excitotoxic mechanisms in stroke: An update of concepts and treatment strategies. Neurochemistry International, 2007. 50(7-8): p. 941-953.

30. Katnik, C., et al., Sigma-1 receptor activation prevents intracellular calcium dysregulation in cortical neurons during in vitro ischemia. J Pharmacol Exp Ther, 2006. 319(3): p. 1355-65. 31. Sato, S., et al., Antidepressant fluvoxamine reduces cerebral infarct volume and ameliorates

sensorimotor dysfunction in experimental stroke. NeuroReport, 2014. 25(10): p. 731-736. 32. Sabino, V., et al., Sigma-1 receptor knockout mice display a depressive-like phenotype. Behav

Brain Res, 2009. 198(2): p. 472-6.

33. Byerly, M.J., R.C. Christensen, and O.L. Evans, Delirium associated with a combination of sertraline, haloperidol, and benztropine. Am J Psychiatry, 1996. 153(7): p. 965-6.

34. Armstrong, S.C. and S.M. Schweitzer, Delirium associated with paroxetine and benztropine combination. Am J Psychiatry, 1997. 154(4): p. 581-2.

35. Suzuki, Y., M. Saito, and T. Someya, Delirium associated with duloxetine in a depressed patient with Alzheimer's dementia. Psychiatry Clin Neurosci, 2012. 66(2): p. 166.

36. Hashimoto, K. and T. Furuse, Sigma-1 receptor agonist fluvoxamine for delirium in older adults. Int J Geriatr Psychiatry, 2012. 27(9): p. 981-3.

37. Tagashira, H., et al., Stimulation of sigma1-receptor restores abnormal mitochondrial Ca(2)(+) mobilization and ATP production following cardiac hypertrophy. Biochim Biophys Acta, 2013.

1830(4): p. 3082-94.

38. Tagashira, H., et al., Fluvoxamine rescues mitochondrial Ca2+ transport and ATP production through sigma(1)-receptor in hypertrophic cardiomyocytes. Life Sci, 2014. 95(2): p. 89-100. 39. Zeng, C. and R.H. Mach, The Evolution of the Sigma-2 (sigma2) Receptor from Obscure

Binding Site to Bona Fide Therapeutic Target. Adv Exp Med Biol, 2017. 964: p. 49-61. 40. Hellewell, S.B., et al., Rat liver and kidney contain high densities of sigma 1 and sigma 2

receptors: characterization by ligand binding and photoaffinity labeling. Eur J Pharmacol, 1994. 268(1): p. 9-18.

41. Vilner, B.J. and W.D. Bowen, Modulation of cellular calcium by sigma-2 receptors: release from intracellular stores in human SK-N-SH neuroblastoma cells. J Pharmacol Exp Ther, 2000.

292(3): p. 900-11.

42. Nicholson, H., et al., Characterization of CM572, a Selective Irreversible Partial Agonist of the Sigma-2 Receptor with Antitumor Activity. J Pharmacol Exp Ther, 2015. 354(2): p. 203-12. 43. Crawford, K.W., A. Coop, and W.D. Bowen, sigma(2) Receptors regulate changes in

sphingolipid levels in breast tumor cells. Eur J Pharmacol, 2002. 443(1-3): p. 207-9.

44. Zeng, C., et al., Sigma-2 ligands induce tumour cell death by multiple signalling pathways. Br J Cancer, 2012. 106(4): p. 693-701.

45. Hornick, J.R., et al., Lysosomal membrane permeabilization is an early event in Sigma-2 receptor ligand mediated cell death in pancreatic cancer. J Exp Clin Cancer Res, 2012. 31: p. 41.

65 46. Vilner, B.J., B.R. de Costa, and W.D. Bowen, Cytotoxic effects of sigma ligands: sigma receptor-

mediated alterations in cellular morphology and viability. J Neurosci, 1995. 15(1 Pt 1): p. 117- 34.

