Discussione risultat

Il primo risultato che è emerso da questo studio è stato il rilievo di una differenza quasi significativa (P= 0.06) valori plasmatici di BDNF tra bipolari in fase eutimica e soggetti sani di controllo. L’assenza di una forte discrepanza dei valori periferici della neurotrofina tra queste due popolazioni è confermata dalla letteratura. Infatti Cuhna e collaboratori (2006) hanno riscontrato dei valori pressochè sovrapponibili per i dosaggi di BDNF tra bipolari in fase eutimica e controlli sani. Risultati simili sono riportati anche in una più recente review che analizza 13 studi degli ultimi anni su pazienti bipolari in remissione (Fernandes et al., 2011). Analogamente uno studio genere-specifico (Kenna et al., 2014) ha messo a confronto donne bipolari in fase di remissione e donne sane di controllo, non individuando tra loro differenze significative nei valori della neurotrofina.

Dobbiamo però precisare che il riscontro di valori di BDNF simili tra controlli e pazienti eutimici potrebbe tuttavia essere legato all’assunzione di farmaci. Infatti sia gli antidepressivi (Chen et al., 2001; Shimizu et al., 2003; Gonul et al., 2005; Piccinni et al., 2008; ), che gli stabilizzanti del tono dell’umore aumentano i livelli di questa neurotrofina (Fukumoto et al., 2001; Einat et al., 2003; Angelucci et al., 2003; Jacobsen et al., 2004; Castro et al., 2005; Chen et al., 2006; Yasuda et al., 2009; Wu et al., 2008), come dimostrato da diversi studi precedenti. Pertanto un limite del nostro studio è legato al reclutamento di pazienti che assumono abitualmente una terapia farmacologica.

Per quanto riguarda i valori plasmatici di BDNF nei paziente bipolari di tipo I e in quelli di tipo II, non abbiamo rilevato differenze (P= 0.7995), in accordo con quanto riscontrato daMonteleone e collaboratori (2008).

81 In questo caso la letteratura non è una riferimento con cui sia facilmente possibile raffrontarsi in quanto la maggioranza degli studi non differenzia i due sottotipi di disturbo. Fa eccezione però uno studio genetico che ha individuato una interazione tra il polimorfismo BDNF Val66Met e quello per il DRD2/ANKK1 Taq1A (dopamine D2 receptor/ankyrin repeat and kinase domain containing 1), entrambi coinvolti nella regolazione dell’affettività, soltanto nel disturbo bipolare II, suggerendo una differenza almeno sul piano genetico per quel che concerne l’espressione del BDNF tra i due sottotipi di disturbo affettivo (Huang et al., 2012). Sicuramente una maggiore numerosità del campione di soggetti bipolari avrebbe aiutato a mettere in luce eventuali differenze nei livelli plasmatici della neurotrofina.

Ancora, le nostre analisi non hanno permesso di rilevare nessuna correlazione tra la durata di malattia e i livelli plasmatici di BDNF (P= 0.44), in accordo con quanto rilevato da altri studi precedenti eseguiti anche con analisi di meta-regressione (Fernandes et al., 2011).

In questo caso ci sono però anche evidenze contrarie come lo studio di Barbosa e collaboratori (2013), i quali hanno riscontrato livelli di BDNF maggiori in pazienti bipolari I con una lunga durata di malattia, indipendentemente dalla fase del disturbo.

Un altro studio condotto su 60 pazienti con disturbo bipolare I non in fase eutimica ha individuato una correlazione inversa tra la durata di malattia e i livelli di neurotrofina (Kauer-Sant'Anna et al., 2009). Senza dubbio sono necessari studi ulteriori ampliando la numerosità del campione esaminato, differenziando i sottotipi di disturbo bipolare.

82 Il M.I.N.I. ha dato come risultati punteggi medi significativamente maggiori nei controlli sani rispetto ai pazienti (P=0,0114).

