Paziente #5 Paziente #12 volum
7.0 Discussione e Conclusion
Con l’avvento delle tecniche di modulazione d’intensità la radioterapia moderna è oggi in grado di offrire trattamenti nei quali la distribuzione di dose presenta una corrispondenza pressoché assoluta con la morfologia del volume bersaglio. Diretto vantaggio di ciò è la possibilità di operare un maggior risparmio degli organi sani circostanti con significativa riduzione della tossicità conseguente. La rapida caduta di dose osservata nelle immediate vicinanze del target porta tuttavia con sé dei potenziali svantaggi, primo fra tutti l’aumentato rischio di missing del target causato da dislocazioni fisiologiche dello stesso. Tale aspetto assume importanza decisamente superiore in quei trattamenti con intensità modulata che per loro caratteristica richiedono tempi di “consegna della dose” indiscutibilmente più lunghi (IMRT-SW, IMRT-SS) e nelle schedule di ipofrazionamento spinto dove anche i più moderni LINAC richiedono tempi superiori per l’erogazione.
L’ausilio offerto dalle metodiche IGRT (CBCT, US, Sistemi ottico guidati) riesce purtroppo solo parzialmente ad aggirare tale ostacolo offrendo all’operatore la possibilità di effettuare un adeguato controllo prima o dopo l’esecuzione della seduta ma non durante la stessa. Molte evidenze suggeriscono invece come l'imaging eseguito primo e dopo il trattamento non sia strumento affidabile nel predire lo spostamento prostatico intrafrazione (162).
Nel corso degli ultimi 10 anni la ricerca si è pertanto orientata verso lo studio di nuove metodiche che, affiancate alle potenzialità delle moderne apparecchiature, permettesse un miglioramento della qualità del trattamento non solo durante la pianificazione ma anche al momento dell’erogazione della seduta, indagando quello spazio temporale ancora scevro di controlli metodologici.
La possibilità di controllare in maniera continua e correggere il movimento dell'organo bersaglio durante l'erogazione del trattamento (Radioterapia in 4 dimensioni - 4D-RT) è la nuova frontiera della radioterapia. La 4D-RT offre la possibilità di registrare e correggere gli spostamenti sia inter che intra-frazione permettendo di adeguare la posizione del paziente di fronte ad ogni evenienza sia essa dovuta ad un erroneo posizionamento che ad una dislocazione del target sostenuta da variazioni di riempimento degli organi cavi (retto, vescica, etc), dall’atto respiratorio e da cambiamenti del tono muscolare (163; 164; 165). Controllare e correggere questi cambiamenti permette una più accurata localizzazione del target ed una migliore definizione dei margini da applicare. Il tracking continuo del target costituisce inoltre elemento essenziale per la valutazione in vivo della dose erogata, elemento cardine della Adaptive Radiotherapy (166).
Fino ad ora l’unico sistema in grado di fornire un’informazione accettabile è stato l’impiego di markers fiduciali il cui limite è tuttavia principalmente rappresentato dal fornire informazioni visive, e pertanto operatore dipendente, di un surrogato del target.
Calypso® 4D Localization System rappresenta oggi la più promettente metodica in grado di colmare il gap dei controlli intrafrazione con una precisione quasi assoluta. Allo stato attuale la metodica è ufficialmente accettata negli USA per il trattamento del carcinoma prostatico ed operativa in circa 100 centri di radioterapia; sono tuttavia in atto trial volti a valutarne l’efficacia in distretti per la cui mobilità intrinseca le potenzialità di utilizzo potrebbero essere ancora superiori (fegato, polmone, pancreas) (167; 168; 169; 170).
Studi recenti sulla patologia prostatica mostrano come gli spostamenti della ghiandola inter- ed intra-frazione non siano di trascurabile entità, potendo variare entro range compresi tra 1 a 4 mm in senso latero-laterale ed in senso cranio-caudale, con un'incidenza rispettivamente di ca il 50% e 60%,
e tra i 2 ed i 5 mm in senso antero-posteriore, con un'incidenza di circa il 60%; spostamenti superiori ai 3mm sono stati inoltre registrati in circa il 30% dei casi (167, 171, 172, 173, 174, 175).
