In letteratura esistono numerosi studi, in pazienti con CM, in cui l’uptake di [18F]- FDG (in termini di SUVmax e SUVmean) è stato correlato con diversi fattori clinico- patologici, come la variante istologica, il parametro (T), il grading, lo stato dei recettori ormonali (ER e PgR), l’espressione di HER2 e lo stato linfonodale. La maggior parte dei lavori ha però portato a risultati non univoci la cui interpretazione è ancora controversa89-91, probabilmente perché antecedenti alla classificazione in sottotipi molecolari del CM e quindi realizzati senza tener conto delle varianti molecolari e genetiche.
La XII International Breast Cancer Conference ha indicato come il CM possa essere suddiviso in cinque sottogruppi molecolari in accordo con le diverse combinazioni d’espressione dei recettori per estrogeni e progesterone (ER, PR), di HER2 e della proteina Ki-67. Questa classificazione molecolare è stata anche sostenuta ed aggiornata nella XIII St Gallen Internetional Breast Cancer Conference del 201326 e nella St Gallen Consensus Conference del 2015 sulla terapia primaria del tumore della mammella in fase iniziale28.
40 Questa nuova classificazione è stata suggerita dalla consapevolezza dell’esistenza di una certa variabilità genetica all’interno del carcinoma duttale infiltrante, variabilità che dà origine a diversi sottotipi molecolari che a loro volta possono essere inseriti in diversi algoritmi di trattamento, in particolare per quanto riguarda la scelta del protocollo chemioterapico.
Al momento della realizzazione di questo studio, sebbene la suddivisione del carcinoma infiltrante della mammella in sottotipi molecolari sia stata introdotta dal 2012, solo due lavori avevano ricercato una correlazione fra questi ed i vari parametri metabolici semiquantitativi PET/TC99,126.
In uno di questi due studi99 gli autori hanno valutato un gruppo eterogeneo di pazienti affette da variante lobulare o duttale invasiva di carcinoma della mammella (includendo il IV stadio) ed usando il SUVmax dual time come unica misura semiquantitativa.
Il gruppo di Yoon126 invece ha studiato 43 pazienti affette da carcinoma duttale infiltrante della mammella diffuso o localmente avanzato cercando di correlare il SUVmax ed il SUVmean con i vari sottotipi molecolari.
La ricerca di una correlazione fra i parametri metabolici semiquantitativi PET/TC ed i vari sottotipi molecolari di carcinoma duttale infiltrante della mammella potrebbe essere utile per predire la risposta alla chemioterapia e conseguentemente portare ad un approccio terapeutico personalizzato (per esempio chemioterapia prima dell’intervento chirurgico).
Lo scopo di questo lavoro è stato quello di studiare un gruppo omogeneo di pazienti con carcinoma duttale infiltrante della mammella, escludendo sia quelle con carcinoma infiammatorio che quelle che presentavano metastasi a distanza; in questa polpolazione abbiamo valutato alcuni parametri semiquantitativi in particolare il TLG, il MTV e lo SBUR ricercando un loro possibile ruolo come indicatori prognostici in base al diverso sottotipo molecolare, preferendo il MTV ed il TLG al SUVmax ed al SUVmean perché considerati indicatori più validi della valutazione del metabolismo glucidico nell’intero volume della lesione piuttosto che in un voxel all’interno della lesione96,97
.
I risultati ottenuti mostrano un incremento significativo del TLG nelle pazienti triplo- negative rispetto a tutte le altre varianti molecolari, eccetto che per HER2+. Inoltre il TLG è risultato uno strumento di valutazione più affidabile, rispetto al SUVmax, al SUVmean e allo SBUR nella differenziazione tra il sottotipo molecolare Luminal A e quello triplo negativo (con differente prognosi). Pertanto il TLG può essere considerato un parametro semiquantitativo utile per differenziare i sottotipo molecolare triplo negativo dai sottotipi Luminal impiegando un imaging di tipo metabolico, utilizzando un cut-off pari a 21.7 (sensibilità e specificità rispettivamente del 80% e del 63%).