Dati analoghi sono stati ritrovati in letteratura sia nei pazienti eutimici affetti da disturbo bipolare I (Fakhry et al., 2013), sia in pazienti bipolari adulti non ben caratterizzati (Barbosa et al., 2012; Aprahamian et al., 2014).

E’ interessante sottolineare che nel nostro campione la durata di malattia dei pazienti presenta una correlazione inversa con il punteggio ottenuto

(r= 0.5879; P= 0,0081), ma non con i livelli di BDNF, così come sottolineato da altri (Barbosa et al., 2012).

Nel presente studio i punteggi al test per la memoria di brano non hanno mostrato nessuna differenza tra pazienti e controlli (P=0.1126), così come confermato da altri gruppi di ricerca (Konstantakopoulos et al., 2011; Daniel et al., 2013), e neppure tra bipolari I e II (P=0,6356) o pazienti dis esso maschile o femminile (P= 0,1266).

La durata di malattia invece influenza la performance al test con una correlazione inversa (r=-0.3924) che è vicina alla significatività statistica (P= 0.0966). Probabilmente un campione più ampio ci avrebbe permesso di confermare questa tendenza.

Il test memoria in cifre applicato al nostro campione ha individuato una differenza statisticamente significativa tra pazienti e controlli (P=0,000), analogamente a quanto riscontrato in altri recenti studi in cui sono stati posti a confronti pazienti eutimici e controlli sani (Daniel et al., 2013; Okasha et al., 2014): il nostro studio ha confermato la presenza di alterazioni mnesiche anche nella fase eutimica del disturbo bipolare.

Non abbiamo riscontrato differenza tra bipolari I e II (P=0,8421), nè tra i due sessi (P= 0,5941).

83 Il test di fluenza verbale per categorie è stato svolto meglio dai controlli rispetto ai pazienti (P= 0.0155), senza differenze significative tra bipolari I e II (P= 0,8910), nè tra maschi e femmine (P= 0.,6773). Inoltre, non è stata individuata nessuna correlazione con la durata di malattia.

Risultati sovrapponibili sono stati ottenuti analizzando le performance al test di fluenza verbale per lettere: controlli migliori dei pazienti (P=0,008); nessuna differenza né tra bipolari I e II (P= 0.5044), né tra maschi e femmine (P=0,1590); nessuna correlazione con la durata (P= 0.10). Lo studio di Aprahamian e collaboratori (2014) condotto su bipolari eutimici e controlli sani ha messo in luce gli stessi risultati per la fluenza verbale.

Sottoponendo sia pazienti eutimici che controlli sani a fRMN durante il test per fluenza verbale, sembra possibile identificare una maggiore attivazione bilaterale del precuneo (regione del lobulo parietale superiore coinvolta nella memoria episodica, elaborazione visuo-spaziale, riflessione su se stessi, e aspetti della coscienza) nei bipolari (Yoshimura et al., 2014). Questi dati confermerebbero il tentativo delle aree cerebrali deputate al recupero lessicale di compensare il deficit presente nel disturbo bipolare.

Per quanto riguarda il test TMT, i pazienti hanno svolto la parte A in maniera peggiore rispetto ai controlli (P= 0.0403). Non sono state individuate differenze tra bipolari I e II (P=0,7260), nè tra i generi (t=1,413; P=0,1747). Nessuna correlazione sembra esserci con la durata di malattia.

Anche la parte B del TMT è risultata peggiore per i pazienti (P=0,0007).

Pur non essendoci nessuna differenza tra bipolari I e II (P=0,1273), nè tra maschi e femmine (P= 0.6931), sussiste una correlazione positiva tra durata di malattia e peggiore performance (P= 0.0297). Dati analoghi sono stati ottenuti esaminando la parte B-A (rispettivamente P= 0.0013; P= 0.1877; P= 0.6514; P= 0.0219).

