Discussione e conclusion

Lo studio presentato ha lo scopo di valutare la condizione di soggetti con asma di difficile controllo durante le fasi del sonno. A tale scopo si è cercato di indagare le possibili alterazioni autonomiche, che potessero riflettersi sulle funzionalità cardio-polmonari. Negli ultimi decenni, infatti, diversi studi presenti in letteratura hanno dimostrato che fluttuazioni nella modulazione autonoma sul HR si riflettono in cambiamenti nella distribuzione spettrale del segnale HRV [30, 31, 32]. Questo è stato confermato essere un indicatore accurato dell'attività del sistema nervoso autonomo, con le componenti LF e HF che vengono considerate rappresentative, rispettivamente, dell’attività simpatica e parasimpatica, e il rapporto LF / HF che fornisce informazioni sull’equilibrio simpatico- vagale. Proprio in quest’ottica si è prestata notevole attenzione all’analisi temporale e spettrale di segnali biologici come quelli di variabilità cardiaca e respiratorio. Si è cercato di correlare a queste analisi anche altri parametri di interesse, come ad esempio il livello di ossigenazione del sangue, attraverso la curva di dissociazione dell’emoglobina, e parametri tipicamente polisonnografici, su tutti il numero di apnee per unità di tempo e il numero di risvegli notturni, valori che, come detto in sede di introduzione dell’elaborato, molto spesso vengono utilizzati in clinica per definire il livello di severità della patologia.

Cominciando ad osservare i dati a partire dall’analisi del segnale tacogramma, è obiettivo capire se quanto osservato sia concordante con altri studi presenti in letteratura sull’argomento, e valutare possibili analogie e differenze con soggetti sani in situazioni simili. A questo proposito è interessante paragonare i risultati ottenuti in questa sede con quelli dello studio condotto da Cabiddu et al. [33] su pazienti sani. Non può essere garantita un’assoluta riproducibilità dei dati, dal momento che sono stati acquisiti in luoghi differenti, la valutazione degli ipnogrammi è stata effettuata da medici diversi e le popolazioni analizzate sono piuttosto discostanti (11 soggetti di sesso femminile nello studio di Cabiddu, 19 soggetti misti in questo lavoro). In questo studio, la potenza spettrale del segnale HRV nelle bande LF e HF viene valutata in unità normalizzate, ovvero la potenza nelle bande LF e HF viene divisa per la potenza spettrale totale a cui è sottratto il contributo della componente VLF, ottenendo quindi valori adimensionali compresi tra 0 e

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1. Per la componente HF, nei soggetti sani analizzati nello studio sopra citato si ottengono i seguenti valori: (0.62 ± 0.18) in fase di veglia, (0.53 ± 0.30) in fase S2, (0.72 ± 0.13) in fase S4 e (0.52 ± 0.12) in fase REM. Per poter confrontare i valori ottenuti in questa sede con quelli appena riportati, sono stati facilmente ricavati i valori in unità normalizzate ottenendo: (0.58 ± 0.22) in fase di veglia, (0.61 ± 0.22) in fase S2, (0.65 ± 0.21) in fase S4 e (0.69 ± 0.22) in fase REM. Dal momento che i dati sono espressi in unità normalizzate, per cui la somma dei contributi relativi alle due bande è pari ad 1, è immediato ricavare i valori in LF. Per i soggetti sani, (0.38 ± 0.18) in fase di veglia, (0.47 ± 0.30) in fase S2, (0.28 ± 0.13) in fase S4 e (0.48 ± 0.12) in REM. Nei patologici: (0.42 ± 0.22) in veglia, (0.39 ± 0.22) in S2, (0.35 ± 0.21) in S4 e (0.31 ± 0.20) in REM. Il grafico (figura 38) riporta gli andamenti nelle 4 fasi della potenza normalizzata in HF e, per ognuna di esse, confronta i valori dei sani ottenuti nello studio di Cabiddu con quelli degli asmatici ricavati in questa sede.