È noto che l’iperespressione di HER 2 è correlata con l’aumentata aggressività tumorale e quindi con una prognosi peggiore127, infatti sia il sottotipo molecolare HER2+ che il luminal B-HER2+ hanno una maggiore incidenza di metastasi cerebrali, epatiche, ossee e polmonari.128
41 In letteratura esistono risultati discordanti a riguardo della correlazione fra l’espressione di HER2 e l’uptake di [18
F]-FDG nel carcinoma infiltrante della mammella. Alcuni studi hanno riscontrato un incremento dell’attività metabolica di [18F]-FDG nelle lesioni HER2+91,99,126, mentre nel presente studio, così come in altri, non è stata riscontrata nessuna correlazione significativa fra l’iperespressione di HER2 (sia come parametro molecolare indipendente che inserito all’interno di una sottocategoria molecolare Luminal B-HER2+ o Luminal B-HER2-) ed i vari parametri semiquantitativi PET/TC (SUVmax, SUVmean e TLG)94,127,129,130. Nel presente studio, l’esclusione di pazienti M+ (allo scopo di creare un gruppo più omogeneo possibile da sottoporre all’analisi dei dati) ha determinato l’inclusione di solo 16 pazienti con iperespressione di HER2 e questo ha determinato l’introduzione di un errore, sia per la scarsa casistica HER2+ studiata, sia perché le pazienti HER2+ presentavano probabilmente un comportamento biologico di malattia meno aggressivo. Un altro fattore di confondimento può essere dovuto al metodo impiegato per la definizione dello stato di positività (come detto esistono varie tecniche per la valutazione dell’iper-espressione di HER2). Livelli borderline di espressione di HER2 (come gli ICH 2+ che mostrano una colorazione circonferenziale di membrana incompleta e/o lieve/debole come intensità in più del 10% delle cellule o completa in < del 10% delle cellule) devono essere sottoposti al test di FISH per classificare le neoplasie come HER2+ o HER2- ed attualmente non tutti gli studi analizzati hanno fatto uso della FISH per l’ulteriore valutazione dello stato di HER294,131 ed in quelli in cui questo è stato fatto, sono stati inclusi nella stessa categoria d’espressione (HER2+) i carcinomi positivi alla FISH risultati sia ICH3+ che ICH 2+ comportando l’inclusione nella stessa categoria, di neoplasie con livelli di espressione di HER2 diversi (compresa fra il 10% ed il 30% delle cellule)91,99,126,130,132,133.
In questo studio, nessuna correlazione statisticamente significativa è stata riscontrata fra i diversi livelli di espressione di HER2 (perfino fra quelle neoplasie classificate ICH0/1+, quindi HER2- e quelle ICH3+ ,quindi HER2+) ed i parametri metabolici semiquantitativi PET.
La mancanza di correlazione fra parametri PET semiquantitativi ed HER2 può essere spiegato dal fatto che sottotipi molecolari diversi di tumore mammario usano diversi substrati metabolici.
Uno studio di Choi et al.134 ha identificato differenti patterns d’espressione di proteine legate al metabolismo nei vari sottotipi molecolari di carcinoma della mammella. L’aumentata espressione di HIF-1α, IGF-1 e MIF è stata notata nei sottotipi molecolari di carcinoma mammario HER2+ così come è stata dimostrata una più alta espressione di proteine legate al metabolismo della glutammina135, che rappresenta l’amminoacido più importante nel plasma ed è una fonte addizionale di energia per le cellule tumorali soprattutto quando l’energia derivante dalla glicolisi è scarsa136. Quindi è possibile pensare che la variabilità dell’uptake di [18F]-FDG da parte dei diversi sottotipi molecolari di carcinoma duttale infiltrante della mammella sia legata alla loro diversa espressione proteica.
42 L’impiego del SUVmax e del SUVmean presenta una serie di limiti in termini di quantificazione dell’uptake tumorale di [18
F]-FDG, il maggiore fra i quali è legato al fatto che entrambi i parametri non tengono conto del fisiologico uptake da parte del tessuto mammario sano (considerato come attività di fondo). È facile infatti notare come donne in post-menopausa (che non ricevono la terapia ormonale sostitutiva) presentano valori più bassi di SUV rispetto a quelli riscontrati in donne in età fertile137 e che le mammelle più dense presentano gradienti di captazione maggiori rispetto a quelle con componente ghiandolare meno rappresentata. Per ovviare a questo problema, si è introdotto nel presente studio, il parametro metabolico SBUR che ha il vantaggio di essere corretto per la diversa densità mammaria e lo stato ormonale.