84 In effetti sia la parte B, che quella B-A, risultano più specifiche nella misurazione della ricerca visuo-spaziale, dell’attenzione selettiva e della velocità psicomotoria che vengono inficiate dalla durata della malattia mentale. Questa correlazione è stata riscontrata in uno studio analogo anche da Buoli e collaboratori (2014). Tali dati sono stati confermati anche confrontando i pazienti eutimici e i loro familiari di primo grado non affetti dal disturbo con controlli sani (Civil Arslan et al., 2014). Ciò potrebbe suggerire che il deficit della velocità psico-motoria e dell’orientamento visuo-spaziale possa essere un marker endofenotipico del disturbo bipolare.

5.2 Conclusione

Con la nostra ricerca ci siamo proposti di valutare i livelli plasmatici di BDNF in un gruppo di pazienti affetti da DBI e II in fase eutimica e di esplorare le eventuali correlazioni con i parametri clinici e test neuro- cognitivi rapportandoli con gli stessi risultati ottenuti nei controlli.

I nostri risultati, pur non avendo evidenziato differenze significative nei livelli di BDNF tra DBI e DBII, hanno dimostrato performance significativamente inferiori dei pazienti nei test di fluenza verbale, di memoria in cifre e nel trail making test, senza differenze sostanziali nei sottotipi del disturbo, così come riportato in altri studi precedenti (Baddeley & Hitch, 1996; Baddeley & Della Sala, 1996; Francey et al., 2005; Greenwood et al., 2008; Basso et al., 2009).

E’ interessante sottolineare che le alterazioni cognitive permangono nei pazienti anche in fase eutimica e quindi asintomatica. Questo caratteristica, già osservata da altri (Aprahamian et al., 2014), risulta essere di estrema importanza nella gestione di alcuni pazienti bipolari che, pur essendo stabilizzati e nonostante l’ assenza di sintomi specifici, presentano un

85 impairment cognitivo che può interferire negativamente con il funzionamento socio-lavorativo e familiare.

Il fatto che i deficit cognitivi, in particolare le funzioni esecutive e memoria, in alcuni pazienti siano relativamente stabili anche durante il periodo eutimico fa sì che questa fase della malattia non possa essere considerata come un recupero clinico totale, ma anzi rende necessario includere dei programmi di neuro-riabilitazione per migliorare la qualità di vita e l’outcome di questi soggetti.

Possiamo concludere quindi che le alterazioni cognitive sembrano permanere nel paziente bipolare anche in fase eutimica, mentre in tale fase livelli del BDNF , che sembrano diminuiti nelle fasi polari della malattia, tenderebbero a normalizzarsi e la neurotrofina potrebbe essere quindi un indicatore fase-dipendente.

86 BIBLIOGRAFIA

Abdolmaleky HM, Cheng KH, Faraone SV, Wilcox M, Glatt SJ, Gao F, et al. Hypomethylation of MB-COMT promoter is a major risk factor for schizophrenia and bipolar disorder. Hum Mol Genet (2006) 15:3132–3142

Adler C, DelBello M, Strakowski S. Brain network dysfunction in bipolar disorder. CNS Spectrums. 2006;11:312–320.

Altar CA. Neurotrophins and depression Trends. Pharmacology Science 1999 20:59-61,

Angelucci F., Aloe L., Jimenez-Vasquez P., Mathe AA. Lithium treatment alters brain concentrations of nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor and glial cell line-derived neurotrophic factor in a rat model of depression. Int J Neuropsychopharrnacol. 2003;6:225–231

Aprahamian I, Ladeira RB, Diniz BS, Forlenza OV, Nunes PV. Cognitive impairment in euthymic older adults with bipolar disorder: a controlled study using cognitive screening tests. Am J Geriatr Psychiatry. 2014;22(4):389-397.