Figura 38: Potenza normalizzata del segnale HRV in banda HF: confronto tra soggetti sani e patologici nelle 4 fasi analizzate.

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 WAKE S2 S4 REM Asmatici Sani

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Si notano principalmente 2 grandi differenze dal confronto dei valori tra sani e patologici: in primo luogo, nei sani è evidente una differenza nel valore delle potenze allocate tra fase e fase: ci sono circa 20 punti percentuali di differenza tra i valori in fase REM, quella che appare contraddistinta dalla maggior attività simpatica, e quelli in fase S4, dove invece prevale nettamente l’azione parasimpatica. Nei soggetti sani, nelle prime fasi del sonno, c’è un aumento dell’attività simpatica che, col trascorrere del tempo, lascia progressivamente spazio all’azione parasimpatica, per poi tornare in fase REM su valori almeno paragonabili a quelli della fase di veglia. I cambiamenti nella bilancia simpato- vagale possono essere dovuti a oscillazioni nel fabbisogno metabolico, che diminuisce marcatamente durante il sonno profondo per poi re-incrementare durante la fase REM. [38]. Nei soggetti patologici qui analizzati, questa differenza tra fasi non si nota, come testimoniato dal test statistico condotto: a partire da un valore di attivazione simpatica in veglia confrontabile con quello dei sani, la situazione rimane all’incirca invariata in fase S2, per poi avere una leggera flessione quando il sonno raggiunge le fasi più profonde. In fase REM, a differenza dei sani, raramente si ha un nuovo aumento dell’attività simpatica. Pur risultando in 8 casi la fase S4 quella che presenta i minori valori di attivazione simpatica, e di conseguenza i maggiori valori di attivazione parasimpatica, e in 14 casi la fase W o S2 quella con la situazione opposta, l’osservazione dei dati suggerisce che nei soggetti patologici ci sia in generale una diminuita azione simpatica soprattutto nelle fasi del sonno in cui, solitamente, si assiste ad alti valori di potenza spettrale in banda LF, senza che vi siano variazioni nette tra le varie fasi del sonno, come avviene invece nel caso fisiologico. I dati relativi alla bilancia simpato-vagale sono affetti da fortissime deviazioni standard, spesso superiori ai valori medi, perciò non forniscono indicazioni particolarmente significative, pur confermando dei valori inferiori rispetto ai sani, soprattutto in fase REM, dove la differenza appare molto netta. I valori assoluti di potenza spettrale sono invece circa gli stessi, si rimane attorno a range di potenze nell’ordine di 10-3 e 10-2 sec2/Hz. In generale quindi si può affermare che nei soggetti affetti da asma di difficile controllo, rispetto ai sani, ci sia uno squilibrio dalla bilancia simpato-vagale a favore della componente parasimpatica proprio in quelle fasi del sonno, come la S2 e la REM, in cui solitamente è ben presente anche la componente LF: questa situazione si verifica senza variazioni di rilievo in tutte le fasi del sonno. Questo squilibrio nei soggetti asmatici è

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testimoniato anche da altri studi presenti in letteratura [33], come il fatto che non ci siano significative differenze nei valori medi relativi al segnali HRV tra le varie fasi del sonno [34]. Passando all’osservazione dei valori di frequenza attorno ai quali si presentano le bande LF e HF si osserva che:

- Dal confronto con i pazienti sani dello studio di Cabiddu, si evince che i valori medi, sia in banda LF che in banda HF, si attestano sostanzialmente entro i range fisiologici.

- I valori non appaiono risentire di alterazioni dovute alla fase del sonno in cui i soggetti si trovano. I valori medi sono molto simili in entrambe le circostanze, e il test statistico condotto conferma l’assenza di variazioni significative tra le diverse fasi.