In questo lavoro però, contrariamente a quanto evidenziato da altri studi, nessuno dei parametri metabolici semiquantitativi ha mostrato una significativa differenza in relazione allo stato post menopausale, compreso lo SBUR che non si è dimostrato utile nell’evidenziare una correlazione fra l’uptake di [18
F]-FDG ed i diversi sottotipi molecolari di CM (tabella 2).
È stata inoltre ricercata una possibile correlazione tra il parametro T, il parametro N, l’espressione dei PgR e della proteina Ki-67 ed i paramentri metabolici concludendo però che, se una correlazione esiste, questa è piuttosto debole senza un significativo impatto clinico 91,94,126,127,130-132,138,139.
Ovviamente fra i limiti di questo studio c’è un limitato numero di pazienti, dovuto alla necessità di reclutare una popolazione di pazienti omogenea, escludendo quelle con un carcinoma invasivo metastatico; inoltre sia il reclutamento delle pazienti che l’esecuzione degli esami di imaging sono avvenuti in tre centri diversi. Quest’ultimo limite è però compensato dall’impiego degli stessi metodi immunoistochimici, calibrazioni e degli stessi parametri di acquisizione e segmentazione automatica delle immagini.
In futuro lo studio potrebbe essere perfezionato aumentando il numero dei pazienti e acquisendo le immagini PET/TC con le pazienti in posizione prona, questo perché, sebbene ad oggi non sia stato dimostrato nessun vantaggio nell’identificazione delle lesioni primitive mammarie, tale tecnica potrebbe migliorare la valutazione dei parametri metabolici semiquantitativi140.
Concludendo, si può affermare che le differenze riscontrate nei parametri metabolici semi-quantitativi fra i diversi sottotipi molecolari di carcinoma duttale infiltrante della mammella confermano l’idea che vi sia una correlazione fra i vari fenotipi molecolari e quelli metabolici.
In particolare, i valori di TLG si sono mostrati più affidabili dei valori sia di SUVmax che di SUVmean nel distinguere fra pazienti triplo-negative e tutti gli altri sottotipi molecolari. Lo stato di HER2 non sembra influenzare l’uptake di [18F]-FDG nei carcinomi duttali invasivi non metastatici della mammella.
L’impiego del parametro SBUR, nell’intento di correggere l’uptake di [18
F]-FDG per la fisiologica attività di fondo della mammella, non ha dimostrato nessun vantaggio nella valutazione comparativa dei diversi sottotipi molecolari.
43 Ulteriori studi saranno necessari per valutare l’attività metabolica in relazione ai vari fenotipi molecolari.
44
Bibliografia
1. AIOM. I numeri del cancro in Italia. Brescia: Intermedia; 2015.
2. Lakhani S, Ellis IO, Schnitt SJ, et al. WHO classification of tumour of the breas. 4th ed. Lyon IARC; 2012.
3. Tavassoli FA. Ductal intraepithelial neoplasia of the breast. Virchows Archiv : an international
journal of pathology 2001; 438(3): 221-7.
4. Bombonati A, Sgroi DC. The molecular pathology of breast cancer progression. The Journal of
pathology 2011; 223(2): 307-17.
5. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Annals of surgical oncology 2010; 17(6): 1471-4.
6. Gradishar WJ, Anderson BO, Balassanian R, et al. Invasive Breast Cancer Version 1.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network :
JNCCN 2016; 14(3): 324-54.
7. Andreopoulou E, Hortobagyi GN. Prognostic factors in metastatic breast cancer: successes and challenges toward individualized therapy. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology 2008; 26(22): 3660-2.
8. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, et al. American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology 2010; 28(16): 2784-95.
9. Viale G, Regan MM, Maiorano E, et al. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2007; 25(25): 3846-52.
10. Bast RC, Jr., Ravdin P, Hayes DF, et al. 2000 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology 2001; 19(6): 1865-78.