Asberg M. Neurotransmitters and suicidal behavior. The evidence from cerebrospinal fluid studies. Review. Annals of New York Academy of Science 1997 , 29;836:158-181

Aydemir O, Deveci A, Taneli F. The effect of chronic antidepressant treatment on serum brain-derived neurotrophic factor levels in depressed patients: a preliminary

87 study. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry2005 29:261-265

Baddeley AD, Della Sala S. Working memory and executive control. Philosophical Transactions of the Royal Society of London,1996, 351, 1397-1404.

Baddeley AD, Hitch G. Working Memory. In Bower Gh (Ed.), The psychology of learning and motivation: advances in research and theory (Vol. 8, pp 47-89). New York: Academic Press.

Bai O., Chlan-Fourney J., Bowen R., Keegan D., Li XM. Expression of brainderived neurotrophic factor mRNA in rat hippocampus after treatment with antipsychotic drugs. J Neurosci Res. 2003;71:127–131.

Barbosa IG, Rocha NP, Huguet RB, Ferreira RA, Salgado JV, Carvalho LA, Pariante CM, Teixeira AL. Executive dysfunction in euthymic bipolar disorder patients and its association with plasma biomarkers. J Affect Disord. 2012 Mar;137(1-3):151-155.

Barbosa IG, Rocha NP, Miranda AS, Huguet RB, Bauer ME, Reis HJ, Teixeira AL. Increased BDNF levels in long-term bipolar disorder patients. Rev Bras Psiquiatr. 2013 Mar;35(1):67-9.

Barker PA. Whither proBDNF. Nat. Neurosci., 12 (2009), pp. 105–106

Barnett JH, Smoller JW. The genetics of bipolar disorder. Neuroscience (2009) 164:331–341

Basso MR, Lowery N, Ghormley C, Ward T, Purdie R, Neel J, Combs DR, Bornstein RA. Neuropsychological impairment and psychosis in mania. J Clin Exp Neuropsychol. 2009;31:523–532.

Bauer IE, Pascoe MC, Wollenhaupt-Aguiar B, Kapczinski F, Soares JC. Inflammatory mediators of cognitive impairment in bipolar disorder. J Psychiatr Res. 2014 Sep;56:18-27.

Becker HE, Nieman DH, Dingemans PM, van de Fliert JR, De Haan L, Linszen DH. Verbal fluency as a possible predictor for psychosis. Eur Psychiatry. 2010;25:105–110.

88 Begliuomini S, Casarosa E, Pluchino N, Lenzi E, Centofanti M, Freschi L, Pieri M, Genazzani AD, Luisi S, Genazzani AR. Influence of endogenous and exogenous sex hormones on plasma brain-derived neurotrophic factor. Hum Reprod. 2007 Apr;22(4):995-1002

Bellivier F, Leroux M, Henry C, Rayah F, Rouillon F, Laplanche JL, et al. Serotonin transporter gene polymorphism influences age at onset in patients with bipolar affective disorder. Neurosci Lett (2002) 334:17–24.

Benedetti F, Barbini B, Bernasconi A, Fulgosi MC, Colombo C, Dallaspezia S, et al. Serotonin 5-HT2A receptor gene variants influence antidepressant response to repeated total sleep deprivation in bipolar depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2008) 32:1863–1876.

Benedetti F, Bollettini I, Barberi I, Radaelli D, Poletti S, Locatelli C, et al. Lithium and GSK3-beta promoter gene variants influence white matter microstructure in bipolar disorder. Neuropsychopharmacology (2013) 38:313–320.

Benes FM, Matzilevich D, Burke RE, Walsh J. The expression of proapoptosis genes is increased in bipolar disorder, but not in schizophrenia. Mol Psychiatry (2006) 11:241–250.

Benton AL, Hamsher K. Multilingual Aphasia Examination Manual – revised. Iowa City: University of Iowa; 1978.