- Per quanto riguarda la componente HF, nelle fasi Wake, S2 ed S4 si registrano valori di deviazione standard molto simili tra loro. Tali valori sono inferiori (in percentuale) rispetto ai corrispettivi in LF, confermando una minore variabilità in banda HF (dove l’armonica principale compare sempre e, grosso modo, nello stesso range di frequenze).

Dall’osservazione dei dati relativi al respirogramma, si notano diverse differenze con il caso dei soggetti sani. In primo luogo, i valori medi di potenza percentuale (espressa in decimali) allocata in HF nello spettro respiratorio sono decisamente diversi. Nel caso dei soggetti sani, infatti, si parte da valori attorno a 0.70, che si registra anche nei soggetti asmatici, per poi salire a circa 0.9 in fase S2, superare addirittura questo valore in fase S4, per poi attestarsi su valori inferiori a 0.9 in fase REM. Nel caso dei soggetti patologici qui analizzati, si parte da un valore di (0.69 ± 0.20) in fase di veglia, salendo a (0.80 ± 0.14) in fase S2, poi a (0.80 ± 0.16) in S4 e infine risultando di nuovo (0.81 ± 0.14) in fase REM. Quindi, a partire da una situazione paragonabile in fase di veglia, si assiste ad un innalzamento del valore medio nelle altre fasi, ma non nella stessa misura del caso dei soggetti sani, e inoltre senza differenze sostanziali poiché il valore, sia in S2 che in S4 che in REM, si attesta attorno all’80%.

Riguardo la frequenza centrale attorno alla quale si sviluppa il picco in HF, si nota molta poca variabilità dei valori, sia a livello intra-individuale, come dimostrano gli andamenti grafici relativi al singolo paziente, tutti contraddistinti da un valore esiguo di deviazione

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standard, sia inter-individuale, dove complessivamente, per le 4 fasi, vengono ottenuti valori praticamente identici, che si attestano attorno a (0.26 ± 0.03) Hz in veglia ed S2, (0.27 ± 0.04) Hz in veglia, S4 e REM. Questi sono valori che rientrano ampiamente nel range dei valori fisiologici, e la contenuta variabilità dei dati mette in mostra che, salvo negli istanti temporali in cui si manifestano gli “attacchi di asma” (che come detto non sono stati considerati nelle analisi, dal momento che sono state sempre scelte finestre di segnale regolare), la frequenza respiratoria dei soggetti asmatici durante il sonno viene contraddistinta da valori praticamente fisiologici. L’assenza di differenze significative nella frequenza respiratoria tra fasi del sonno, tipica dei soggetti sani [40], trova conferma in letteratura [34]. Una differenza però è stata osservata con i sani [33]: in essi con l’avanzare della notte, si assisteva alla comparsa di picchi molto ben definiti, con poca dispersione, situazione che poi non compariva più in veglia. Ciò e’ una dimostrazione di un respiro molto regolare nelle fasi del sonno profondo. L’osservazione di un gran numero di spettri relativi a soggetti patologici, in questo caso, non ha messo in luce tale fatto: molto spesso non si notano differenze, e anche laddove si notano, non sembra essere coinvolta la fase del sonno, non è infatti raro osservare picchi spettrali nitidi in veglia e in REM.

I valori di percentuale di potenza del segnale HRV coerente con il respiro in banda HF riportati nello studio di Cabiddu compiuto sui sani sono: (30 ± 13)% in fase di veglia, (35 ± 10)% in S2, (41 ± 11)% in S4 e (23 ± 5)% in REM. In questa sede, per i soggetti patologici, si ottengono invece questi valori: (17.60 ± 9.67)% in veglia, (19.87 ± 7.77)% in S2, (17.43 ± 10.33)% in S4 e (20.36 ± 13.09)% in REM. I valori medi sono di molto inferiori rispetto a quelli riscontrati nei soggetti sani, segno di un minore accoppiamento cardio-respiratorio, testimoniato da studi presenti in letteratura [34]. Solamente in fase REM viene indicato un valore simile. Anche qui non si evincono differenze significative tra fase e fase, a differenza dei sani in cui c’è un margine di quasi 20 punti percentuali tra la fase in cui si nota il valore massimo di potenza coerente (S4) e quella in cui si ottiene il valore inferiore (REM, che nei soggetti patologici è quella in cui si riscontra un valore leggermente superiore, anche se la deviazione standard è piuttosto elevata).