In Italia l’Unità Operativa di Radioterapia dell’Università degli Studi di Pisa rappresenta l’unico centro in cui Calypso è attualmente operativo. In accordo ai dati che la letteratura riporta, anche la nostra esperienza conferma che per quanto l’ausilio della CBCT eseguita quotidianamente sia di notevole aiuto per ridurre l’errore di setup, Calypso offra un’informazione decisamente più precisa ed indipendente dall’operatore permettendo al contempo di evitare al paziente l’esposizione ad ulteriori dosi di radiazioni. L’esecuzione ad intervalli prestabiliti del controlli CBCT, comunemente adottata in molti centri di radioterapia, aggira parzialmente il problema ma dai dati a nostra disposizione ne riduce la sensibilità; il dato sembra confermato dalle registrazioni da noi effettuate con Calypso che mostrano inequivocabilmente come lo spostamento interfrazione del PTV sia imprevedibile e non necessariamente legato alla posizione della ghiandola prostatica nei giorni precedenti.
Il numero contenuto di pazienti trattati ed il breve periodo di follow up di cui oggi disponiamo non ci permette di stabilire se tutto ciò si traduca in una differenza in termini di controllo locale di malattia, nè tantomeno se la tossicità correlata al trattamento radiante ad alte dosi richiesto dalla patologia prostatica venga significativamente ridotta. Quello che tuttavia possiamo chiaramente affermare è che gli effetti collaterali acuti risultano decisamente più contenuti di quanto non avvenga nella routine, analogamente a quanto più volte sottolineato dai trial eseguiti negli USA. In particolare la nostra esperienza pone l’accento su come la cistite attinica, evenienza di una certa frequenza, nei pazienti trattati con Calypso sia decisamente ridotta verosimilmente per lo shrinking del PTV ottenuto con l’utilizzo di margini sul CTV di soli 3 mm. Sebbene il margine di espansione da noi applicato in
questi pazienti sia lo stesso di quello impiegato normalmente presso il nostro centro, anche la tossicità rettale risulta inferiore per grado e percentuale di incidenza; ciò fa pensare che alla base di tale comportamento vi sia la possibilità di ricreare con maggiore fedeltà quella situazione “statica” della TC simulazione su cui viene effettuata la pianificazione del trattamento. Se ciò corrispondesse a realtà anche l’outcome sul controllo locale di malattia dovrebbe essere superiore; solo un adeguato periodo di osservazione potrà tuttavia confermare tale ipotesi.
Quanto sopra riportato pone i presupposti per l’impiego di regimi di ipofrazionamento sempre più spinti nei quali oltre a giovarsi di un potenziale effetto curativo il paziente può avvantaggiarsi della significativa riduzione dei tempi di cura. Relativamente a tale aspetto tuttavia, sebbene Calypso porti con sè un vantaggio non indifferente, la limitazione delle dosi alla parete anteriore del retto rappresenta ancora uno dei principali ostacoli. La riduzione dei “margini di sicurezza” adottati offre infatti all’operatore uno spazio d’azione maggiore ma pur sempre limitato. Qui entra in gioco l’impiego di altri sistemi che possano colmare tale gap.
La nostra esperienza con lo SpaceOAR Gel suggerisce che tale metodica potrebbe costituire un elemento essenziale per poter permettere l’erogazione di dosi anche di 7-9 Gy per frazione riducendo la durata della radioterapia a 5 sedute complessive come suggerito da alcuni protocolli di studio attualmente in corso, la cui principale limitazione è appunto la tossicità. L’impiego contemporaneo dei due sistemi potrebbe, infatti, ricreare quella situazione anatomica ottimale in cui l’aumento della dose non si accompagna ad un aumento della tossicità rettale permettendo quindi il trattamento in condizioni di assoluta sicurezza per il paziente.
Lo stesso Pinkawa nel trial da lui condotto avvalorerebbe tale ipotesi confermando che la presenza di una separazione di 1 cm garantisce una efficace riduzione della dose al retto riducendo la significatività del parametro
“conformazione della dose” (176) .
Allo stato attuale tuttavia principale limitazione all’impiego contemporaneo dei due sistemi resta la necessità con SpaceOAR gel di impiegare una RMN- simulazione, metodica sconsigliata quando siano stati impiantati i transponders di Calypso per gli artefatti di immagine prodotti dal materiale metallico di cui sono composti. La creazione di un gel radiopaco rappresenta pertanto il prossimo obiettivo su cui i ricercatori stanno attualmente lavorando.
Alla luce di quanto finora riportato possiamo pertanto affermare che, seppure il numero di pazienti ad oggi da noi sottoposti ad una delle due procedure sia esiguo, entrambe le metodiche si sono rivelate di facile e sicura esecuzione. Entrambe mostrano un vantaggio significativo nella pianificazione del trattamento che si traduce in un miglioramento importante in termini di tossicità acuta. Tali elementi ci portano ad affermare che ogni eventuale schedula di radioterapia che preveda schemi di ipofrazionamento con dosi/frazioni elevate non può prescindere dal loro impiego per ridurre al minimo i rischi conseguenti al trattamento radiante. Sebbene, infatti, il fine ultimo di questo tipo di approccio sia la guarigione, quest’ultima non può prescindere dalla totale preservazione di una ottima qualità di vita per il paziente.