Benson BE, Willis MW, Ketter TA, Speer A, Kimbrell TA, Herscovitch P, George MS, Post RM8. Differential abnormalities of functional connectivity of the amygdala and hippocampus in unipolar and bipolar affective disorders. J Affect Disord. 2014 Oct 15;168:243-253.

Berretta A, Tzeng YC, Clarkson AN. Post-stroke recovery: the role of activity- dependent release of brain-derived neurotrophic factor. Expert Rev Neurother. 2014 Nov;14(11):1335-1344.

Beyer J, Kuchibhatla M, Gersing K, et al. Medical comorbidity in a bipolar outpatient clinical population. Neuropsychopharmacology 2005;30:401-404

89 Bhat S, Dao DT, Terrillion CE, Arad M, Smith RJ, Soldatov NM, et al. CACNA1C (Cav1.2) in the pathophysiology of psychiatric disease. Prog Neurobiol (2012) 99:1–140.

Bikbova G, Oshitari T, Baba T, Yamamoto S1. Neurotrophic factors for retinal ganglion cell neuropathy - with a special reference to diabetic neuropathy in the retina. Curr Diabetes Rev. 2014 May;10(3):166-76.

Bocchio-Chiavetto L, Zanardini R, Bortolomasi M, Abate M, Segala M, Giacopuzzi M, Riva MA, Marchina E, Pasqualetti P, Perez J, Gennarelli M. Electroconvulsive Therapy (ECT) increases serum Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in drug resistant depressed patients. European Neuropsychopharmacology,2006 16(8):620-624.

Bocchio-Chiavetto L, Miniussi C, Zanardini R, Gazzoli A, Bignotti S, Specchia C, Gennarelli M. 5-HTTLPR and BDNF Val66Met polymorphisms and response to rTMS treatment in drug resistant depression. Neuroscience letters , 2008 437(2):130-134.

Bonner-Jackson A, Grossman LS, Harrow M, Rosen C. Neurocognition in schizophrenia: a 20-year multi-follow-up of the course of processing speed and stored knowledge. Compr Psychiatry. 2010;51:471–479.

Bora E, Yucel M, Pantelis C. Cognitive endophenotypes of bipolar disorder: a meta-analysis of neuropsychological deficits in euthymic patients and their first- degree relatives. J Affect Disord 2009;113(1-2):1-20.

Brietzke E, Stertz L, Fernandes BS, Kauer-Sant’anna M, Mascarenhas M, Escosteguy VargasA, et al. Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord (2009) 116:214–240. Bueller JA, Aftab M, Sen S, Gomez-Hassan D, Burmeister M, Zubieta JK. BDNF Val66Met allele is associated with reduced hippocampal volume in healthy subjects. Biol Psychiatry. 2006 May 1;59(9):812-825.

Buoli M, Caldiroli A, Caletti E, Zugno E, Altamura AC. The impact of mood episodes and duration of illness on cognition in bipolar disorder. Compr Psychiatry. 2014 Oct;55(7):1561-1566.

90 Carter CJ. eIF2B and oligodendrocyte survival: where nature and nurture meet in bipolar disorder and schizophrenia? Schizophr Bull (2007) 33:1343–1351.

Carter CJ. Multiple genes and factors associated with bipolar disorder converge on growth factor and stress activated kinase pathways controlling translation initiation: implications for oligodendrocyte viability. Neurochem Int (2007) 50:461–470.

Castrén E. Neurotrophins and psychiatric disorders. Handb Exp Pharmacol. 2014;220:461-479.

Castro LM., Gallant M., Niles LP. Novel targets for valproic acid: up-regulation of melatonin receptors and neurotrophic factors in C6 glioma cells. J Neurochem. 2005;95:1227–1236.

Caylak E. Biochemical and genetic analyses of childhood attention deficit/hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2012 Sep;159B(6):613-627.

Cerullo MA, Adler CM, DelBello MP, Strakowski SM. The functional neuroanatomy of bipolar disorder. International Review of Psychiatry. 2009;21:314–322.