Alla luce di quanto fin qui osservato, il quadro che appare è piuttosto differente rispetto a quello dei sani. Nel caso fisiologico si notano: regolarità e profondità del respiro nelle fasi profonde del sonno, accoppiamento tra regolazione dell’attività respiratoria e della variabilità cardiaca relativamente elevato e differenze marcate dello spettro di potenza del

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segnale di HRV tra le fasi del sonno; nel caso dei patologici non sono presenti questi profondi cambiamenti, che dovrebbero riflettere le diverse richieste metaboliche durante il corso della notte. Il respiro si fa meno regolare e profondo e poco correlato all’heart rate. Se, come detto in fase di introduzione, la regolazione del calibro delle vie aeree appare correlata a quella della frequenza cardiaca, allora c’è una buona concordanza con quanto qui osservato: nei soggetti asmatici il quadro clinico appare decisamente alterato.

Infine vengono valutati i valori medi di saturazione dell’ossigeno: (93.7 ± 2.5)% nella fase di veglia, (93.6 ± 1.9)% per la S2, (93.5 ± 2.2)% per la S4 e (93.8 ± 1.6)%. Questi valori medi, molto simili tra loro, e il risultato del test statistico applicato, indicano che non viene riscontrata alcuna differenza significativa tra le varie fasi del sonno, dove dunque si può ritenere inalterato il livello di ossigenazione del sangue. Valori medi compresi tra il 93.5 e il 94 % non rappresentano una condizione di ipossiemia, che viene considerata tale quando si scende al di sotto del 90%, ma sono comunque inferiori rispetto alla norma, dove i valori superano il 95% (in realtà i valori di riferimento, come detto in precedenza, sono superiori al 97-98%).

L’analisi dei gruppi denota una significativa differenza dello stato dei pazienti che presentano l’anomalia respiratoria (componente spettrale in LF) rispetto a coloro che non presentano questo fenomeno, e che quindi sotto questo aspetto sono caratterizzati da una situazione più affine al caso dei sani. In particolare, la significativa differenza della potenza del segnale HRV in banda LF nelle fasi di veglia ed S2, è concorde con quanto precedentemente affermato, ovvero che proprio in queste fasi, normalmente caratterizzate da buoni livelli di attività simpatica, si assiste invece ad uno sbilanciamento della bilancia simpato-vagale a favore di un incremento dell’attività parasimpatica. Anche l’accoppiamento cardio-polmonare, in queste fasi, appare ridotto nel gruppo di soggetti con il picco in bassa frequenza nello spettro del segnale di respiro. La potenza respiratoria appare decisamente ridotta, e così anche i livelli di ossigenazione del sangue, soprattutto durante il sonno. Tutto ciò testimonia un maggiore grado di severità dello stato patologico dei pazienti che riportano di frequente questa alterazione dell’attività respiratoria.

Infine, l’analisi mirata ad indagare possibili correlazioni tra fattori, denota una discreta coerenza negativa tra AHI e SpO2% (soprattutto in fase S2, con R = 0.2118), una certa correlazione negativa tra AHI e potenza respiratoria (soprattutto in fase S4, con R =

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0.3341) e una buona correlazione, durante le fasi del sonno, tra SpO2% e potenza respiratoria, come riportato in letteratura [44,45].