47. Zeng, C., et al., Characterization and evaluation of two novel fluorescent sigma-2 receptor ligands as proliferation probes. Mol Imaging, 2011. 10(6): p. 420-33.

48. Miotto, K., et al., Trends in Tramadol: Pharmacology, Metabolism, and Misuse. Anesth Analg, 2017. 124(1): p. 44-51.

49. Duehmke, R.M., et al., Tramadol for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 6: p. Cd003726.

50. Cepeda, M.S., et al., Tramadol for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev, 2006(3): p. Cd005522.

51. Whittle, S.L., et al., Opioid therapy for treating rheumatoid arthritis pain. Cochrane Database Syst Rev, 2011(11): p. Cd003113.

52. Sonis, J., Tramadol for acute pain: a review of the evidence. Am Fam Physician, 2005. 72(10): p. 1964; author reply 1964, 1966.

53. Kubota, R., et al., Pharmacokinetics and postoperative analgesia of epidural tramadol: A prospective, pilot study. Curr Ther Res Clin Exp, 2008. 69(1): p. 49-55.

54. Kirby, E.W., C.C. Carson, and R.M. Coward, Tramadol for the management of premature ejaculation: a timely systematic review. Int J Impot Res, 2015. 27(4): p. 121-7.

55. Armstrong, S.C., G.H. Wynn, and N.B. Sandson, Pharmacokinetic drug interactions of synthetic opiate analgesics. Psychosomatics, 2009. 50(2): p. 169-76.

56. Kirchheiner, J., et al., Effects of the CYP2D6 gene duplication on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tramadol. J Clin Psychopharmacol, 2008. 28(1): p. 78-83.

57. Skinner-Robertson, S., et al., Pharmacokinetics of Tramadol and O-Desmethyltramadol Enantiomers Following Administration of Extended-Release Tablets to Elderly and Young Subjects. Drugs Aging, 2015. 32(12): p. 1029-43.

58. Ingelman-Sundberg, M., Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J, 2005. 5(1): p. 6-13.

59. Kirchheiner, J., et al., Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid metabolizers due to CYP2D6 duplication. Pharmacogenomics J, 2007. 7(4): p. 257-65.

60. Keating, G.M., Tramadol sustained-release capsules. Drugs, 2006. 66(2): p. 223-30. 61. Bernard, S., et al., Interethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2D6 in the U.S.

population: clinical implications. Oncologist, 2006. 11(2): p. 126-35.

62. Boyer, E.W. and M. Shannon, The serotonin syndrome. N Engl J Med, 2005. 352(11): p. 1112- 20.

63. Sansone, R.A. and L.A. Sansone, Tramadol: seizures, serotonin syndrome, and coadministered antidepressants. Psychiatry (Edgmont), 2009. 6(4): p. 17-21.

64. Park, S.H., R.C. Wackernah, and G.L. Stimmel, Serotonin syndrome: is it a reason to avoid the use of tramadol with antidepressants? J Pharm Pract, 2014. 27(1): p. 71-8.

65. Tsutaoka, B.T., et al., Comparative Toxicity of Tapentadol and Tramadol Utilizing Data Reported to the National Poison Data System. Ann Pharmacother, 2015. 49(12): p. 1311-6. 66. Taghaddosinejad, F., et al., Factors related to seizure in tramadol poisoning and its blood

concentration. J Med Toxicol, 2011. 7(3): p. 183-8.

67. Ojha, R. and S.C. Bhatia, Tramadol dependence in a patient with no previous substance history. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 2010. 12(1): p. Pcc.09100779.

68. Babalonis, S., et al., Abuse liability and reinforcing efficacy of oral tramadol in humans. Drug Alcohol Depend, 2013. 129(1-2): p. 116-24.

69. Skipper, G.E., et al., Tramadol abuse and dependence among physicians. Jama, 2004. 292(15): p. 1818-9.