BIBLIOGRAFIA
1. Jemal A, Murray T, Ward E et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005; 55 (1):
10–30.
2. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer Statistics, 2010. CA Cancer J Clin
2010:caac.20073.
3. Gronberg H. Prostate cancer epidemiology. Lancet 2003;361:859-64.
4. Bray F, Sankila R, Ferlay J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in
Europe in 1995. Eur J Cancer 2002; 38 (1): 99-166.
5. Tombal B.. Chairperson's introduction: Prostate cancer (PCa) is the most frequently
detected cancer in the European Union in men above 50 years of age. Eur J Cancer. 2011 Sep;47 Suppl 3:S178.
6. Http://seer.cancer.gov
7. Stephenson RA. Prostate cancer trends in the era of prostate-specific antigen: an update of
incidence, mortality, and clinical factors from the SEER database. Urol Clin North Am 2002;29:173-81.
8. Merrill RM, Feuer EJ, Warren JL, Schussler N, Stephenson RA. Role of transurethral
resection of the prostate in population-based prostate cancer incidence rates. Am J Epidemiol 1999;150:848-60.
9. Stephenson RA, Smart CR, Mineau GP, James BC, Janerich DT, Dibble R. The fall in
incidence of prostate cancer: on the down side of a PSA induced peak in incidence. Cancer 1996;77:1342-8.
10. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, Petros JA, Andriole
GL. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991;324:1156-61.
11. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a
randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320-28.
12. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, 3rd, et al. Mortality results from a randomized
prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360:1310-9.
13. Hugosson J, Carlsson S, Aus G, et al. Mortality results from the Goteborg randomised
population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010;11:725-32.
14. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, et al. Comparison of digital rectal examination and
serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994;151:1283-90.
15. Cooner WH, Mosley BR, Rutherford CL, Jr, et al. Prostate cancer detection in a clinical
urological practice by ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen. J Urol 1990 Jun;143(6):1146-52; discussion 1152-4.
16. Ellis WJ, Chetner MP, Preston SD, et al. Diagnosis of prostatic carcinoma: the yield of serum prostate specific antigen, digital rectal examination and transrectal ultrasonography. J Urol 1994 Nov;152(5 Pt 1):1520-5.
17. Catalona WJ, Smith DS, Ornstein DK. Prostate cancer detection in men with serum PSA
concentrations of 2.6 to 4.0 ng/mL and benign prostate examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements. JAMA 1997 May 14;277(18):1452-5.
18. Horninger W, Reissigl A, Rogatsch H, Volgger H, Studen M, Klocker H, Bartsch G.
Prostate cancer screening in the Tyrol, Austria: experience and results. Eur J Cancer 2000 Jun;36(10):1322-35.
19. Lodding P, Aus G, Bergdahl S, et al. Characteristics of screening detected prostate cancer
in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng./ml. Prostate specific antigen. J Urol 1998 Mar;159(3):899-903.
20. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, Minasian
LM, Ford LG, Lippman SM, Crawford ED, Crowley JJ, Coltman CA Jr. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004 May 27;350(22):2239-46.
21. Antenor JA, Han M, Roehl KA, Nadler RB, Catalona WJ. Relationship between initial
prostate specific antigen level and subsequent prostate cancer detection in a longitudinal screening study. J Urol. 2004 Jul;172(1):90-3.
22. Krumholtz JS, Carvalhal GF, Ramos CG, et al. Prostate-specific antigen cutoff of 2.6
ng/mL for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. Urology. 2002 Sep;60(3):469-73.
23. Thompson IM, Ankerst DP, Etzioni R, Wang T. It’s time to abandon an upper limit of
normal for prostate specific antigen: assessing the risk of prostate cancer. J Urol. 2008 Oct;180(4):1219-22.
24. Welch HG, Fisher ES, Gottlieb DJ, Barry MJ. Detection of prostate cancer via biopsy in
the Medicare-SEER population during the PSA era. J Natl Cancer Inst. 2007 Sep 19;99(18):1395-400.
25. Benson MC, Whang IS, Olsson CA, et al. The use of prostate specific antigen density to
enhance the predictive value of intermediate levels of serum prostate specific antigen. J Urol 1992 Mar;147(3 Pt 2):817-21.