In conclusione, il lavoro di tesi qui esposto è stato dedicato all’analisi spettrale dei segnali di variabilità cardiaca e respiratoria su soggetti affetti da asma di difficile controllo. Sono state eseguite sia l’analisi monovariata su entrambi i segnali, sia l’analisi bivariata al fine di valutare l’entità dell’accoppiamento cardio-polmonare in questi soggetti. A tale analisi è stata affiancata la valutazione del segnale di saturazione dell’ossigeno e l’osservazione dei parametri polisonnografici principali, come l’AHI e il numero di risvegli. L’analisi monovariata compiuta sul segnale HRV ha messo in luce che la potenza spettrale è entro i range comuni ai soggetti sani. Diversamente dal caso fisiologico, però, la bilancia simpato- vagale tende a sbilanciarsi, nelle fasi del sonno S2 e REM, normalmente contraddistinte da consistenti valori di attività simpatica, verso una maggiorata attività parasimpatica che si mantiene su valori poco discostanti sia nel sonno profondo che in fase REM. Il segnale di respiro presenta il picco in HF attorno a valori di frequenza comuni ai soggetti sani, tuttavia rispetto ad essi la potenza di quest’armonica risulta diminuita e gli spettri meno concentrati attorno alla frequenza centrale del picco, dimostrando che il respiro non diviene particolarmente regolare nemmeno nelle fasi di sonno profondo, o quantomeno la differenza con le altre fasi non è così netta e frequente. La mancanza di differenze significative sia nel caso dell’HRV sia nel caso del respiro è confermata anche da studi presenti in letteratura. Anche l’accoppiamento cardio-polmonare presenta valori medi inferiori rispetto al caso dei soggetti sani, e pure in questo caso senza differenze di rilievo interfase. Tale considerazione trova conferma in letteratura. La valutazione del segnale HRV mette in mostra che l’ossigenazione del sangue si attesta su valori inferiori rispetto al caso fisiologico, anche se non varia in maniera rilevante tra una fase e l’altra. L’analisi inter-pazienti, condotta anche grazie all’ausilio degli indici polisonnografici, mostra una correlazione positiva tra valori di potenza respiratoria in banda HF e livello di ossigenazione del sangue, e una correlazione negativa tra quest’ultimo e la frequenza di apnee/ipopnee, oltre ad una relazione negativa tra esso e la potenza respiratoria. Infine l’analisi tra i due gruppi di pazienti, ovvero coloro che presentano l’armonica nello spettro del segnale di respiro alle basse frequenze e coloro che non la mostrano, denota uno stato patologico più severo nei componenti del primo gruppo, soprattutto riguardo la potenza

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respiratoria, l’attivazione simpatica nelle fasi di veglia ed S2, l’accoppiamento cardio- respiratorio nelle stesse fasi e il livello di ossigenazione del sangue durante il sonno.

Possibili sviluppi futuri di questo lavoro di tesi possono essere:

- Ripetizione dell’analisi utilizzando delle finestre temporali in cui sia riscontrato l’insorgere di episodi di apnee e ipopnee, confrontando i parametri analizzati in questo lavoro con quelli ottenuti in finestre temporali libere da tali fenomeni. In questo lavoro infatti, sono stati scelti spezzoni di segnale privi di forti alterazioni nella frequenza e ampiezza delle onde, perciò non interessati da eventi di apnee. Si è voluta svolgere un’analisi dello stato generale del paziente che soffre della condizione, senza soffermarsi sull’episodio critico di attacco d’asma.

- Utilizzo di metodologie tempo-frequenza e tempo-scala per valutare meglio l’evolvere della situazione in alcune situazioni di interesse e poter svolgere l’analisi, specialmente a proposito del segnale HRV, nel lungo termine.

- Integrazione di ulteriori misure di parametri clinici non riportate in questo studio, come ad esempio il segnale di pressione arteriosa.

- Ripetizione dell’analisi su analoghi protocolli di polisonnografia ma a seguito di percorsi di riabilitazione del soggetto per il recupero cardio-respiratorio del paziente asmatico.

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