Chen AC, Shin KH, Duman RS, Sanacora G. ECS-induced mossy fiber sprouting and BDNF expression are attenuated by ketamine pretreatment. Journal of ECT 2001, 17(1):27- 32.

Chen ZY, Patel PD, Sant G, Meng CX, Teng KK, Hempstead BL, Lee FS. Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the intracellular trafficking and activity-dependent secretion of wildtype BDNF in neurosecretory cells and cortical neurons. Journal of Neuroscience, 2004, 5;24(18):4401-4411. Chen PS., Peng GS., Li G., et al. Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes. Mol Psychiatry. 2006;11:1116–1125.

Chepenik LG, Fredericks C, Papademetris X, Spencer L, Lacadie C, Wang F, et al. Effects of the brain-derived neurotrophic growth factor val66met variation on

91 hippocampus morphology in bipolar disorder. Neuropsychopharmacology (2009) 34:944–1000.

Chlan-Fourney J., Ashe P., Nylen K., Juorio AV., Li XM. Differential regulation of hippocampal BDNF mRNA by typical and atypical antipsychotic administration. Brain Res. 2002;954:11–20.

Chou YH, Wang SJ, Lirng JF, Lin CL, Yang KC, Chen CK, Yeh CB, Liao MH. Impaired cognition in bipolar I disorder: the roles of the serotonin transporter and brain-derived neurotrophic factor. J Affect Disord. 2012 Dec 20;143(1-3):131-137. Civil Arslan F, Tiryaki A, Ozkorumak E. A comparison of euthymic bipolar patients with unaffected first-degree relatives and healthy controls in terms of neuropsychological functions. Int J Psychiatry Clin Pract. 2014 Aug;18(3):208- 214.

Cohen S, Levi-Montalcini R, HamburgerV. A nerve growth-stimulating factor isolated from sarcom as 37 and 180. Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 40, nº 10, 1954 pp. 1014-1018.

Craddock N, O'Donovan MC, Owen MJ. The genetics of schizophrenia and bipolar disorder: dissecting psychosis Review. Journal of Medical Genetics, 2005 42(3):193-204.

Craddock N, Sklar P. Genetics of bipolar disorder. Lancet (2013) 381:1654–1670. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis. Lancet (2013) 381:1371–1390.

Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Lee SH, Ripke S, Neale BM, Faraone SV, Purcell SM, et al. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet (2013) 45:984–1000.

Crump C, Sundquist K, Winkleby MA & Sundquist J: Comorbidities and mortality in bipolar disorder: a Swedish national cohort study. AMA Psychiatry 2013; 70:931-939.

92 Cuesta MJ, Peralta V, Zarzuela A. Empirical validation of competing definitions of schizophrenia: a poly-diagnostic study of cognitive impairment in non-affective psychosis. Schizophr Res. 2007;95:39–47.

Cunha AB, Frey B, Andreazza A, Goi JD. Serum brain-derived neurotrophic factor is decreased in bipolar disorder during depressive and manic episodes Neuroscientific Letterature, 2006, 398:215-219.

Cunha C, Brambilla R, Thomas KL. A simple role for BDNF in learning and memory? Front. Mol. Neurosci., 3 (2010), p. 1

Cvetković-Bosnjak M. [Clinical characteristics of unipolar and bipolar depression] [Article in Croatian]. 1998 Med. Pregl.51(7–8),329–332.

Daban C, Martinez-Aran A, Torrent C, Tabarés-Seisdedos R, Balanzá-Martínez V, Salazar-Fraile J, Selva-Vera G, Vieta E. Specificity of cognitive deficits in bipolar disorder versus schizophrenia. A systematic review. Psychother Psychosom. 2006;75:72–84.