11. Owens MA, Horten BC, Da Silva MM. HER2 amplification ratios by fluorescence in situ hybridization and correlation with immunohistochemistry in a cohort of 6556 breast cancer tissues. Clinical
breast cancer 2004; 5(1): 63-9.
12. Gown AM. Current issues in ER and HER2 testing by IHC in breast cancer. Modern pathology : an
official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc 2008; 21 Suppl 2: S8-
S15.
13. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. Archives of pathology & laboratory medicine 2014;
138(2): 241-56.
14. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology 2013; 31(31): 3997-4013.
15. Cheang MC, Chia SK, Voduc D, et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 2009; 101(10): 736-50.
16. Viale G, Regan MM, Mastropasqua MG, et al. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer. Journal of
the National Cancer Institute 2008; 100(3): 207-12.
17. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. The Lancet Oncology 2010; 11(2): 174-83.
45 18. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-
negative breast cancer. The New England journal of medicine 2004; 351(27): 2817-26.
19. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;
406(6797): 747-52.
20. Sorlie T, Wang Y, Xiao C, et al. Distinct molecular mechanisms underlying clinically relevant subtypes of breast cancer: gene expression analyses across three different platforms. BMC
genomics 2006; 7: 127.
21. Tan BK, Tan LK, Yu K, et al. Clinical validation of a customized multiple signature microarray for breast cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer
Research 2008; 14(2): 461-9.
22. Schnitt SJ. Classification and prognosis of invasive breast cancer: from morphology to molecular taxonomy. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of
Pathology, Inc 2010; 23 Suppl 2: S60-4.
23. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical
Oncology / ESMO 2011; 22(8): 1736-47.
24. Perou CM. Molecular stratification of triple-negative breast cancers. The oncologist 2011; 16 Suppl
1: 61-70.
25. van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. The New England journal of medicine 2002; 347(25): 1999-2009.
26. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical
Oncology / ESMO 2013; 24(9): 2206-23.
27. Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for
Medical Oncology / ESMO 2015; 26 Suppl 5: v8-30.
28. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Tailoring therapies--improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology /
ESMO 2015; 26(8): 1533-46.
29. Choo JR, Nielsen TO. Biomarkers for Basal-like Breast Cancer. Cancers 2010; 2(2): 1040-65.
30. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clinical cancer research : an official journal of the American
Association for Cancer Research 2005; 11(16): 5678-85.
31. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America 2001; 98(19): 10869-74.
32. Hu Z, Fan C, Oh DS, et al. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms. BMC genomics 2006; 7: 96.
33. Herschkowitz JI, Simin K, Weigman VJ, et al. Identification of conserved gene expression features between murine mammary carcinoma models and human breast tumors. Genome biology 2007;
8(5): R76.
34. Eroles P, Bosch A, Perez-Fidalgo JA, Lluch A. Molecular biology in breast cancer: intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer treatment reviews 2012; 38(6): 698-707.
35. Koolen BB, Valdes Olmos RA, Elkhuizen PH, et al. Locoregional lymph node involvement on 18F-FDG PET/CT in breast cancer patients scheduled for neoadjuvant chemotherapy. Breast cancer research
and treatment 2012; 135(1): 231-40.
36. Evangelista L, Panunzio A, Cervino AR, et al. Indeterminate pulmonary nodules on CT images in breast cancer patient: the additional value of 18F-FDG PET/CT. Journal of medical imaging and
46 37. Keam B, Im SA, Koh Y, et al. Predictive value of FDG PET/CT for pathologic axillary node involvement
after neoadjuvant chemotherapy. Breast cancer (Tokyo, Japan) 2013; 20(2): 167-73.
38. Manca G, Rubello D, Tardelli E, et al. Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer: Indications, Contraindications, and Controversies. Clinical nuclear medicine 2016; 41(2): 126-33.
39. Kumar V, Cotran RS, Robbins LS. Anatomia Patologica. 7.a ed. Roma: Edizioni Mediche Scientifiche Internazionali; 2005.
40. Bourgeois AC, Warren LA, Chang TT, Embry S, Hudson K, Bradley YC. Role of positron emission tomography/computed tomography in breast cancer. Radiologic clinics of North America 2013;
51(5): 781-98.
41. Nelson HD, Tyne K, Naik A, et al. Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of internal medicine 2009; 151(10): 727-37, W237-42.
42. Hubbard RA, Kerlikowske K, Flowers CI, Yankaskas BC, Zhu W, Miglioretti DL. Cumulative probability of false-positive recall or biopsy recommendation after 10 years of screening mammography: a cohort study. Annals of internal medicine 2011; 155(8): 481-92.
43. Puliti D, Duffy SW, Miccinesi G, et al. Overdiagnosis in mammographic screening for breast cancer in Europe: a literature review. Journal of medical screening 2012; 19 Suppl 1: 42-56.
44. Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, et al. Diagnostic performance of digital versus film mammography for breast-cancer screening. The New England journal of medicine 2005; 353(17): 1773-83.
45. Eberl MM, Fox CH, Edge SB, Carter CA, Mahoney MC. BI-RADS classification for management of abnormal mammograms. Journal of the American Board of Family Medicine : JABFM 2006; 19(2): 161-4.
46. Riegger C, Herrmann J, Nagarajah J, et al. Whole-body FDG PET/CT is more accurate than conventional imaging for staging primary breast cancer patients. European journal of nuclear
medicine and molecular imaging 2012; 39(5): 852-63.
47. Saslow D, Boetes C, Burke W, et al. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA: a cancer journal for clinicians 2007; 57(2): 75-89.
48. Xia C, Schroeder MC, Weigel RJ, Sugg SL, Thomas A. Rate of contralateral prophylactic mastectomy is influenced by preoperative MRI recommendations. Annals of surgical oncology 2014; 21(13): 4133-8.
49. Chandwani S, George PA, Azu M, et al. Role of preoperative magnetic resonance imaging in the surgical management of early-stage breast cancer. Annals of surgical oncology 2014; 21(11): 3473- 80.
50. Shin HC, Han W, Moon HG, et al. Limited value and utility of breast MRI in patients undergoing breast-conserving cancer surgery. Annals of surgical oncology 2012; 19(8): 2572-9.
51. Pilewskie M, Olcese C, Eaton A, et al. Perioperative breast MRI is not associated with lower locoregional recurrence rates in DCIS patients treated with or without radiation. Annals of surgical
oncology 2014; 21(5): 1552-60.
52. Agrawal G, Su MY, Nalcioglu O, Feig SA, Chen JH. Significance of breast lesion descriptors in the ACR BI-RADS MRI lexicon. Cancer 2009; 115(7): 1363-80.
53. Greene LR, Wilkinson D. The role of general nuclear medicine in breast cancer. Journal of medical
radiation sciences 2015; 62(1): 54-65.
54. Brem RF, Rechtman LR. Nuclear medicine imaging of the breast: a novel, physiologic approach to breast cancer detection and diagnosis. Radiologic clinics of North America 2010; 48(5): 1055-74. 55. Oude Munnink TH, Nagengast WB, Brouwers AH, et al. Molecular imaging of breast cancer. Breast
(Edinburgh, Scotland) 2009; 18 Suppl 3: S66-73.
56. AIMN. Raccomandazione procedurali per la mammoscintigrafia: Associazione Italiana di Medicina Nucleare ed Imaging Molecolare; 2012.
57. Specht JM, Mankoff DA. Advances in molecular imaging for breast cancer detection and characterization. Breast cancer research : BCR 2012; 14(2): 206.
58. Taillefer R. Clinical applications of 99mTc-sestamibi scintimammography. Seminars in nuclear
47 59. Jacobsson H. Single-photon-emission computed tomography (SPECT) with 99 technetium sestamibi in the diagnosis of small breast cancer and axillary node involvement. World journal of surgery 2011; 35(12): 2673-4.
60. Kong FL, Kim EE, Yang DJ. Targeted nuclear imaging of breast cancer: status of radiotracer development and clinical applications. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals 2012; 27(2): 105- 12.
61. Lee JH, Rosen EL, Mankoff DA. The role of radiotracer imaging in the diagnosis and management of patients with breast cancer: part 1--overview, detection, and staging. Journal of nuclear medicine :
official publication, Society of Nuclear Medicine 2009; 50(4): 569-81.
62. Lee JH, Rosen EL, Mankoff DA. The role of radiotracer imaging in the diagnosis and management of