26. Partin AW, Carter HB, Chan DW, et al. Prostate specific antigen in the staging of localized
prostate cancer: influence of tumor differentiation, tumor volume and benign hyperplasia. J Urol 1990 Apr;143(4):747-52.
27. Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE, et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and
28. Carter HB, Pearson JD. PSA velocity for the diagnosis of early prostate cancer. A new concept. Urol Clin North Am 1993 Nov;20(4):665-70.
29. Nadler RB, Humphrey PA, Smith DS, et al. Effect of inflammation and benign prostatic
hyperplasia on elevated serum prostate specific antigen levels. J Urol 1995 Aug;154(2 Pt 1):407-13.
30. Hoekx L, Jeuris W, Van Marck E, et al. Elevated serum prostate specific antigen (PSA)
related to asymptomatic prostatic inflammation. Acta Urol Belg 1998 Oct;66(3):1-2.
31. Kuriyama M, Ueno K, Uno H, et al. Clinical evaluation of serum prostate-specific antigen-
alpha1- antichymotrypsin complex values in diagnosis of prostate cancer: a cooperative study. Int J Urol 1998 Jan;5(1):48-54.
32. Oesterling JE. Age-specific reference ranges for serum PSA. N Engl J Med 1996
Aug;335(5):345-6.
33. Partin AW, Criley SR, Subong EN, et al. Standard versus age- specific prostate-specific
antigen reference ranges among men with clinically localized prostate cancer: a pathological analysis. J Urol 1996 Apr;155(4):1336-9.
34. Clegg LX, Li FP, Hankey BF, et al. Cancer survival among US whites and minorities: a
SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Program population-based study. Arch Intern Med 2002 Sep 23;162(17):1985-93.
35. Paquette EL, Sun L, Paquette LR, et al. Improved prostate cancer- specific survival and
other disease parameters: impact of prostate- specific antigen testing. Urology 2002 Nov;60(5):756-9.
36. Harris R, Lohr KN. Screening for prostate cancer: an update of the evidence for the U.S.
Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002 Dec 3;137(11):917-29.
37. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, et al. Detection of organ-confined prostate cancer is
increased through prostate-specific antigen-based screening. JAMA 1993 Aug 25;270(8):948-54.
38. NCCN GuidelinesTM Version 4.2011 Prostate Cancer.
39. Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following conservative management of
clinically localized prostate cancer. JAMA 2005 May 4;293(17):2095-101.
40. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55
to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998 Sep 16;280(11):975-80.
41. Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, et al. Results of conservative management of
clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994 Jan 27;330(4):242-8.
42. Sakr WA, Grignon DJ, Crissman JD, et al. High grade prostatic intraepithelial neoplasia
43. Miller DC, Gruber SB, Hollenbeck BK, et al. Incidence of initial local therapy among men with lower-risk prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2006 Aug 16;98(16):1134-41.
44. Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, Brendler CB. Pathologic and clinical findings to
predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA 1994 Feb 2;271(5):368-74.
45. Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, et al. Effect of dutasteride on the risk of
prostate cancer. N Engl J Med 2010;362:1192-202.
46. Feliciano J, Teper E, Ferrandino M, et al. The incidence of fluoroquinolone resistant
infections after prostate biopsy-are fluoroquinolones still effective prophylaxis? J Urol 2008 Mar;179(3):952-5; discussion 955.
47. Fujita K, Landis P, McNeil BK, Pavlovich CP. Serial prostate biopsies are associated with
an increased risk of erectile dysfunction in men with prostate cancer on active surveillance. J Urol 2009 dec;182(6):2664-9.
48. Berryhill R, Jhaveri J, Yadav R, et al. Robotic prostatectomy: a review of outcomes
compared with laparoscopic and open approaches. Urology 2008 Jul;72(1):15-23.
49. Wilt TJ, Shamliyan T, Taylor B, et al. Comparison of therapies for clinically localized
prostate cancer. Draft Comparative Effectiveness Review, prepared for the Agency for Healthcare Research and Quality. www.ahrq.gov
50. Pisansky TM. External-beam radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med
2006 Oct 12;355(15):1583-91.
51. Jani AB, Hellman S. Early prostate cancer: clinical decision-making. Lancet. 2003 Mar
22;361(9362):1045-53.
52. Paulson DF, Lin GH, Hinshaw W, et al. Radical surgery versus radiotherapy for
adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1982 Sep;128(3):502–4.
53. Stamey T, Ferrari M, Schmid H. The value of serial prostate specific antigen
determinations 5 years after radiotherapy: steeply increasing values characterize 80% of patients. J Urol 1993 Dec;150(6):1856–59.