Daniel BD, Montali A, Gerra ML, Innamorati M, Girardi P, Pompili M, Amore M. Cognitive impairment and its associations with the path of illness in affective disorders: a comparison between patients with bipolar and unipolar depression in remission. J Psychiatr Pract. 2013 Jul;19(4):275-287.

Dean CE. Antipsychotic-associated neuronal changes in the brain: toxic, therapeutic, or irrelevant to the long-term outcome of schizophrenia? Prog Neuropsychopharrnacol Biol Psychiatry. 2006;30:174–189.

De Sousa RT, Machado-Vieira R, Zarate CA Jr, Manji HK. Targeting mitochondrially mediated plasticity to develop improved therapeutics for bipolar disorder. Expert Opin Ther Targets. 2014 18(10):1131-47.

Dias VV, Brissos S, Frey BN, Andreazza AC, Cardoso C, Kapczinski F. Cognitive function and serum levels of brain-derived neurotrophic factor in patients with bipolar disorder. 2009 Bipolar Disord.11(6):663-671.

93 Dowlatshahi D, MacQueen GM, Wang JF, Young LT. Increased temporal cortex CREB concentrations and antidepressant treatment in major depression. Lancet, 1998, 28;352(9142):1754-1755.

Drevets WC, Ongur D, Price JL. Neuroimaging abnormalities in the subgenual prefrontal cortex: implications for the pathophysiology of familial mood disorders. Mol Psychiatry (1998) 3:220–225.

Drevets WC, Price JL, Furey ML. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct. 2008 Sep; 213(1-2):93-118.

D’Sa C, Duman RS Antidepressants and neuroplasticity. Bipolar Disorders, 2002, 4:183-194.

Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Archives of General Psychiatry, 1997, 54:597–605.

Duman RS, Vaidya VA. Molecular and cellular actions of chronic electroconvulsive seizures. The Journal of ECT, 1998, 14:181–193.

Duman RS. Synaptic plasticity and mood disorder. Molecular Psychiatry , 2002, 7:29-34.

Duman RS. Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood disorders. Neuromolecular Medicine,2004, 5:11-25.

Dwivedi Y, Rao JS, Hooriyah SR, Kotowski J, Conley RR, Roberts RC, Tamminga CA, Pandey GN. Abnormal expression and functional characteristics of cyclic adenosine monophosphate response element binding protein in post-mortem brain of suicide subjects. Archives of General Psychiatry, 2003, 60:273-282.

Egan M, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A, Zaitsev E, Gold B, Goldman D, Dean M, Lu B, Weinberger DR The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function.2003, Cell 112:257-269.

Einat H., Yuan P., Gould TD., et al. The role of the extracellular signal-regulated kinase signaling pathway in mood modulation. J Neurosci. 2003;23:7311–7316.

94 Fagiolini A, Frank E, Turkin S, et al. Metabolic syndrome in 411 patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008;69:678-9

Fakhry H, El Ghonemy SH, Salem A. Cognitive functions and cognitive styles in young euthymic patients with bipolar I disorder. J Affect Disord. 2013 Oct;151(1):369-377.

Faraone SV, Tsuang MT. Heterogeneity and the genetics of bipolar disorder. Am J Med Genet C Semin Med Genet (2003) 123C:1–910.

Fernandes BS, Gama CS, Ceresér KM, Yatham LN, Fries GR, Colpo G, de Lucena D, Kunz M, Gomes FA, Kapczinski F. Brain-derived neurotrophic factor as a state- marker of mood episodes in bipolar disorders: a systematic review and meta- regression analysis. J Psychiatr Res. 2011 Aug;45(8):995-1004.

Ferreira Ade A, Neves FS, da Rocha FF, Silva GS, Romano-Silva MA, Miranda DM, et al. The role of 5-HTTLPR polymorphism in antidepressant-associated mania in bipolar disorder. J Affect Disord (2009) 112:267–300.

Finkbeiner S. Calcium regulation of the brain-derived neurotrophic factor gene.