54. Zietman AL, Shipley WU. Re: The value of serial prostate specific antigen determinations
5 years after radiotherapy: steeply increasing values characterize 80% of patients. J Urol 1994 Nov;152(5 Pt 1):1564–65; discussion 1565-6.
55. Zagars G, von Eschenbach A. Prostate specific antigen: an important marker for prostate
cancer treated by external beam radiotherapy. Cancer 1993 Jul;72(2):538–48.
56. Zagars GK. Serum PSA as a tumor marker for patients undergoing definitive radiation
therapy. Urol Clin North Am 1993 Nov;20(4):737–47.
58. Kupelian P, Katcher J, Levin H, Zippe C, Suh J, Macklis R, Klein E. External beam radiotherapy versus radical prostatectomy for clinical stage T1-2 prostate cancer: therapeutic implications of stratification by pretreatment PSA levels and biopsy Gleason scores.; Cancer J Sci Am. 1997 Mar-Apr;3(2):78-87.
59. Tewari A, Divine G, Chang P, Shemtov MM, Milowsky M, Nanus D, Menon M.; Long-
term survival in men with high grade prostate cancer: a comparison between conservative treatment, radiation therapy and radical prostatectomy--a propensity scoring approach.; J Urol. 2007 Mar;177(3):911-5.
60. Elder JS, Jewett HJ, Walsh PC. Radical perineal prostatectomy for clinical stage B2
carcinoma of the prostate. J Urol 1982 Apr;127(4):704–6.
61. Potters L, Klein EA, Kattan MW, Reddy CA, Ciezki JP, Reuther AM, Kupelian PA.
Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation; Radiother Oncol. 2004 Apr;71(1):29-33.
62. Aizer AA, Yu JB, Colberg JW, McKeon AM, Decker RH, Peschel RE; Radical
prostatectomy vs. intensity-modulated radiation therapy in the management of localized prostate adenocarcinoma. Radiother Oncol. 2009 Nov;93(2):185-91.
63. Kupelian PA, Elshaikh M, Reddy CA, Zippe C, Klein EA. Comparison of the efficacy of
local therapies for localized prostate cancer in the PSA era: a large single institution experience with radical prostatectomy and external beam radiotherapy. J Clin Oncol 2002 Aug 15;20(16):3376–85.
64. Takizawa I, Hara N, Nishiyama T, Kaneko M, Hoshii T, Tsuchida E, Takahashi K.
Oncological results, functional outcomes and health-related quality-of-life in men who received a radical prostatectomy or external beam radiation therapy for localized prostate cancer: a study on long-term patient outcome with risk stratification. Asian J Androl. 2009 May;11(3):283-90.
65. Ihrig A, Keller M, Hartmann M, Debus J, Pfitzenmaier J, Hadaschik B, Hohenfellner M,
Herzog W, Huber J. Treatment decision-making in localized prostate cancer: why patients chose either radical prostatectomy or external beam radiation therapy.BJU Int. 2011 Oct;108(8):1274-78.
66. Johansson E, Bill-Axelson A, Holmberg L, et al. Time, symptom burden, androgen
deprivation, and self-assessed quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting: the Randomized Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4 (SPCG-4) clinical trial. Eur Urol. 2009 Feb;55(2):422-30.
67. Hoffman RM, Hunt WC, Gilliland FD, et al. Patient satisfaction with treatment decisions
for clinically localized prostate carcinoma: results from the Prostate Cancer Outcomes Study.Cancer. 2003 Apr 1;97(7):1653-62.
68. Litwin MS. Health-related quality of life after treatment for localized prostate cancer. Cancer.1995;75:2000-3.
69. Smith DP, King MT, Egger S, et al. Quality of life three years after diagnosis of localized
prostate cancer: population based cohort study. BMJ. 2009 Nov 27;339:b4817.
70. Widmark A, Fransson P, Tavelin B. Self-assessment questionnaire for evaluating urinary
and intestinal late side effects after pelvic radiotherapy in patients with prostate cancer compared with an agematched control population. Cancer 1994 Nov 1;74(9):2520–32.
71. Fransson P, Damber JE, Tomic R, et al. Quality of life and symptoms in a randomized trial
ofradiotherapy versus deferred treatment of localized prostate carcinoma. Cancer.2001 Dec 15;92(12):3111-9.
72. Zelefsky MJ, Cowen D, Fuks Z, et al. Long term tolerance of high dose three-dimensional
radiotherapy in patients with localized prostate carcinoma. Cancer 1999 Jun 1;85(11):2460-8.
73. Storey MR, Pollack A, Zagars G, et al. Complications from radiotherapy dose escalation in
prostate cancer: preliminary results of a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys